3 Tema-4 44g4j
This document was ed by and they confirmed that they have the permission to share it. If you are author or own the copyright of this book, please report to us by using this report form. Report 3b7i
Overview 3e4r5l
& View 3 Tema-4 as PDF for free.
More details w3441
- Words: 4,162
- Pages: 111
Tema 4
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1. Introducción 2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 2
1. INTRODUCCIÓN Compuestos orgánicos cíclicos - Carbocíclicos: sólo átomos de carbono en sus anillos
-
Heterocíclicos: carbono
N H
elementos
distintos
del
N 3
Compuestos heterocíclicos • Ampliamente difundidos en la Naturaleza • Gran importancia farmacológica y bioquímica Bases púricas y pirimidínicas: unidades estructurales del ADN y ARN HO Morfina Heroína H O N CH3 Cocaína HO
Morfina
4
ANILLOS DE CINCO un heteroátomo
O
S
Furano
dos
N
O
Tiofeno
N
N
H
H
Pirrolidin
Pirrol
N
S
N
N H
heteroátomos
Is oxaz ol N
Isotiazol N
N O
P iraz ol
S
N H
O xaz ol
Tiazol
5
Imidaz o
ANILLOS DE SEIS
Un heteroátomo
+
N
Piridina
N
N
H
H
H
2-p iridona
piperi
Ion p iridinio
O
N
6
ANILLOS DE SEIS Dos heteroátomos N N
N
N
Piridazina (1,2-diaz ina)
Pirimidina (1,3-diazina)
N
O
N
N
Pirazina (1,4-diazina)
M orfo
Tres heteroátomos N
N N N
1,2,3-trazina
N
N
1,2,4-trazina
N
N N
1,3,5-triazi 7
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1. Introducción 2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 8
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS 1. Introducción
2. Reacciones
de los heterociclos de cinco
: pirrol, tiofeno y furano 3. Reacciones de sustitución aromática en la piridina 4. Oxidación
de las cadenas laterales de la
piridina 2.5. Acidez en alquilpiridinas
9
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS:
Introducción Compuestos heterocíclicos aromáticos • insaturados N N N H • conjugados H • 4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir electrones no enlazantes del heteroátomo) • más estables de lo que cabría esperar de un compuesto similar con los dobles enlaces localizados (energía de resonancia) 10
Reactividad: muy variada • Sustitución electrófila (SEar) tiofeno benceno piridina • Sustitución nucleófila (SNar) piridina: relativa facilidad
S Tiofeno
N Benceno
Piridina
11
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS 1. Introducción
2. Reacciones
de los heterociclos de cinco
: pirrol, tiofeno y furano 3. Reacciones de sustitución aromática en la piridina 4. Oxidación
de las cadenas laterales de la
piridina 2.5. Acidez en alquilpiridinas
12
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMÁTICOS DE CINCO : PIRROL, FURANO Y TIOFENO - sistemas deslocalizados y aromáticos - deslocalización del par de electrones no enlazante formas de resonancia • Resonancia en los heterociclos pentagonales
N H
N H
N H
N H
N H
cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre el heteroátomo y la carga negativa en los carbonos Las estructuras resonantes justifican la reactividad 13
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMÁTICOS DE CINCO : PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitución electrofílica aromática (SEar) 2. Ácido-base 3. Metalación 14
1. Reacciones de sustitución electrofílica aromática 4
SEar
3
5
E 2
X
X
E
X = O, NH, S
Reactividad más reactivos que el benceno (similar al fenol) 15
Regioselectividad El ataque electrofílico está favorecido en C2 Justificación: el intermedio de resonancia es más estable con un ataque en 2 - Ataque en C2 E N H
N H
E H
N H
E-H
E H
H
N H
N H
- Ataque en C3 E
E E N H
H -H
H
N H
E
N H
N H
16
E
Reacciones de sustitución electrófila más importantes 1. Halogenación 2. Sulfonación 3. Nitración 4. Acilación de Friedel-Crafts 5. R de Mannich 6. R de Vilsmeier 17
1. Halogenación Br2
- Tiofeno
+ S
S
Br
Br
Br
S
SO2Cl2 - Pirrol: muy reactivo
N H
Cl
N H
0 ºC
- Furano: pérdida de aromaticidad adición sustitución Br2 O
1
Br
Br2
4
O
Br
Br
Adición 1,4
1
Dieno conjugado
4
Br
Adición 1,4 18
2. Sulfonación • Complejo trióxido de azufre-piridina: Fuente de trióxido de azufre sulfonación en condiciones casi neutras
N
X
O S O O
H S
X O
O
X
SO3H
O
X = NH, S, O 19
3. Nitración HNO3 Ac2O
X
NO2
X
X = NH, S, O HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos Agente nitrante más suave: HNO3/Ac2O Obtención del nitrato de acetilo O
O NO2 OH + H3C
O
O
CH3
O
O2N
O H
O O2N
Agente nitrante
CH3
O
+ CH3
O
CH3
20
3. Nitración Mecanismo
H
HNO3 X
Ac2O O
O
N
X
-H
NO2
NO2
X
O
O
X = NH, S
Obtención del 2-nitrofurano:
necesita además una base como la piridina HNO3 O
Ac2O O O
N
O
N
H AcO
O
NO2
AcO
O
NO2 H
NO2
O
O 21
4. Acilación de Friedel-Crafts PhCOCl S
AlCl3
O S Ph
22
5. Reacción de Mannich Condensación del heterociclo, formaldehído y una amina secundaria derivado aminometilado CH2O/HNMe2 S
HCl
NMe2 S
CH2O/HNMe2 O
AcOH
O
NMe2
CH2O/HNEt2 N H
AcOH
NEt2 N H
23
5. Reacción de Mannich
Mecanismo 1) Formación del ion metilenimonio H
O H
O
H H
H2O
H H
H Et N Et
HNEt2 H
H H
H
Et N Et
H H
HO
N Et Et H
H
Et N Et
Ion metilenimonio
24
2) SEar
CH2O/HNEt2 X
AcOH CH2NEt2
X
NEt2
ELECTRÓFILO
25
5. Formilación de Vilsmeier 1. Me2NCHO/POCl3 X
2.H2O
O
X H
26
1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMÁTICOS DE CINCO : PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitución electrofílica aromática 2. Ácido-base 3. Metalación 27
2. Reacciones ácido-base MeI
NaNH2 N H
N
Na
N CH3
28
3. Reacciones de metalación BuLi S
S
O Cl
BuLi N CH3
N CH3 BuLi
N H
Li
CH3 N CH3 O
CH3
???
29
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS 1.Reacciones de los heterociclos de cinco : pirrol, tiofeno y furano 2. Reacciones de la piridina: sustitución aromática 3.Oxidación de las cadenas laterales de la piridina 4. Acidez en alquilpiridinas 30
PIRIDINA
4 5
3
6
2
N1
2.2. Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática 31
Piridina: Generalidades N: hibridación sp2 par de electrones no enlazante no participa en la conjugación Electronegatividad: N C retira densidad electrónica del anillo (efecto inductivo y resonancia)
N Piridina
Benceno
32
Par de electrones no enlazante no participa en la conjugación • Base débil formación de sales con los ácidos • Propiedades nucleófilas alquilación Xformación de H R X complejos N H
N R
N SO3
N SO3
33
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN AROMÁTICA EN LA PIRIDINA 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática
Piridina: Resonancia
N
N
N
N 34
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
1. Sustitución electrofílica aromática Muy difícil Más lenta que en el benceno
NO2
KNO3 +
N
HNO3
330 ºC N 15%
35
• Regioselectividad NO2 N
NO2 H
N
N
NO2 H
NO2 N
NO2 H
N
N
NO2 H
NO2 H N
N
O2N H
NO2 H
O2N H
O2N H
NO2
N
N
N
N 36
Activación frente a la SEar • Sustituyentes activantes: grupo particularmente efectivo • Conversión en el N-óxido de piridina Br
Br
HNO3 NH2 H2SO4 0 ºC
N
NO2 N
NH2
80% [O] = H2O2/OH-
[O] N
NH2
N
O
MBA N-óxido de piridina
37
N-óxido de piridina: Regioselectividad en SEar
E
E
H
E
-H
N
N
N
O
O
O -H
E N
N
O
O
E H
N
O
E 38
Eliminación del átomo de oxígeno E
E
E
PCl3 o PPh3
- POCl3 N
N O E
O PCl3 E
N PCl3 E
E
PCl5 o POCl3 N O
N PCl3 O
Cl Cl P Cl
O O
Cl H
N
N
O
O
P Cl
Cl
39
Cl
• Ejercicio
NO2
N
N
40
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
2. Sustitución nucleofílica aromática Fácil Más fácil cuando el anillo de piridina posee grupos salientes NH3 N
Cl
N
NH2
NHNH2
Cl NH2NH2 N
N
41
• Regioselectividad X
Ataque en C2
N
N
X
X X
Ataque en C4 N
N X
X
Ataque en C3
N
N
42
• Reacción de Chichibabin Na NH2
NH2 - NaH N
N
N
H
NH2
Na NaH hidrólisis
N
NH
Na 43
Heterociclos aromáticos
anillo de cinco
anillo de seis
anillo activado
anillo desactivado
frente a
anillo activado
frente a frente a
electrófilos
nucleófilos
puede dar adición FURANO
SEar
SN R
X
R en 2
N
N en 3
en 2
R 44
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN HETEROCICLOS
Sustitución electrofílica aromática
Heterociclo
Reactivo
Producto
X2
Y
X
Y Y = S,NR
HNO3/ AcO2
Y
NO2
Y = O, S, NR
RCOCl o RCOOCOR y BF3 o AlCl3
Y
COR
O
Y = O, S, NR
NS O O
Y = O, S, NR
CH2O/HNEt2 AcH
Y = O, S, NR
1. Me 2CHO/POCl3 2. H2O
SO3 H
Y
NEt2
Y
CHO
Y
NO 2
N
HNO3, KNO 3 330 ºC
N
bajo rendimiento NO 2
N O
HNO3, H2SO 4
N O
45
Sustitución nucleofílica aromática
Heterociclo
Reactivo
Producto
RNH2 calor N
X
N
1. Na+ NH 22. H2O N
Reacción de Chichibabin
N
NHR
NH2
46
PIRIDINA 2.2. Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática 3. Oxidación de las cadenas lateral 4. Acidez en alquilpiridinas
47
2.3. OXIDACIÓN DE LAS CADENAS LATERALES DE LA PIRIDINA
- Piridina: Resistente a la oxidación - Heterociclos pentagonales aromáticos: fáciles de oxidar
CH3
COOH 1. KMnO4
N
2. HCl
N
a. 4-piridincarboxílico 48
PIRIDINA 2.2. Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática
2. Sustitución nucleofílica aromática 3.
Oxidación de las cadenas laterales
4.
Acidez en alquilpiridinas 49
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas metilcetonas NaNH2 N
o BuLi
CH3 I
N
N Na
50
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS Justificación de la mayor acidez de las alquilpiridinas en posición 2 y 4
N
N
N
N
51
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4.Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 52
3. SINTESIS DE HETEROCICLOS 1.Heterociclos de cinco con un heteroátomo 2.Heterociclos de cinco con dos heteroátomos 3.Heterociclos de seis con un heteroátomo 4.Heterociclos de seis con dos heteroátomos 53
3.1. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE CINCO CON UN HETEROÁTOMO
N H Pirrol
O
Furano
S
Tiofeno
54
Síntesis de Paal-Knorr Estrategia general
Compuesto1,4-dicarbonílico enolizable R´NH2 o P2O5 o P2S5 R
R O O
- H2O
R
R
X
55
X
X
4
1
OH
OH
O O
P2O5
P2S5 H2NR
oH Furano
Pirroles
Ph
CH3
H3N
Ph
O O 1-fenil-4-pentanodiona
Tiofeno
HCl
N H
CH3
O
CH3
calor Ph
56
Mecanismo para la obtención del pirrol -Formación de IMINA -Condensación de la ENAMINA con el otro carbonilo O
NH3
O
OH2 - H2O
O
NH2
H
-H
O
HN Imina
H - H2O HO N H
-H
H
O
N H
H
NH2
Enamina 57
Obtención del O furano
H calor (-H2O)
O
O
-H2O OH
OH
Mecanismo O
H
O OH
O
HO
OH
H - H2O
O
-H
O
OH H
O H
OH 58
3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE CINCO CON DOS HETEROÁTOMOS
N O
isoxazol
N O oxazol
N
N H pirazol
1,2-Azoles
N S tiazol
1,3-Azoles
59
1,2-Azoles
N O isoxazol
N N H pirazol
2 Compuestos 1,3-dicarbonílicos
3
1
O O
Hidroxilamina (NH2OH) Hidrazina (NH2NH2)
Isoxazoles Pirazoles 60
Retrosíntesis
X
N
N X
N X 1,3-DICO NH2OH NH2NH2, NH2NHR
61
- H2O
- H2O
O O
O
N OH H2N
N NH2
N
N H Pirazol
H2N NH2
- H2O
- H2O O O
O
HO
N
N
N OH
O
OH HO
NH2
Isoxazol
Cetona asimétrica mezcla de regioisómeros R2 R1
O O NH2 H2N
R2 R1
N N H
R1 + R2
N N H 62
Reacciones regioselectivas CO2Et
CO2Et O
N
NH2NHPh
N Ph
O
CO2Et
CO2Et O
NH2OH
N
O
O más electrófilo
más reactivo
CO2Et
CO2Et O
NH2NHPh
N N Ph
O
más nucleófilo - H 2O
-H2O
más reactivo CO2Et
O
N NHPh
CO2Et
N OH NHPh
63
N
N
O oxazol
S tiazol
1,3-Azoles
b N
Análisis retrosintético
OXAZOLES
a X a
NH
b TIAZOLES
N NH O O
NH2 Y
O
O
X Y
HN
O
S
Y = halógenos
64
N R
Oxazol
R´
O
NH2
R
NH2
X +
OH
R
O
O
R´
-aminocetona haluro de ácido
NH R
O O
R
R´
HO
NH
NH R´
R
O
NH R
R´ O OH
O O H
R´
N R
O
R´ 65
Tiazol N R
R
S
O
R
NH2 +
Cl
-halocetona
R
R
R´
O
NH S
R´
S
R
-Cl
R´
R
O
H
HN S
Cl R´
-HCl
tioamida
R R
OH NH S
R´
N
-H2O R
S
R´
66
3.3. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE SEIS CON UN HETEROÁTOMO
N Piridina 67
PIRIDINA N
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos 2. Síntesis de Hantzsch
68
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos 3 4
2 1
5
N H
N
HO
O
HO
O
3 4 5
2
NH3
1
-H2O
O
O
O
Imina NH
O H2N Enamina
[ox]
-H2O N
N H Dihidropiridina
N
Piridina
69
2. Síntesis de Hantzsch O
H O
O
H
O
OEt
EtO
base
EtO
NH3 O
OEt
O
O
O
OH calor
OEt hidrólisis HO
EtO N
HNO3
N H Dihidropiridina
O
O
O
N
-CO2
N
Piridina 70
2. Síntesis de Hantzsch: mecanismo 1. Formación de la enamina 2. Formación del carbonilo ,-insaturado 3. Adición de Michael 1. Formación de la enamina O
O
O
EtO
EtO
EtO O
NH2
NH
H2 N H Imina
Enamina
2. Formación del carbonilo ,-insaturado O EtO
H
O base O
O H
EtO O
O EtO
H
H
OH H
O
O
- H2O
EtO 71 O
3. Adición de Michael O
O
EtO
O
O
EtO
OEt
OEt NH O H
NH2
O carbonilo ,-insaturado
Enamina O
O
O
EtO
O
EtO
OEt NH OH
OEt NH2O
O
O
EtO
O OEt
N
O
EtO
OEt N H
72
3.4. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE SEIS CON DOS HETEROÁTOMOS (DIAZINAS) N N pirimidina
N
N Piridazina
73
PIRIMIDINAS (1,3-diazinas)
3
N
N
Importancia 1 - Medicamentos - Bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos
N
N N
2
N
Síntesis 1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea 2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos 74
SÍNTESIS 1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea O
O
X
N
X
H2N
N
N X
N
XH
O urea S tiourea NH guanidina
O O
- 2 H2O
H2N
O
OH HN
- 2 H2O
H2N R Amidina
N
N
R 75
SÍNTESIS 2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
O
O OR
- H2O
NH
N
- ROH
O H2N X
NH2
OH
X
N
X
N
XH
O urea S tiourea NH guanidina
76
PIRIDAZINAS (1,2-diazinas)
3
N
N2
1 SÍNTESIS Condensación de compuestos 1,4-dicarbonílicos con HIDRAZINA, seguido de oxidación 3
4
2 1
N
N
OH OH
N N
3 2 1
4
O O NH2 hidrazina H 2N
77
Heterociclos pentagonales Heterociclos con un heteroátomo
Compuesto carbonílico
Reactivo
Producto
NH3 Compuesto 1,4-dicarbonílico 2
N H
3
1
Pirrol
4 O
O
HCl, calor O
P2S5
Furano S
Tiofeno
78
Heterociclos con dos heteroátomos
1,2-azoles
Compuesto 1,3-dicarbonílico 1
H2NNH2
2 3 O
N
N H Pirazol
O
HONH2
N O Isoxazol
1,3-azoles NH2 O
N
X O
R
haluro de ácido
-aminocetona
Oxazol
-halocetona
N
NH2
X O
R
O
S
R
tioamida
S
R
Tiazol
79
Heterociclos hexagonales Heterociclos con un heteroátomo (PIRIDINA)
Compuesto carbonílico
Reactivo
Producto
Compuesto 1,5-dicarbonílico
1. NH3 2. ox OO H R EtO2C
CO2Et
O O
O
1. NH3 2. ox
N R CO2Et
EtO2C
N
80
Heterociclos con dos heteroátomos 1,2-Diazinas y 1,3-diazinas
Compuesto 1,4-dicarbonílico 1
2
1. H2NNH2 2. ox
3
4 O
N N Piridazina
O NH2
Pirimidina
Compuesto 1,3-dicarbonílico H2N 1
2 3
N O
O
X
X = O, S, NH
N
X
X = OH, SH, NH2
81
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1. Introducción 2.
Funcionalización de heterocíclicos arómaticos
compuestos
3. Síntesis de heterociclos 4.Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 82
4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS NO CONDENSADOS 1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS RELACIONADOS 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS RELACIONADOS 3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU HEXAGONALES MOLÉCULA HETEROCICLOS CON VARIOS HETEROÁTOMOS 83
4. 1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS RELACIONADOS
- Furano: Terazosina - Pirrol:
Clopirac
- Tiofeno: Ioduro de tiemonio CH2 COOH
NH2 H3CO
H3CO
H3C
N N
Terazosina
N
CH3
N
N
O
O
Clopirac
Ph N C S CH3 OH Ioduro de tiemonio
O
Cl 84
Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo) Cl HN
SOCl2 O
COOH
C O
O
NH
NH
C
O
N
O NH2 H3CO
N
NH
H2 Ni Raney
C O
O
H3CO
N
N
Cl
NH2 H3CO H3CO
N N Terazosina
N
N
O O
85
Pirrol: clopirac (antiinflamatorio) NH2 H3C
- 2 H2O
CH3 + O
H3C
CH3
N
O Cl
HCHO/NH(CH3)2 HCl Mannich
H3C
N
CH3 CH2N CH3 H3C CH3
CH3 CH2N CH3 CH3
Cl I H3C
N
CH3
Cl Cl CH2 CN NaCN
H3C
N
DMSO
CH2 COOH H3C
CH3
N
CH3
KOH/EtOH HCl Clopirac
Cl
Cl
86
Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgésico)
O
O H3 C Cl S
1.
Cl4Sn
O
MgBr 2. H2O
C
S
CH3
S
Ph C OH
HCHO/ HN
S
HCl Mannich
O N
O
ICH3 S
C O
Ph C OH
N
O
N CH3
Ioduro de tiemonio
87
4. 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS RELACIONADOS H C CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
Cl
- Piridina:
N
Clorfeniramina
Clorfenamina NO 2
- Dihidropiridina: Nifedipina MeO 2 C
Nimodipina - Piperidina:
H3 C
NO 2 CO 2 Me
R´O 2C
N CH 3 H Nifedipina
CO 2R
H 3C
N CH 3 H Nimodipina
Tioridazina S N
SCH 3
CH 2 CH 2 Tioridazina H 3C
N
88
Piridina: Clorfeniramina (antihistamínico H1) Cl
CH2CN
NaNH2
+ N
Cl
Cl
CN CH N
Cl
1. NaNH 2 2. Cl
Cl
CH2CH2N(CH3)2
CN 1. H2SO4 C CH2CH2N(CH3)2 2. calor N
H C CH2CH2N(CH3)2 N Clorfenamina 89
1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina (antagonistas del calcio)
- Nifedipina: cabeza de serie Estrategia de síntesis: Síntesis de Hantzsch
NO2 CHO
MeO2C H 3C
O
CO2Me O
NH3
CH3
MeO2C
NO2 CO2Me
base H 3C
N CH3 H Nifedipina 90
Síntesis de Hantzsch: mecanismo 1. Formación de la enamina 2. Formación del carbonilo ,-insaturado 3. Adición de Michael 1. Formación de la enamina O
O
O
EtO
EtO
EtO O
NH2
NH
H2 N H Imina
Enamina
2. Formación del carbonilo ,-insaturado O EtO
H
O base O
O H
EtO O
O EtO
H
H
OH H
O
O
- H2O
EtO 91 O
3. Adición de Michael O
O
EtO
O
O
EtO
OEt
OEt NH O H
NH2
O carbonilo ,-insaturado
Enamina O
O
O
EtO
O
EtO
OEt NH OH
OEt NH2O
O
O
EtO
O OEt
N
O
EtO
OEt N H
92
- Nimodipina: Síntesis de Hantzsch modificada O2N
CO2R + CHO
O
CH3
O2N base
CO2R C CH3 O carbonilo ,-insaturado C H
C
R´O2C NO2
H3C C CH CO2R´ NH2
H3C
O +
enamina
R´O2C
NH3
CO2R R = CH2CH2OCH3
H3C
N CH3 H Nimodipina
R´= CH(CH3)2 93
Piperidina: Tioridazina (antipsicótico) O 1) H
BuLi N
CH3
N
CH2Li
2) H
CH3I
H N
I N CH2 CH2OH CH3
CH2
CH2OH
SOCl2
H2/Pd N CH2 CH2OH CH3
S
N CH2 CH2Cl CH3 S
S NaNH2
N
Tioridazina
SCH3
CH2CH2 H3C
N
SCH3
N H
SCH3
N
94
4. 3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS - Oxazol: - Pirazol:
Sulfamoxol Sulfinpirazona O
H 2N
O
SO2 NH N
Sulfamoxol
O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane)
Ph N N
O
Ph
95
H2N
O
SO2 NH N
SULFAMIDA ANTIBACTERIANA
Sulfamoxol
O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane)
O
Ph N N
O
Ph
FÁRMACO URICOSÚRICO
96
• Estrategia general Ac2O
H N
H3C
H2N
H N
H3C
SO2Cl
O
O
H2N R
H N
ClSO3H H C 3
SO2NHR
NaOH
H2N
SO2NHR
O O Cl H2N
OEt
EtO
H N O
97
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana Ac2O
H N
H3C
H2N
H2N C N
H3C
SO2Cl
O
O
H N
H N
ClSO3H H3C
SO2
O
CH3
N HO NH C
CH3
O O
H N
H3C
SO2
NH NH C O
SO2
HO NH NH C O
O H N
H3C O
98
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana H N
H3C
SO2
HO NH NH C O
- H2O
O
H N
H3C
O
SO2 NH
NaOH
N
O
H2N
O
SO2 NH
N 99
- Sulfinpirazona: uricosúrico CO2Et CO2Et
Br
Br
SCH2CH2Br
SH
EtONa
NaOH
O
HN HN
OEt
SCH2CH2CH
Ph Ph
CO2Et CO2Et
O N N
SCH2CH2
- 2 EtOH
Ph
O C OEt
H2 O 2 AcH
O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane)
Ph
O O
O
Ph N N
Bu Ph
O
N N
O
Ph Ph
Fenilbutazona 100
4. 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS - Piridazina: - Pirimidinas: - Pirazina: - Piperazina: - Morfolina: -Triazina:
Azintamida Barbituratos Pirazinamida Buspirona Fenmetrazina Almitrina 101
- Azintamida: colerético
O
O
POCl3
O
O
N N
HO
O
N N
NaSH
SH
Cl
Cl
Cl
N N
HN NH
H2N NH2
OH
NaOH
O ClCH2
N N Cl
S
NEt2
N N Cl
O S CH2
NEt2 Azintamida
102
- Barbituratos: Estrategia sintética general Condensación de -diésteres (malonato de dietilo) o productos relacionados (malonodinitrilo, cianacetato de etilo) con urea o compuestos relacionados
O
R
R´
O
HN
NH
X barbituratos
R´
R
EtONa
Y
Y
R´Br
R
H
EtONa
Y
Y
RBr
+ H2 N
NH2 X
X = O, S, NH
Y = CO2Et, CN
H Y
H Y
Malonato de dietilo malonodinitrilo cianacetato de etilo
urea tiourea guanidina
103
Otras estrategias O
• Introducción de radicales secundarios
(H3C)2HC
NH
H2C=HC H2C
NH
O
O Aprobarbital
O
• Introducción de fenilos
NH Et
O NH
O Fenobarbital 104
- Barbituratos: Aprobarbital Radical alquilo secundario O H EtO2C
- H2O
H
EtONa
EtO2C
CO2Et EtO2C
H3C
CO2Et H3C H
CO2Et CH3
EtO2C
H2 Ni
H3C O
ClCH2CH=CH2
CH3
OEt
(H3C)2HC H2C=HC H2C
OEt O
H
CO2Et
EtONa EtO2C
CH3 H2N
CO2Et CH3 C H HO CH3
EtO2C
CO2Et
H3C
CH3
O O
NH
(H3C)2HC
H2N H2C=HC H2C - 2 EtOH
O
NH O 105
- Barbituratos: Fenobarbital Introducción de arilos
CH2Cl
EtOH
KCN
CH2CN
CH2CO2Et
H
OEt 1. EtONa 2. O
OEt
CO2Et CH
o 1. EtONa 2. ClCO2Et
H2N
CO2Et
1. EtONa
2. EtBr
CO2Et
Et
CO2Et
O NH
O
H2N - 2 EtOH
O
Et
NH O
Fenobarbital 106
- Pirazinamida: tuberculostático
H
H2N
O +
H
H2N
O
calor
N
- H2O
N N
N
CH3OH COOH
KMnO4
HCl
N N
NH3 CH3OH
COOCH3
N
COOH
N
COOH N
N CONH2 Pirazinamida
107
- Buspirona: ansiolítico N N
ClCH2(CH2)2CN
NH
K2CO3
N
N N
N
N
(CH2)3 CN
O
O H2
N
Ni Raney
N
N
N (CH2)3 CH2NH2
O
O N N
N (CH2)4 N
N Buspirona
O 108
- Fenmetrazina: agonista adrenérgico de acción indirecta CH2 Ph COCH2CH3
Br2
HN O CH2CH2OH C CH Br CH3
O H2 CH2Ph C CH N Pd/C CH CH OH 2 2 CH3
Ph
OH H C CH N CH2CH 2OH H CH 3
O
H2SO4 H3 C
N H Fenmetrazina 109
- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclación OH H H2SO4 C CH N CH2CH2OH H CH 3
5
- H2O
-H
6
Ph
O
H3C
N H
C CH N CH2CH2OH H CH H 1 3
OH2
H C CH N CH2CH2OH H CH 3 Ph
6
H3C
5
H O N H
110
- Almitrina: analéptico F
F
H
K2CO3
H
Cl
+ HN
N
NH
NH
F F Cl F
N Cl
N
Cl
N
N Cl
CH N
N
NH2CH2CH=CH2 N
N
Cl F F
NHCH2CH=CH2 N CH N
N
N N
Almitrina F
NHCH2CH=CH2 111
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1. Introducción 2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 2
1. INTRODUCCIÓN Compuestos orgánicos cíclicos - Carbocíclicos: sólo átomos de carbono en sus anillos
-
Heterocíclicos: carbono
N H
elementos
distintos
del
N 3
Compuestos heterocíclicos • Ampliamente difundidos en la Naturaleza • Gran importancia farmacológica y bioquímica Bases púricas y pirimidínicas: unidades estructurales del ADN y ARN HO Morfina Heroína H O N CH3 Cocaína HO
Morfina
4
ANILLOS DE CINCO un heteroátomo
O
S
Furano
dos
N
O
Tiofeno
N
N
H
H
Pirrolidin
Pirrol
N
S
N
N H
heteroátomos
Is oxaz ol N
Isotiazol N
N O
P iraz ol
S
N H
O xaz ol
Tiazol
5
Imidaz o
ANILLOS DE SEIS
Un heteroátomo
+
N
Piridina
N
N
H
H
H
2-p iridona
piperi
Ion p iridinio
O
N
6
ANILLOS DE SEIS Dos heteroátomos N N
N
N
Piridazina (1,2-diaz ina)
Pirimidina (1,3-diazina)
N
O
N
N
Pirazina (1,4-diazina)
M orfo
Tres heteroátomos N
N N N
1,2,3-trazina
N
N
1,2,4-trazina
N
N N
1,3,5-triazi 7
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1. Introducción 2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 8
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS 1. Introducción
2. Reacciones
de los heterociclos de cinco
: pirrol, tiofeno y furano 3. Reacciones de sustitución aromática en la piridina 4. Oxidación
de las cadenas laterales de la
piridina 2.5. Acidez en alquilpiridinas
9
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS:
Introducción Compuestos heterocíclicos aromáticos • insaturados N N N H • conjugados H • 4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir electrones no enlazantes del heteroátomo) • más estables de lo que cabría esperar de un compuesto similar con los dobles enlaces localizados (energía de resonancia) 10
Reactividad: muy variada • Sustitución electrófila (SEar) tiofeno benceno piridina • Sustitución nucleófila (SNar) piridina: relativa facilidad
S Tiofeno
N Benceno
Piridina
11
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS 1. Introducción
2. Reacciones
de los heterociclos de cinco
: pirrol, tiofeno y furano 3. Reacciones de sustitución aromática en la piridina 4. Oxidación
de las cadenas laterales de la
piridina 2.5. Acidez en alquilpiridinas
12
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMÁTICOS DE CINCO : PIRROL, FURANO Y TIOFENO - sistemas deslocalizados y aromáticos - deslocalización del par de electrones no enlazante formas de resonancia • Resonancia en los heterociclos pentagonales
N H
N H
N H
N H
N H
cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre el heteroátomo y la carga negativa en los carbonos Las estructuras resonantes justifican la reactividad 13
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMÁTICOS DE CINCO : PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitución electrofílica aromática (SEar) 2. Ácido-base 3. Metalación 14
1. Reacciones de sustitución electrofílica aromática 4
SEar
3
5
E 2
X
X
E
X = O, NH, S
Reactividad más reactivos que el benceno (similar al fenol) 15
Regioselectividad El ataque electrofílico está favorecido en C2 Justificación: el intermedio de resonancia es más estable con un ataque en 2 - Ataque en C2 E N H
N H
E H
N H
E-H
E H
H
N H
N H
- Ataque en C3 E
E E N H
H -H
H
N H
E
N H
N H
16
E
Reacciones de sustitución electrófila más importantes 1. Halogenación 2. Sulfonación 3. Nitración 4. Acilación de Friedel-Crafts 5. R de Mannich 6. R de Vilsmeier 17
1. Halogenación Br2
- Tiofeno
+ S
S
Br
Br
Br
S
SO2Cl2 - Pirrol: muy reactivo
N H
Cl
N H
0 ºC
- Furano: pérdida de aromaticidad adición sustitución Br2 O
1
Br
Br2
4
O
Br
Br
Adición 1,4
1
Dieno conjugado
4
Br
Adición 1,4 18
2. Sulfonación • Complejo trióxido de azufre-piridina: Fuente de trióxido de azufre sulfonación en condiciones casi neutras
N
X
O S O O
H S
X O
O
X
SO3H
O
X = NH, S, O 19
3. Nitración HNO3 Ac2O
X
NO2
X
X = NH, S, O HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos Agente nitrante más suave: HNO3/Ac2O Obtención del nitrato de acetilo O
O NO2 OH + H3C
O
O
CH3
O
O2N
O H
O O2N
Agente nitrante
CH3
O
+ CH3
O
CH3
20
3. Nitración Mecanismo
H
HNO3 X
Ac2O O
O
N
X
-H
NO2
NO2
X
O
O
X = NH, S
Obtención del 2-nitrofurano:
necesita además una base como la piridina HNO3 O
Ac2O O O
N
O
N
H AcO
O
NO2
AcO
O
NO2 H
NO2
O
O 21
4. Acilación de Friedel-Crafts PhCOCl S
AlCl3
O S Ph
22
5. Reacción de Mannich Condensación del heterociclo, formaldehído y una amina secundaria derivado aminometilado CH2O/HNMe2 S
HCl
NMe2 S
CH2O/HNMe2 O
AcOH
O
NMe2
CH2O/HNEt2 N H
AcOH
NEt2 N H
23
5. Reacción de Mannich
Mecanismo 1) Formación del ion metilenimonio H
O H
O
H H
H2O
H H
H Et N Et
HNEt2 H
H H
H
Et N Et
H H
HO
N Et Et H
H
Et N Et
Ion metilenimonio
24
2) SEar
CH2O/HNEt2 X
AcOH CH2NEt2
X
NEt2
ELECTRÓFILO
25
5. Formilación de Vilsmeier 1. Me2NCHO/POCl3 X
2.H2O
O
X H
26
1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMÁTICOS DE CINCO : PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitución electrofílica aromática 2. Ácido-base 3. Metalación 27
2. Reacciones ácido-base MeI
NaNH2 N H
N
Na
N CH3
28
3. Reacciones de metalación BuLi S
S
O Cl
BuLi N CH3
N CH3 BuLi
N H
Li
CH3 N CH3 O
CH3
???
29
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS 1.Reacciones de los heterociclos de cinco : pirrol, tiofeno y furano 2. Reacciones de la piridina: sustitución aromática 3.Oxidación de las cadenas laterales de la piridina 4. Acidez en alquilpiridinas 30
PIRIDINA
4 5
3
6
2
N1
2.2. Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática 31
Piridina: Generalidades N: hibridación sp2 par de electrones no enlazante no participa en la conjugación Electronegatividad: N C retira densidad electrónica del anillo (efecto inductivo y resonancia)
N Piridina
Benceno
32
Par de electrones no enlazante no participa en la conjugación • Base débil formación de sales con los ácidos • Propiedades nucleófilas alquilación Xformación de H R X complejos N H
N R
N SO3
N SO3
33
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN AROMÁTICA EN LA PIRIDINA 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática
Piridina: Resonancia
N
N
N
N 34
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
1. Sustitución electrofílica aromática Muy difícil Más lenta que en el benceno
NO2
KNO3 +
N
HNO3
330 ºC N 15%
35
• Regioselectividad NO2 N
NO2 H
N
N
NO2 H
NO2 N
NO2 H
N
N
NO2 H
NO2 H N
N
O2N H
NO2 H
O2N H
O2N H
NO2
N
N
N
N 36
Activación frente a la SEar • Sustituyentes activantes: grupo particularmente efectivo • Conversión en el N-óxido de piridina Br
Br
HNO3 NH2 H2SO4 0 ºC
N
NO2 N
NH2
80% [O] = H2O2/OH-
[O] N
NH2
N
O
MBA N-óxido de piridina
37
N-óxido de piridina: Regioselectividad en SEar
E
E
H
E
-H
N
N
N
O
O
O -H
E N
N
O
O
E H
N
O
E 38
Eliminación del átomo de oxígeno E
E
E
PCl3 o PPh3
- POCl3 N
N O E
O PCl3 E
N PCl3 E
E
PCl5 o POCl3 N O
N PCl3 O
Cl Cl P Cl
O O
Cl H
N
N
O
O
P Cl
Cl
39
Cl
• Ejercicio
NO2
N
N
40
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
2. Sustitución nucleofílica aromática Fácil Más fácil cuando el anillo de piridina posee grupos salientes NH3 N
Cl
N
NH2
NHNH2
Cl NH2NH2 N
N
41
• Regioselectividad X
Ataque en C2
N
N
X
X X
Ataque en C4 N
N X
X
Ataque en C3
N
N
42
• Reacción de Chichibabin Na NH2
NH2 - NaH N
N
N
H
NH2
Na NaH hidrólisis
N
NH
Na 43
Heterociclos aromáticos
anillo de cinco
anillo de seis
anillo activado
anillo desactivado
frente a
anillo activado
frente a frente a
electrófilos
nucleófilos
puede dar adición FURANO
SEar
SN R
X
R en 2
N
N en 3
en 2
R 44
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN HETEROCICLOS
Sustitución electrofílica aromática
Heterociclo
Reactivo
Producto
X2
Y
X
Y Y = S,NR
HNO3/ AcO2
Y
NO2
Y = O, S, NR
RCOCl o RCOOCOR y BF3 o AlCl3
Y
COR
O
Y = O, S, NR
NS O O
Y = O, S, NR
CH2O/HNEt2 AcH
Y = O, S, NR
1. Me 2CHO/POCl3 2. H2O
SO3 H
Y
NEt2
Y
CHO
Y
NO 2
N
HNO3, KNO 3 330 ºC
N
bajo rendimiento NO 2
N O
HNO3, H2SO 4
N O
45
Sustitución nucleofílica aromática
Heterociclo
Reactivo
Producto
RNH2 calor N
X
N
1. Na+ NH 22. H2O N
Reacción de Chichibabin
N
NHR
NH2
46
PIRIDINA 2.2. Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática 3. Oxidación de las cadenas lateral 4. Acidez en alquilpiridinas
47
2.3. OXIDACIÓN DE LAS CADENAS LATERALES DE LA PIRIDINA
- Piridina: Resistente a la oxidación - Heterociclos pentagonales aromáticos: fáciles de oxidar
CH3
COOH 1. KMnO4
N
2. HCl
N
a. 4-piridincarboxílico 48
PIRIDINA 2.2. Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática
2. Sustitución nucleofílica aromática 3.
Oxidación de las cadenas laterales
4.
Acidez en alquilpiridinas 49
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas metilcetonas NaNH2 N
o BuLi
CH3 I
N
N Na
50
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS Justificación de la mayor acidez de las alquilpiridinas en posición 2 y 4
N
N
N
N
51
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4.Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 52
3. SINTESIS DE HETEROCICLOS 1.Heterociclos de cinco con un heteroátomo 2.Heterociclos de cinco con dos heteroátomos 3.Heterociclos de seis con un heteroátomo 4.Heterociclos de seis con dos heteroátomos 53
3.1. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE CINCO CON UN HETEROÁTOMO
N H Pirrol
O
Furano
S
Tiofeno
54
Síntesis de Paal-Knorr Estrategia general
Compuesto1,4-dicarbonílico enolizable R´NH2 o P2O5 o P2S5 R
R O O
- H2O
R
R
X
55
X
X
4
1
OH
OH
O O
P2O5
P2S5 H2NR
oH Furano
Pirroles
Ph
CH3
H3N
Ph
O O 1-fenil-4-pentanodiona
Tiofeno
HCl
N H
CH3
O
CH3
calor Ph
56
Mecanismo para la obtención del pirrol -Formación de IMINA -Condensación de la ENAMINA con el otro carbonilo O
NH3
O
OH2 - H2O
O
NH2
H
-H
O
HN Imina
H - H2O HO N H
-H
H
O
N H
H
NH2
Enamina 57
Obtención del O furano
H calor (-H2O)
O
O
-H2O OH
OH
Mecanismo O
H
O OH
O
HO
OH
H - H2O
O
-H
O
OH H
O H
OH 58
3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE CINCO CON DOS HETEROÁTOMOS
N O
isoxazol
N O oxazol
N
N H pirazol
1,2-Azoles
N S tiazol
1,3-Azoles
59
1,2-Azoles
N O isoxazol
N N H pirazol
2 Compuestos 1,3-dicarbonílicos
3
1
O O
Hidroxilamina (NH2OH) Hidrazina (NH2NH2)
Isoxazoles Pirazoles 60
Retrosíntesis
X
N
N X
N X 1,3-DICO NH2OH NH2NH2, NH2NHR
61
- H2O
- H2O
O O
O
N OH H2N
N NH2
N
N H Pirazol
H2N NH2
- H2O
- H2O O O
O
HO
N
N
N OH
O
OH HO
NH2
Isoxazol
Cetona asimétrica mezcla de regioisómeros R2 R1
O O NH2 H2N
R2 R1
N N H
R1 + R2
N N H 62
Reacciones regioselectivas CO2Et
CO2Et O
N
NH2NHPh
N Ph
O
CO2Et
CO2Et O
NH2OH
N
O
O más electrófilo
más reactivo
CO2Et
CO2Et O
NH2NHPh
N N Ph
O
más nucleófilo - H 2O
-H2O
más reactivo CO2Et
O
N NHPh
CO2Et
N OH NHPh
63
N
N
O oxazol
S tiazol
1,3-Azoles
b N
Análisis retrosintético
OXAZOLES
a X a
NH
b TIAZOLES
N NH O O
NH2 Y
O
O
X Y
HN
O
S
Y = halógenos
64
N R
Oxazol
R´
O
NH2
R
NH2
X +
OH
R
O
O
R´
-aminocetona haluro de ácido
NH R
O O
R
R´
HO
NH
NH R´
R
O
NH R
R´ O OH
O O H
R´
N R
O
R´ 65
Tiazol N R
R
S
O
R
NH2 +
Cl
-halocetona
R
R
R´
O
NH S
R´
S
R
-Cl
R´
R
O
H
HN S
Cl R´
-HCl
tioamida
R R
OH NH S
R´
N
-H2O R
S
R´
66
3.3. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE SEIS CON UN HETEROÁTOMO
N Piridina 67
PIRIDINA N
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos 2. Síntesis de Hantzsch
68
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos 3 4
2 1
5
N H
N
HO
O
HO
O
3 4 5
2
NH3
1
-H2O
O
O
O
Imina NH
O H2N Enamina
[ox]
-H2O N
N H Dihidropiridina
N
Piridina
69
2. Síntesis de Hantzsch O
H O
O
H
O
OEt
EtO
base
EtO
NH3 O
OEt
O
O
O
OH calor
OEt hidrólisis HO
EtO N
HNO3
N H Dihidropiridina
O
O
O
N
-CO2
N
Piridina 70
2. Síntesis de Hantzsch: mecanismo 1. Formación de la enamina 2. Formación del carbonilo ,-insaturado 3. Adición de Michael 1. Formación de la enamina O
O
O
EtO
EtO
EtO O
NH2
NH
H2 N H Imina
Enamina
2. Formación del carbonilo ,-insaturado O EtO
H
O base O
O H
EtO O
O EtO
H
H
OH H
O
O
- H2O
EtO 71 O
3. Adición de Michael O
O
EtO
O
O
EtO
OEt
OEt NH O H
NH2
O carbonilo ,-insaturado
Enamina O
O
O
EtO
O
EtO
OEt NH OH
OEt NH2O
O
O
EtO
O OEt
N
O
EtO
OEt N H
72
3.4. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE SEIS CON DOS HETEROÁTOMOS (DIAZINAS) N N pirimidina
N
N Piridazina
73
PIRIMIDINAS (1,3-diazinas)
3
N
N
Importancia 1 - Medicamentos - Bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos
N
N N
2
N
Síntesis 1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea 2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos 74
SÍNTESIS 1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea O
O
X
N
X
H2N
N
N X
N
XH
O urea S tiourea NH guanidina
O O
- 2 H2O
H2N
O
OH HN
- 2 H2O
H2N R Amidina
N
N
R 75
SÍNTESIS 2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
O
O OR
- H2O
NH
N
- ROH
O H2N X
NH2
OH
X
N
X
N
XH
O urea S tiourea NH guanidina
76
PIRIDAZINAS (1,2-diazinas)
3
N
N2
1 SÍNTESIS Condensación de compuestos 1,4-dicarbonílicos con HIDRAZINA, seguido de oxidación 3
4
2 1
N
N
OH OH
N N
3 2 1
4
O O NH2 hidrazina H 2N
77
Heterociclos pentagonales Heterociclos con un heteroátomo
Compuesto carbonílico
Reactivo
Producto
NH3 Compuesto 1,4-dicarbonílico 2
N H
3
1
Pirrol
4 O
O
HCl, calor O
P2S5
Furano S
Tiofeno
78
Heterociclos con dos heteroátomos
1,2-azoles
Compuesto 1,3-dicarbonílico 1
H2NNH2
2 3 O
N
N H Pirazol
O
HONH2
N O Isoxazol
1,3-azoles NH2 O
N
X O
R
haluro de ácido
-aminocetona
Oxazol
-halocetona
N
NH2
X O
R
O
S
R
tioamida
S
R
Tiazol
79
Heterociclos hexagonales Heterociclos con un heteroátomo (PIRIDINA)
Compuesto carbonílico
Reactivo
Producto
Compuesto 1,5-dicarbonílico
1. NH3 2. ox OO H R EtO2C
CO2Et
O O
O
1. NH3 2. ox
N R CO2Et
EtO2C
N
80
Heterociclos con dos heteroátomos 1,2-Diazinas y 1,3-diazinas
Compuesto 1,4-dicarbonílico 1
2
1. H2NNH2 2. ox
3
4 O
N N Piridazina
O NH2
Pirimidina
Compuesto 1,3-dicarbonílico H2N 1
2 3
N O
O
X
X = O, S, NH
N
X
X = OH, SH, NH2
81
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1. Introducción 2.
Funcionalización de heterocíclicos arómaticos
compuestos
3. Síntesis de heterociclos 4.Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 82
4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS NO CONDENSADOS 1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS RELACIONADOS 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS RELACIONADOS 3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU HEXAGONALES MOLÉCULA HETEROCICLOS CON VARIOS HETEROÁTOMOS 83
4. 1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS RELACIONADOS
- Furano: Terazosina - Pirrol:
Clopirac
- Tiofeno: Ioduro de tiemonio CH2 COOH
NH2 H3CO
H3CO
H3C
N N
Terazosina
N
CH3
N
N
O
O
Clopirac
Ph N C S CH3 OH Ioduro de tiemonio
O
Cl 84
Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo) Cl HN
SOCl2 O
COOH
C O
O
NH
NH
C
O
N
O NH2 H3CO
N
NH
H2 Ni Raney
C O
O
H3CO
N
N
Cl
NH2 H3CO H3CO
N N Terazosina
N
N
O O
85
Pirrol: clopirac (antiinflamatorio) NH2 H3C
- 2 H2O
CH3 + O
H3C
CH3
N
O Cl
HCHO/NH(CH3)2 HCl Mannich
H3C
N
CH3 CH2N CH3 H3C CH3
CH3 CH2N CH3 CH3
Cl I H3C
N
CH3
Cl Cl CH2 CN NaCN
H3C
N
DMSO
CH2 COOH H3C
CH3
N
CH3
KOH/EtOH HCl Clopirac
Cl
Cl
86
Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgésico)
O
O H3 C Cl S
1.
Cl4Sn
O
MgBr 2. H2O
C
S
CH3
S
Ph C OH
HCHO/ HN
S
HCl Mannich
O N
O
ICH3 S
C O
Ph C OH
N
O
N CH3
Ioduro de tiemonio
87
4. 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS RELACIONADOS H C CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
Cl
- Piridina:
N
Clorfeniramina
Clorfenamina NO 2
- Dihidropiridina: Nifedipina MeO 2 C
Nimodipina - Piperidina:
H3 C
NO 2 CO 2 Me
R´O 2C
N CH 3 H Nifedipina
CO 2R
H 3C
N CH 3 H Nimodipina
Tioridazina S N
SCH 3
CH 2 CH 2 Tioridazina H 3C
N
88
Piridina: Clorfeniramina (antihistamínico H1) Cl
CH2CN
NaNH2
+ N
Cl
Cl
CN CH N
Cl
1. NaNH 2 2. Cl
Cl
CH2CH2N(CH3)2
CN 1. H2SO4 C CH2CH2N(CH3)2 2. calor N
H C CH2CH2N(CH3)2 N Clorfenamina 89
1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina (antagonistas del calcio)
- Nifedipina: cabeza de serie Estrategia de síntesis: Síntesis de Hantzsch
NO2 CHO
MeO2C H 3C
O
CO2Me O
NH3
CH3
MeO2C
NO2 CO2Me
base H 3C
N CH3 H Nifedipina 90
Síntesis de Hantzsch: mecanismo 1. Formación de la enamina 2. Formación del carbonilo ,-insaturado 3. Adición de Michael 1. Formación de la enamina O
O
O
EtO
EtO
EtO O
NH2
NH
H2 N H Imina
Enamina
2. Formación del carbonilo ,-insaturado O EtO
H
O base O
O H
EtO O
O EtO
H
H
OH H
O
O
- H2O
EtO 91 O
3. Adición de Michael O
O
EtO
O
O
EtO
OEt
OEt NH O H
NH2
O carbonilo ,-insaturado
Enamina O
O
O
EtO
O
EtO
OEt NH OH
OEt NH2O
O
O
EtO
O OEt
N
O
EtO
OEt N H
92
- Nimodipina: Síntesis de Hantzsch modificada O2N
CO2R + CHO
O
CH3
O2N base
CO2R C CH3 O carbonilo ,-insaturado C H
C
R´O2C NO2
H3C C CH CO2R´ NH2
H3C
O +
enamina
R´O2C
NH3
CO2R R = CH2CH2OCH3
H3C
N CH3 H Nimodipina
R´= CH(CH3)2 93
Piperidina: Tioridazina (antipsicótico) O 1) H
BuLi N
CH3
N
CH2Li
2) H
CH3I
H N
I N CH2 CH2OH CH3
CH2
CH2OH
SOCl2
H2/Pd N CH2 CH2OH CH3
S
N CH2 CH2Cl CH3 S
S NaNH2
N
Tioridazina
SCH3
CH2CH2 H3C
N
SCH3
N H
SCH3
N
94
4. 3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS - Oxazol: - Pirazol:
Sulfamoxol Sulfinpirazona O
H 2N
O
SO2 NH N
Sulfamoxol
O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane)
Ph N N
O
Ph
95
H2N
O
SO2 NH N
SULFAMIDA ANTIBACTERIANA
Sulfamoxol
O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane)
O
Ph N N
O
Ph
FÁRMACO URICOSÚRICO
96
• Estrategia general Ac2O
H N
H3C
H2N
H N
H3C
SO2Cl
O
O
H2N R
H N
ClSO3H H C 3
SO2NHR
NaOH
H2N
SO2NHR
O O Cl H2N
OEt
EtO
H N O
97
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana Ac2O
H N
H3C
H2N
H2N C N
H3C
SO2Cl
O
O
H N
H N
ClSO3H H3C
SO2
O
CH3
N HO NH C
CH3
O O
H N
H3C
SO2
NH NH C O
SO2
HO NH NH C O
O H N
H3C O
98
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana H N
H3C
SO2
HO NH NH C O
- H2O
O
H N
H3C
O
SO2 NH
NaOH
N
O
H2N
O
SO2 NH
N 99
- Sulfinpirazona: uricosúrico CO2Et CO2Et
Br
Br
SCH2CH2Br
SH
EtONa
NaOH
O
HN HN
OEt
SCH2CH2CH
Ph Ph
CO2Et CO2Et
O N N
SCH2CH2
- 2 EtOH
Ph
O C OEt
H2 O 2 AcH
O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane)
Ph
O O
O
Ph N N
Bu Ph
O
N N
O
Ph Ph
Fenilbutazona 100
4. 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS - Piridazina: - Pirimidinas: - Pirazina: - Piperazina: - Morfolina: -Triazina:
Azintamida Barbituratos Pirazinamida Buspirona Fenmetrazina Almitrina 101
- Azintamida: colerético
O
O
POCl3
O
O
N N
HO
O
N N
NaSH
SH
Cl
Cl
Cl
N N
HN NH
H2N NH2
OH
NaOH
O ClCH2
N N Cl
S
NEt2
N N Cl
O S CH2
NEt2 Azintamida
102
- Barbituratos: Estrategia sintética general Condensación de -diésteres (malonato de dietilo) o productos relacionados (malonodinitrilo, cianacetato de etilo) con urea o compuestos relacionados
O
R
R´
O
HN
NH
X barbituratos
R´
R
EtONa
Y
Y
R´Br
R
H
EtONa
Y
Y
RBr
+ H2 N
NH2 X
X = O, S, NH
Y = CO2Et, CN
H Y
H Y
Malonato de dietilo malonodinitrilo cianacetato de etilo
urea tiourea guanidina
103
Otras estrategias O
• Introducción de radicales secundarios
(H3C)2HC
NH
H2C=HC H2C
NH
O
O Aprobarbital
O
• Introducción de fenilos
NH Et
O NH
O Fenobarbital 104
- Barbituratos: Aprobarbital Radical alquilo secundario O H EtO2C
- H2O
H
EtONa
EtO2C
CO2Et EtO2C
H3C
CO2Et H3C H
CO2Et CH3
EtO2C
H2 Ni
H3C O
ClCH2CH=CH2
CH3
OEt
(H3C)2HC H2C=HC H2C
OEt O
H
CO2Et
EtONa EtO2C
CH3 H2N
CO2Et CH3 C H HO CH3
EtO2C
CO2Et
H3C
CH3
O O
NH
(H3C)2HC
H2N H2C=HC H2C - 2 EtOH
O
NH O 105
- Barbituratos: Fenobarbital Introducción de arilos
CH2Cl
EtOH
KCN
CH2CN
CH2CO2Et
H
OEt 1. EtONa 2. O
OEt
CO2Et CH
o 1. EtONa 2. ClCO2Et
H2N
CO2Et
1. EtONa
2. EtBr
CO2Et
Et
CO2Et
O NH
O
H2N - 2 EtOH
O
Et
NH O
Fenobarbital 106
- Pirazinamida: tuberculostático
H
H2N
O +
H
H2N
O
calor
N
- H2O
N N
N
CH3OH COOH
KMnO4
HCl
N N
NH3 CH3OH
COOCH3
N
COOH
N
COOH N
N CONH2 Pirazinamida
107
- Buspirona: ansiolítico N N
ClCH2(CH2)2CN
NH
K2CO3
N
N N
N
N
(CH2)3 CN
O
O H2
N
Ni Raney
N
N
N (CH2)3 CH2NH2
O
O N N
N (CH2)4 N
N Buspirona
O 108
- Fenmetrazina: agonista adrenérgico de acción indirecta CH2 Ph COCH2CH3
Br2
HN O CH2CH2OH C CH Br CH3
O H2 CH2Ph C CH N Pd/C CH CH OH 2 2 CH3
Ph
OH H C CH N CH2CH 2OH H CH 3
O
H2SO4 H3 C
N H Fenmetrazina 109
- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclación OH H H2SO4 C CH N CH2CH2OH H CH 3
5
- H2O
-H
6
Ph
O
H3C
N H
C CH N CH2CH2OH H CH H 1 3
OH2
H C CH N CH2CH2OH H CH 3 Ph
6
H3C
5
H O N H
110
- Almitrina: analéptico F
F
H
K2CO3
H
Cl
+ HN
N
NH
NH
F F Cl F
N Cl
N
Cl
N
N Cl
CH N
N
NH2CH2CH=CH2 N
N
Cl F F
NHCH2CH=CH2 N CH N
N
N N
Almitrina F
NHCH2CH=CH2 111
Related Documents 3m3m1z
Tema4 6l526d
January 2023 0
Tema4-la Transicion Epidemiologica 4h6q6r
June 2022 0
Protec Tema4 404e1m
October 2020 0
Tema4.pdf 6c556a
December 2019 51
Tema4 Prop Reflectividad 11694i
July 2021 0
Metodos Numericos Tema4 5j1e46
April 2020 10More Documents from "Alonso Purilla De la Cruz" 1k3p3h
3 Tema-4 44g4j
July 2021 0
Chemistry For The Ib Diploma Steve Owen Cambridge University Press Web 502w36
February 2021 0
Articulaciones Del Antebrazo 5s5k30
December 2019 36
Matrices.doc 21r5v
July 2022 0
Charqui Y Chalona 455d2g
September 2021 0