Agonistas Y Antagonistas Adrenergicos 2i6647

Autonómico Inervación simpática glándula suprarrenal

Somático

Simpática Parasimpático

Neurona preganglionar

Transmisor gangliónico

Acetilcolina

Acetilcolina

Sin ganglio

Acetilcolina

Glánd. suprarrenal Transmisor Neuroefector

Adrenalina (liberada a la sangre)

Receptor adrenérgico

Noradrenalina Acetilcolina

Receptor adrenérgico

Receptor muscarínico

Órganos efectores

Acetilcolina

Receptor nicotínico

Músculo estriado

SINTESIS DE CATECOLAMINAS

TERMINAL NERVIOSO NORADRENERGICO Na+ A

Tirosina DOPA

Tirosina hidroxilasa

Tir

Metirosina

Dopamina B NA ATP, P

Reserpina Heteroreceptor

Ca +2

Bretilio, Guanetidina

Autorreceptor

NA ATP, P

Cocaína Difusión, metabolismo

NA

Adrenoceptores Célula postsináptica

2

Otros receptores

Mecanismo de Acción

Agentes

Efecto Simpaticolítico

Bloqueo de la síntesis del transmisor

-metiltirosina,  -metildopa

Depleción de NA; Falsos neurotransmisores

Bloqueo del sistema de transporte de las vesículas de almacenamiento

Reserpina

Destrucción de NA por MAO mitocondrial

Bloqueo de liberación del Neurotransmisor

Bretilio, Guanetidina

Antiadrenérgico Simpaticomimético

Bloqueo de la recaptación

Cocaína, Imipramina

Acumulación de NA en los receptores

Liberación del Neurotransmisor

Anfetamina, Tiramina

Simpaticomimético

Inhibición del metabolismo del Neurotransmisor

IMAO (pargilina, trancilpromina)

Efecto directo insignificante en respuestas simpaticomim

METABOLISMO DE CATECOLAMINAS

METABOLISMO DE CATECOLAMINAS

RECEPTORES ADRENERGICOS 



RECEPTORES ALFA 

ALFA 1



ALFA 2

RECEPTORES BETA 

BETA 1



BETA 2



BETA 3

R 1

2

AGONISTA ANTAGONISTA

TEJIDO

Adr ≥ NA≥ Prazosina Isoprotenolol Fenilefrina 2ºs mensajeros: Activa Prot G de PLC  IP3  libera Ca+del RE al citosol

Mm liso vascular

Adr ≥ NA ≥ Yohimbina Isoprotenolol Clonidina 2ºs mensajeros = resto de adrenérgicos: Inhibe Adenilato ciclasa   AMPc

Islotes pancreáticos (célls beta)

Mm liso genitourinario Hígado Músculo liso intestinal TODOS: En memb postsináptica Corazón, OJO

Plaquetas

REACCIONES Vasocontracción   RVP   PA Contracción  cierra esfínter interno de vejiga Glucogenólisis, neoglucogénesis Hiperpolarización y relajación

Fuerza contráctil, arritmias Midriasis  secreción de insulina Agregación

Liberación Terminaciones nn  adrenérgicas (Regulación) presinápticas Músculo liso vascular Contracción

de

NA

1

2

3

Isoprotenolol Metroprolol > Adr = NA CGP 20712A Dobutamina 2ºs mensajeros: Activa a Adenilato ciclasa   AMPc

Corazón aquí)

Isoprotenolol ICI 118551 > Adrenalina >> NA Terbutalina

Mm liso (vascular, Relajación  vasodilatación  bronquial, G.I y G.U) disminución discreta de PA Broncodilatación

Isoprotenolol ICI 118551 = NA > CGP 20712A Adrenalina BRL 37344

(predominante  Fuerza y ritmo de contracción y  velocidad de conducción AV nodal  Taquicardia

Células yuxtaglomerulares T. adiposo*

Secreción de renina Lipólisis*

Mm estriado Glucogenólisis, captación de K+ (predomina este, pero tb tiene alfa 1) Hígado Páncreas*

Glucogenólisis, neoglucogénesis Aumenta glucagon*

Tejido adiposo

Lipólisis

RECEPTORES ADRENERGICOS Receptores

Localización típica

a1

Músculo liso, ojo,hígado y corazón

IP3 , DA y

Terminaciones nerviosas adrenérgicas presinápticas, plaquetas, lipocitos y músculo liso Corazón, lipocitos y cerebro. Terminaciones nerviosas adrenérgicas presinápticas. Células yuxtaglomerulares del riñón.

Inhibición de adenilciclasa, AMPc

a2 b1

b2

b3

Músculo liso (respiratorio, uterino y vascular) músculo esquelético e hígado Lipocitos

2do mensajero Ca+2

AMPc, Respuesta excitatoria

AMPc

AMPc

RECEPTORES DA RECEPTOR

D1 (DA1), D5

TEJIDO Encéfalo Tejidos efectores Músculo liso del lecho vascular renal

EFECTORES BIOQUÍMICOS

AMPC (por estimulación de la adenilato ciclasa)

Encéfalo AMPC (por Tejidos efectores, en especial músculo inhibición de la D2 (DA2) liso adenilato ciclasa) Terminaciones nerviosas presinápticas conductancia al K+ Encéfalo Inhibición de D3 (DA3) adenilciclasa, AMPc Encéfalo y aparato cardiovascular Inhibición de D4 (DA4) adenilciclasa, AMPc,

SELECTIVIDAD RELATIVA DE AGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS Afinidades relativas por receptores Agonistas alfa Fenilefrina,metoxamina Clonidina, metilnoradrenalina

1>2>>>>> 2>1>>>>>

Agonistas alfa y beta mixtos Noradrenalina Adrenalina

1 = 2 ; 1>> 2 1= 2; 1=2

Agonistas beta Dobutamina Isoproterenol Terbutalina, metaproterenol, Albuterol,ritodrina Agonistas de dopamina Dopamina Fenoldopam

1> 2 >>>> 1 = 2 >>>> 2 >> 1>>>>

D1 = D2 >>  >>  D1 >> D2

DESENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES Exposición prolongada a catecolaminas reduce capacidad de respuesta POR: 1.

Secuestro de receptores

2.

Regulación negativa: destrucción o disminución de síntesis

3.

Incapacidad para acoplamiento con proteína G

CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS 1. CATECOLAMINAS -Aminas simpaticomiméticas que contienen un grupo 3,4-dihidroxi-benceno (Endógenas adrenalina, NA y DA; No endogenas isoproterenoL; y la dobutamina) Propiedades: 1.

Potencia elevada

2.

Inactivación rápida

3.

Baja penetracion al SNC

2. NO CATECOLAMINAS -No poseen grupos hidroxilo del catecol ( fenilefrina, efedrina y anfetamina) Propiedades: 1.

Vida media + larga

2.

Inactivación lenta

3.

Alta penetracion al SNC

4.

Pueden actuar en forma indirecta mediante liberación de catecolaminas almacenadas

CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS 3. SUSTITUCION EN EL NITROGENO DEL GRUPO AMINO 1)Sustitución en el grupo amino –CH (CH3)2: Al aumentar el tamaño del grupo alquilo, aumenta la actividad de receptores β, es el caso del isoproterenol. 2)Sustituyente CH3 de la Adrenalina: Agonista β mayor, y de allí vienen los agonistas β2. 3)Sustitución en grupo NH2: El isopropilo con una sustitución en N del grupo NH2, aumenta la actividad β. 4. SUSTITUCIÓN EN ANILLO BENCÉNICO DE CATECOLAMINAS: Sustitución de OH en posiciones 3 y 4 Ausencia de OH en posición 3 disminuye la actividad α y β (Fenilefrina) Ausencia de uno o ambos grupos de OH en el anillo

Ausencia de grupos OH en el anillo Efedrina y anfetamina: activas por VO, acción prolongada y efectos en SNC ( no observados con CA)

CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS 5. SUSTITUCIÓN EN CARBONO Α Compuestos con CH3 en α (alfametilados llamados fenilisopropilaminas) son resistentes a la MAO. Impide oxidación por MAO y prolonga acción de estos, especialmente los no catecolaminicos (p.e. efedrina, y anfetamina); mayor capacidad para desplazar catecolaminas de sitios de almacenamiento en nervios noradrenérgicos (simpaticomim. de accion indirecta) 6. SUSTITUCION EN CARBONO  Agonistas de acción directa en receptores adrenérgicos) Suelen tener un OH en beta (excepto DA). El OH es importante para almacenamiento de NT en vesículas neurales.

MECANISMO DE ACCION -1 Adenilciclasa

g Receptor s 1 GDP

*s

+

GTP ATP AMPc

+

Enzima ATP

+

ADP

Enzima-PO4

2C

R2C2 Proteincinasa A

MECANISMO DE ACCION -2 y  Adenilciclasa

*s

GDP

GTP

*i

+

GTP

g i Receptor 2 GDP

ATP AMPc

+

Enzima ATP ADP

+

Receptor 

g s

Enzima-PO4

2C

R2C2 Proteincinasa A

MECANISMO DE ACCION -1

*q

GDP

GTP

+

+ Proteincinasa Fosfolipasa C C

Proteincinasa activada

Calcio libre

IP3

+

Proteincinasa dependiente de Ca2+

+

Receptor 1

g q

PtdIns 4,5-P2 DAG

Calcio almacenado

PKC activado

MECANISMOS DE ACCION

PRINCIPALES EFECTOS DE LA ACTIVACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS RECEPTORES :  1: corazón (inotropismo y cronotropismo +). Relajación del músculo liso gastrointestinal y lipólisis.  2: músculo liso en muchos órganos (relajación) Broncodilatación, vasodilatación, relajación músculo liso visceral, glucogenolísis hepática y temblor muscular.  3: Metabolismo, termogénesis.

RECEPTORES :  1 postsinápticos : vasoconstricción, relajación del músculo liso gastrointestinal, secreción salival y glucogenolísis hepática  2 presinápticos: Inhibición de la liberación de neurotransmisores (Na y ACh) agregación plaquetaria.

Efectos Cardíacos

Adrenalina Frecuencia cardíaca

+

-¶

++

++

+++

0, +

++++

++++

++

++

+++

+++

+

++

+,0,-

++

++

++

Resistencia periférica tot

-

++

Flujo sanguíneo cerebral

+

0, -

Flujo sanguíneo muscular

+++

0,-

Flujo sanguíneo cutáneo

--

--

Flujo sanguíneo renal

-

-

Flujo sanguíneo esplác

+++

0, +

++

0, +

Glucosa sanguínea

+++

0, +

Ácido láctico sanguíneo

+++

0, +

Reacción eosinopénica

+

0

Respiración Sensaciones subjetivas

+ +

+ +

Volumen por contracción Gasto cardíaco Arritmias Flujo sanguíneo coronario Arterial sistólica

Presión arterial

Arterial media Arterial diastólica

Pulmonar media Circulación periférica

Consumo de oxígeno Efectos metabólicos

SNC

Noradrenalina

+: Aumento. 0: Sin cambio. -: Disminución. ¶: Después de la atropina +

ADRENALINA

Estimula receptores  y 

PRESIÓN ARTERIAL: IV Aumento de la PAM, proporcional a la dosis. 1)Efecto inotrópico + 2)Efecto cronotrópico + 3)Vasoconstricción de lechos vasculares Pequeñas dosis pueden provocar disminución de la PA. Receptores -2 vasodilatadores mas sensibles que  constrictores

EFECTOS VASCULARES: Adrenalina IV: disminuye notablemente el flujo sanguíneo cutáneo; con: 1) Constricción de los vasos precapilares y pequeñas vénulas Vasoconstricción cutánea explica la disminución del flujo sanguíneo en manos y pies.

ADRENALINA EFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEÑAS DOSIS DE ADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS (Predominan los efectos beta en el sistema vascular vasodilatacion) Presión Sistólica Incrementada Presión diastólica Reducida (Incrementada con dosis elevadas) Presión Media No modificada Frecuencia cardíaca Incrementada Gasto cardíaco Incrementado Resistencia periférica Reducida ADRENALINA EN DOSIS ALTA (predominan los efectos alfa Vasoconstriccion)

SUBEN LAS PRESIONES Y HAY BRADICARDIA REFLEJA. DEBITO MINUTO DISMINUIDO EFECTOS CARDÍACOS: Aumenta la FC, trastornos del ritmo. 1)Sistole más breve 2)Aumenta el GC 3)Aumenta el trabajo cardíaco y el consumo de O2.

ADRENALINA EFECTOS EN EL MÚSCULO LISO: Relaja el músculo liso G.I., Disminuye el tono y la amplitud de las contracciones espontáneas. El estómago se relaja y se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal. A nivel del músculo liso uterino, induce relajación. EFECTOS SNC: Alteración de la función cerebral y la conducta. Ansiedad y debilidad EFECTOS METABÓLICOS: Consumo de O2 aumenta 25% con dosis terapéutica Efecto hiperglucémico por aumento de glucogenólisis en hígado( B2) y liberación de glucágon (B2) Reduce liberación de insulina (A2) Met de ácidos grasos libres Lipólisis

EFECTOS RESPIRATORIOS: Relaja el músculo bronquial (2) Broncodilatacion

ADRENALINA INDICACIONES    

Uso según la via de istracion: IV (cardiorespiratoria, paro cardíaco y colapso) SC o IM (reac. anafilácticas agudas, broncoespasmo) Se deben istrar diluidas (0.5 a 1ml) y la tiene que ser muy lenta

EMERGENCIAS EN RESP DE ACT SIMPATICA  

    

-Broncoespasmo -Colapso circulatorio agudo, cardiopulmonar (Paro cardiaco) -Shock anafiláctico (Hipersensibilidad tipo 1) -Glaucoma (reduce la presion intraocular) -Hipoglicemia por shock insulínico -Asma aguda -Anestesia (local)

RAMs:

ADRENALINA CV: Vasoconstricción periférica frialdad en las extremidades, hipertensión, hemorragia cerebral, edema pulmonar, taquicardia, bradicardia refleja, arritmia cardiaca en enfermos cardiacos, angina y palpitaciones, ansiedad, cefalea. Alteraciones del SNC: Ansiedad, miedo, tension, cefalea, temblor distal

INTERACCIONES Hipertiroidismo: En estos px puede tener un efecto CV >, por lo tanto, si es necesario emplearla, se debe reducir la dosis Cocaina: Produce efectos CV excesivos

CONTRAINDICACIONES: -Pacientes con insuficiencia coronaria y angina de pecho -Arteriosclerosis cerebral -Glaucoma con ángulo cerrado -Feocromocitoma PRECAUCIONES: Enfermos coronarios, hipertensos, arterioescleróticos e hipertiroideos.

Agonista Alfa y B1Predomina la vasoconstricción

NORADRENALINA

EFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEÑAS DOSIS DE NORADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS      

Presión Sistólica Incrementada Presión diastólica Incrementada Presión Media Incrementada Frecuencia cardíaca Ligeramente reducida Gasto cardíaco Ligeramente reducido Resistencia periférica Incrementada

A DOSIS ALTAS Aumenta su accion B1

NORADRENALINA EFECTO DE LA PREMEDICACION CON ATROPINA: Si se istra atropina antes que la NA se evidencia el estímulo de éste fármaco sobre el corazón al producirse taquicardia USOS TERAPEUTICOS: Hipotension Arterial

Se indica para tratar el Shock ya que acentúa la RVP aumentando la PA; sin embargo es preferible la DA ya que no reduce el flujo sanguíneo al riñón.

FARMACOCINÉTICA ADRENALINA Y NORADRENALINA ADRENALINA -Inicio de acción rápido pero de corta duración -Por vía IV, SC, sonda endotraqueal, inhalación o vía tópica en el ojo. -Baja biodisponibilidad oral (la istración oral no es efectiva debido a que las enz entéricas inactivan la adrenalina y otras catecolaminas) -Solo se excretan metabolitos en la orina -Absorción con efectos Sistémicos -Efecto de 1er paso hepático

NORADRENALINA -Baja biodisponinilidad por VO (debido a la metabolización que sufre por las enz del TGI) - Absorción casi nula - Intensa vasoconst. - Posible Necrosis Tubular -Efecto de 1er paso Hepático

DOBUTAMINA

Agonista B1

 FC y  GC Pocos efectos vasculares USOS CLINICOS:

-Insuficiencia cardíaca congestiva para  GC con cambios mínimos de FC  no acentúa los requerimientos de O2 del miocardio en forma significativa (una ventaja considerable con respecto a otros simpaticomimeticos) -Tratamiento a corto plazo de descompensación cardíaca en -Px con intervención cardiovas, insuf. Card. Cong; IM

t½ = 2min, efecto rápido, no requiere dosis de carga RAMs: Incrementa conducción A-V (precaución en px con FA) producen TAQUIFILAXIA o tolerancia que hace que el px requiera mas dosis para alcanzar el mismo efecto (uso crónico). Tiene los mismos efectos adversos de la adrenalina

ISOPROTERENOL 

Selectivo B1 y B2

Se absorbe con facilidad en forma de aerosol, parenteral y sublingual. Pasa por metabolismo hepatico y es un sustrato marginal para la COMT estable frente a la MAO

EFECTOS: Cardiovasculares: Incrementa en el corazón su frecuencia de latido y fuerza de contracción aumentando GC (es activo como la adrenalina y por ello es util en bloqueo AV o paro cardiaco). Dilata las arteriolas en m. esqueletico(B2)disminuyendo RVP:  Presión sistólica elevacion discreta  Presión media Bastante elevada  Presión DiastólicaBastante elevada Pulmonares: Broncodilatación rápida e intensa (B2) Otros efectos: Incremento de los niveles de glucosa y actividad lipolítica Sin embargo carecen de relevancia clinica.

ISOPROTERENOL USO CLINICO: En urgencias para: a) Estimular la FC en pacientes con bloqueo cardíaco o bradicardia. b) Trastornos de asma y shock (en menor medida)Su acción dura alrededor de 1h y pueden usarse dosis subsecuentes REACCIONES ADVERSAS Puede provocar palpitaciones, taquicardia, cefaleas y bochornos. (semejantes a los de la adrenalina)

DOPAMINA A dosis bajas (< 5 microgramos): tiene una acción vasodilatadora a nivel coronario y cerebral por activar los receptores beta1  A dosis Altas (> 5 microgramos): cardiovascular y vasopresor por activar los receptores alfa  Provoca vasodilatación al unirse a los receptores dopaminérgicos D1 y D2 que se encuentran en los lechos mesentérico y renal. Los receptores D2 también existen en las neuronas adrenérgicas presinápticas, en las que su activación interfiere con la liberación de NA 



ACCION TERAPEUTICA: Estimulante cardíaco. Vasopresor

DOPAMINA POSOLOGIA (Diluir antes de usar) -Efectos dopaminérgicos (renal): infusión I.V., 0.5 a 3 mcg/kg/min. -Efectos beta-1 adrenérgicos: infusión I.V., 2 a 10 mcg/kg/min. -Efectos alfa-adrenérgicos: infusión I.V., 10 mcg/kg/min. La dosis puede ser incrementada gradualmente según indicación clínica. -Dosis pediátrica: Vasopresor o estimulante cardíaco: infusión I.V., 5 a 20 mcg/kg/min. INDICACIONES: USADA EN UCI para corrección de desbalances hemodinámicos asociados al: -Shock por trauma -Septicemia endotóxica /Shock septico -Cirugía a corazón abierto -Falla renal -Insuficiencia cardíaca congestiva refractaria al tratamiento habitual -Intoxicación por fenobarbital -Insuficiencia renal aguda / Oliguria por I.R pre-renal -Shock cardiogenico

DOPAMINA CONTRAINDICACIONES -Feocromocitoma -Taquiarritmias o fibrilación ventricular no corregida -Estenosis subaórtica hipertrófica. ADVERTENCIAS -Estricta vigilancia en el control del flujo urinario, presión sanguínea y rendimiento cardíaco. No agregar a soluciones alcalinas. -La sobredosis de DA se caracteriza por estimulación simpatica, sin embargo se metaboliza con rapidez para formar ac. Homovanílico lo que determina que sus efectos adversos tengan una duración corta (naúseas, HTA y arritmias)

PRECAUCIONES: En arritmias Infarto cardíaco Hipertensión Aterosclerosis Hipertiroidismo Diabetes Enfermedad vascular periférica Presión parcial de oxígeno baja. No usar conjuntamente con anestésicos halogenados.

FENILEFRINA

Agonista alfa-1 selectivo

A altas [ ] Puede activar receptores beta -No es un derivado del catecol y por ello no es sustrato de la COMT - SC o IM, induce vasoconstricción arterial notable -Vasoconstrictor prolongado que eleva la P. sistólica y diastólica -No tiene efecto sobre el corazón pero induce bradicardia refleja cuando se istra por vía parenteral -Tratamiento de la hipotensión, tópico en soluciones oftálmicas para provocar midriasis y en la mucosa nasal como descongestivo nasal. Para resolver episodios de taquicardia supraventricular Dosis altas pueden inducir cefalea 2daria a HTA y alteraciones cardiacas

METOXAMINA

Receptores alfa (>A1>A2)

Medicamento adrenérgico sintético de acción directa -Acentúa la TA al estimular los receptores A1 en las arteriolas Vasoconstricción Incrementando la RVP -En virtud de sus efectos sobre el N. vago se emplea en la clínica para solucionar crisis de taquicardia paroxística supraventricular, hipotensión durante operaciones en las que se emplea halotano -No tiende a precipitar arritmias cardíacas -Efectos adversos: Cefalea por HTA y el vómito

CLONIDINA (Catapresan) -Inhibición de la descarga simpática -Estimula receptores (2)-adrenérgicos presinápticos → ↓ liberación de NA -Actúa en el nivel central e inhibe los centros vasomotores simpáticos

USO CLINICO: • Hipertensión Mediante su accion en SNC • Dx de feocromocitoma (una dosis única de clonidina no disminuye los niveles de noradrenalina Para minimizar los síntomas 2darios a la abstención de opiáceos o benzodiazepinas)

METOPROTERENOL Tiene semejanza química con el isoproterenol, no es una catecolamina y resiste la metilación producida por la COMT -Se puede istrar de forma oral o por inhalación -Actúa de manera predominante sobre los receptores B2 por lo que tiene poco efecto sobre corazón

-Causa dilatación de los bronquiolos y mejora la función de la vía respiratoria Tto del asma y broncoespasmo

TERBUTALINA -Agonista B2 que posee actividad mas selectiva y prolongada que el metaproterenol -Se puede istrar por V.O o SC -Se emplea como broncodilatador y para inhibir contracciones uterinas en el trabajo de parto prematuro

las

ALBUTEROL

-Agonista A2 selectivo con propiedades terbutalina

similares a las de la

-Se usa con frec para el tto del broncoespasmo (por inhalacion)

ANFETAMINA -Gran actividad estimuladora a nivel central. Puede incrementar la TA en forma notable por su actividad agonista alfa sobre la vasculatura y por acción estimuladora beta en el corazón. USO: Tto de la depresión, hiperactividad en niños, narcolepsia y control del apetito. Se debe evitar su uso durante el embarazo ya que tiene efectos adversos sobre el desarrollo del producto

TIRAMINA -No es un fármaco con utilidad clínica pero se encuentra en la > parte de los alimentos fermentados (quesos maduros y vino Chainti) -Es un producto 2dario normal del metabolismo de la tirosina, en condiciones normales la MAO la oxida (pero si el px recibe inhibidores de esta enzima se pueden precipitar cuadros graves 2darios a sus efectos vasopresores) -Puede entrar a la terminal nerviosa y desplazar la NA almacenada

AGONISTAS ADRENERGICOS DE ACCION MIXTA

EFEDRINA Alcaloide

derivado de las plantas que se sintetiza en la actualidad

No

sólo libera la NA almacenada en las terminales nerviosas, también estimula los receptores alfa y betaacciones similares a la adrenalina (pero menos potente) No

es un catecol y es sustrato poco afín de la COMT y la MAO por lo tanto la duración de su acción se prolonga Se

absorbe de forma excelente por VO y puede penetrar al SNC; se elimina sin cambios en la orina Eleva

la PAS y PAD al inducir vasoconstricción y estimulación cardíaca; broncodilatación (< potente que adrenalina e isoproterenol) con tiempo de latencia mayor Se indica generalmente de manera profiláctica para el tto crónico del asma y la prevención de crisis.

EFEDRINA 

Aumenta la contractilidad Mm y mejora la función motriz en la MG sobre todo cuando se usa junto con anticolinesterasas



Provoca estimulación discreta del SNC mayor estado de alerta, disminución de la fatiga e inhibición del sueño Mejora el desempeño atlético.



Se ha usado como descongestionante nasal (por su acción vasoconstrictora local) y para incrementar la TA



Su uso clínico ha disminuido debido a la disponibilidad de agentes con > potencia y más convenientes por sus < efectos adversos

METARAMINOL -Efectos similares a la NA, se ha empleado en la terapeútica del Shock (cuando no se cuenta con infusiones de NA o DA) y para tratar la hipotensión aguda -Se istra por vía parenteral como inyección única -Incrementa la actividad cardíaca y causa vasoconstricción leve

TOXICIDAD Y USOS TOXICIDAD 

Temblor de músculo esquelético



Debilidad ocasional



Arritmias-Taquicardia



Hipopotasemia (por activación de receptores reguladores de K+ e los túbulos renales)



En tratamientos crónicos exacerba la hiperreactividad bronquial

USOS 

En casi todos los pacientes



Eficacia inmediata en s agudos y gra-ves de asma

Agonistas 2-adrenérgicos REPRESENTANTES

Terbutalina (Bucaryl®)  Salbutamol (Salbomex®)  Tuloberol (Bremax®)  Fenoterol (Berotec®)  Salmeterol (Serevent®)  Formoterol (Foradil®)  Clembuterol (Risopent®)

DURACIÓN

PRESENTACIÓN





Salbutamol + Beclometasona (Ventide®)

4-6 h

Oral (LP), Inh, Sc

6h

Oral (LP), Inh, Sc, IM Oral

6h

8h

Oral (LP), Inh, IV >12 >12

Inh

>12

Oral, Inh Oral, Inh Inh

6h

RITODRINA Y FENOTEROL (SEGAMOL) Agonista Beta-2, relajante uterino. Se istra i.v. a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de parto prematuro, si da resultado, se instaura un tratamiento por v.o. Reacciones adversas: •Hiperglicemia •Hipopotasemia •PAM cambios ligeros •Taquicardia Contraindicaciones: •Cardiopatías •Diabetes en el gestante •hipertiroidismo.

ALFA-METIL DOPA: Alfa2-selectivo, disminución del flujo simpático (SNC), tratamiento de la hipotensión 

MEFENTERMINA: Agonista alfa-1 selectivo, actúa de manera directa e indirecta. Se utiliza para prevenir la hipotensión por anestesia raquídea. 

REACCIONES ADVERSAS: Estimulación del SNC, incremento de la presión arterial y arritmias.

AGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS METILDOPA • Uso: hipertensión arterial esencial y nefrógena en grados moderados y severos y en el sindrome carcinoide. • Contraindicación: pacientes con alteraciones hepáticas, feocromocitoma y embarazo. • Suspender uso: si se presenta anemia hemolítica. REACCIONES ADVERSAS: Sedación transitoria, vértigos, sequedad bucal, constipación, meteorismo y diarrea. OTROS EJEMPLOS DE AGONISTAS ALFA: Guanfacina -hipertensión arterial Guanabenz – hipertensión arterial

ANTAGONISTAS ADRENERGICOS 

La mayoría de estas drogas se usan como anti-hipertensivos.



Tienen T1/2 bastante elevado.



Se pueden istrar por vía oral o por vía intramuscular.



Otros tienen mayor liposolubilidad.



Más metabolismo del 1º paso.

BLOQUEANTES α NO SELECTIVOS Modifican en grado notorio la PA, reducen el tono simpático de los vasos sanguíneos, disminuyen la RVP  taquicardia refleja

FENOXIBENZAMINA

ACCION

Antagonista irreversible de receptores 1 y 2, por lo que la acción es bastante larga. (también bloquea receptores H1, M, 5-HT), CARDIOVASCULARES: Bloqueo de 1   RVP  Taquic. Refleja. Bloqueo de 2 corazón (Inhibe recaptación por las terminaciones

nerviosas adrenérgicas)  GC

REVERSIÓN DE EFECTOS DE LA ADRENALINA: Por efecto bloq. alfa  revierte acciones  de la adrenalina, no así la beta. Al darla hay hipotensión, si se da adrenalina luego disminuye aun mas la P arteria ya que los receptores Beta del lecho vascular (que vasodilatan) no están bloqueados.

FENOXIBENZAMINA 

USO TERAPEUTICO:

- Tratamiento del feocromocitoma. istración previa a la remoción quirúrgica anterior del tumor  para prevenir la crisis hipertensiva por la manipulación del tejido. - Tratamiento crónico del feocromocitoma en tumor difuso y difícil de extirpar - Tratamiento de Enfermedad de Raynaud - Hiperreflexia autónoma que predispone a los parapléjicos a sufrir episodios vasculares cerebrales. - Tratamiento de hipertensión arterial grave - Hipertrofia prostática (ya no se usa)

FENOXIBENZAMINA 

REACCIONES ADVERSAS:

-Hipotensión ortostática -Congestión nasal -Náuseas y vómitos -Inhibición de la eyaculación. -Taquicardia mediada por reflejos baroreceptores  contraindic en perfusión coronaria disminuida. -Disfunción Sexual.

FENTOLAMINA ACCION

Antagonista competitivo de receptores 1 y 2 (también bloquea 5HT) EFECTOS CARDIOVASCULARES: Bloqueo de 1   RP - PA - Bloqueo de 2 corazón  GC - Reversión de Efectos  de la Adrenalina USO TERAPEUTICO - Diagnóstico del feocromocitoma y en situaciones clínicas con liberación excesiva de CA. - Tratamiento de Enfermedad de Raynaud - Sobredosis de simpaticomiméticos y efecto de rebote por clonidina REACCIONES ADVERSAS Arritmias y dolor anginoso  contraindicada en perfusión coronaria disminuida , Disfunción Sexual

BLOQUEADORES 1 SELECTIVOS

Útiles en el tto de la HTA, a diferencia de la Fenoxibenzamina y la Fentolamina, inducen mínimos cambios en el GC, flujo sanguíneo renal y TFG. FÁRMACO

ACCIÓN

USO TERAPÉUTICO

EFECTOS ADVERSOS

PRAZOSIN (Minpres®) droga prototipo

Acción cardiovascular: - Vasodilatador arterial y venoso  reduce la presión arterial (pero a diferencia de los bloqueadores  no selectivos induce efectos mínimos en el GC, flujo renal y TFG) -- Prazosin tienen efecto en la retención de H2O y Na por lo que se debe istrar con diurético.

-HTA -Hipertrofia prostática benigna -ICC -Fenómeno de Raynaud

-Mareo, vértigo, falta de energía, congest nasal, somnoliencia cefalea, y -“Efecto primera dosis” (hipotensión excesiva incluso desmayos en 1025% pero no tanto como

TERAZOXIN y DOXAZOSIN (t½ > ) Mas nuevas y mejores

ALFUZOSIN TAMSOLUSIN

Fenoxibenzamina y Fentolamina)  en el tto

crónico la hipotensión no se percata. -Taquicardia -Disfunción Sexual (pero no tanto como

Fenoxibenzamina y Fentolamina)

Acción antihipertensiva y Bloqueo especifico 1A -Relaja músculo liso cuello de la vejiga y la próstata  mejora el flujo urinario, poco efecto en PA

HTA Hipertrofia Prostática Benigna

FEOCROMOCITOMA 

Tumores derivados de células cromafines del SNA y GS



Producen A, NA y DA



Incidencia: 0.5-1% pacientes HT, no dif S



Localización: intraabdominal (95%) extrarrenales o bilaterales, malignas (5%)





>50% pacientes: HTA sostenida

Rasgos sugestivos: desarrollo de crisis hipertensiva, cefalea, palpitaciones y diaforesis (mayoría de pac). HTA persistente

Ejemplo de la respuesta en plasma de las catecolaminas ante la aplicación oral de clonidina en px con feocromocitoma (izquierda) y en px con HTA esencial (derecha). Se usa como método dx. Aquí vemos cómo se grafican las respuestas de catecolaminas plasmáticas y presión sanguínea de px’s hipertensos y con feocromocitoma, tanto controles como tratados con clonidina. En los px’s con feocromocitoma no hay cambios significativos en los niveles plasmáticos de A y NA luego de la istración de clonidina, a diferencia de lo que se observa en los pacientes con HTA.

APLICACIONES CLÍNICAS α-BLOQUEANTES: Feocromocitoma, Síndrome de Raynaud (Fenoxibenzamina, Fentolamina) Hipertensión (Prazosin)

β-BLOQUEANTES: Hipertensión Cardiopatía isquémica Arritmias cardíacas supra y ventriculares Cardiomiopatía obstructiva En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca Glaucoma (Timolol) Hipertiroidismo (Propranolol) Enfermedades neurológicas: Dolor de cabeza, temblor esencial (Propanolol), abstinencia del alcohol

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS  BLOQUEANTES Aun cuando todos los betabloqueantes disminuyen la presión arterial en pacientes con HTA, no generan hipotensión ortostática, ya que el control de la vasculatura se encuentra intacto a través de receptores alfa. Todos terminan en “olol” y solo el Labetalol tiene un compuesto alfa1 bloqueante. ACCIONES FARMACOLOGICAS: 1) ACCIONES CARDICA •Reducen Frecuencia y Fuerza de Contracción •Por Bloqueo 2 • ↓ FC, ↓ Contractilidad miocardica, ↓ GC, ↓ ritmo Sinusal • Útil en HTA • Considerar en Insuf. Cardiaca (Según circunstancias) • ↓ Consumo Oxígeno • Beneficioso en Insuficiencia Coronaria •Reducen Velocidad de Conducción A-V y ↑ Período Refractario: •Por Bloqueo 1 • Efectos Antiarritmicos

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS  BLOQUEANTES 2) ACCIONES VASCULARES •Desde las primeras Dosis: •Aumento Reflejo de Resistencia Vascular Periférica por: - ↓ GC - Bloqueo 2 Vascular - Perjudicial en vasculopatia Periférica. •Después de varias Dosis istradas: • En pacientes Hipertensos: ↓ PA → Efecto Antihipertensivo inesperado •Mecanismos Actividad Antihipertensiva •↓ GC : Bloqueo 1 • Inhibición Secreción de Renina: Bloqueo 2 (Bloq 1 select. → baja secreción renina) • Inhibición Secreción NA en terminac. Adrenérg: Bloqueo 2 presináptico • Acción depresora Simpática en SNC • Alteración Sensibilidad Baroreceptores

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS  BLOQUEANTES 3. ACCIONES BRONQUIALES Aumentar Resistencia Bronquial Disnea Por Boqueo 2 bronquial • Antagonizan Tono Broncodilatador Fisiológico • Predomina Tono Broncoconstrictor Colinérgico • Perjudicial en Asmáticos y Broncopatas 4. BLOQUEO DE LA ACCIÓN CARDIOVASCULAR DEL ISOPROTERENOL: de esta manera este ultimo no reduce la PA media ni diastólica ni tampoco estimulación cardiaca. Las acciones de la A y NA en el sistema cardiovascular se mantienen, puesto que están mediadas pro alfa1. 5. INFARTOS: Protección contra 2dos infartos, al usarlos como profilácticos. Y al usarlos apenas después de sufrir un infarto reduce el tamaño y acelera la recuperación. El mecanismo podría ser el bloqueo de la acción de las catecolaminas circulantes que podrían incrementar las demandas de O2en el miocardio isquémico.

PROPIEDADES DE ALGUNOS BLOQUEANTES B Agente Solubilidad Vida media de (Nombre Selectividad en lípidos eliminación (H) comercial)

Biodisponibilidad aproximada

Propranolol (Inderal) *

Ninguna

Alta

3,5 a 6

30 dependiendo de la dosis

Atenolol (Blokium)

1

Baja

6a9

40

Ninguna

Baja

14 a 24

33

ND

7 a 10

25 a 35

Moderada

4a5

50

Nadolol (Corgard) Carvedilol

Ninguna

(Dilatrend) ** (algo 1) Timolol (Blocadren) Ninguna

* Aunque su tiempo de vida media es menor tiene un efecto mayor * * Ultimamente se ha identificado un propiedad de liberar NOS (produce vasodilatación y efecto antioxidante)

PROPANOLOL

BLOQUEANTES BETA NO SELECTIVOS (BETA 1 Y 2) ACCIÓN

USO TERAPÉUTICO

EFECTOS ADVERSOS

Cardiovascular: B1 y B2 ↓GC, ↓ Inotrop y cronotrop. ↓la actividad sinoauricular y AV de forma directa  bradicardia. Vasoconstricción Periférica: Bloqueo B2 que median la vasodilatación periférica . La reducción del GC disminuye la PA. No hay hipotensión ortostática por estar libres los alfa1 de la vasculatura. Pulmón: Broncoconstricción por bloqueo B2 Incremento de la retención de Na: la ↓de la PA produce ↓ de la perfusión renal  retención de H2O y Na, Se combina con diuréticos. Alteración del Metabolismo de la Glucosa: atenúa la glucogenolisis y la secreción de glucosa. Ojo cuando se le da a DM1  hipoglucemia grave.

HTA: al reducir el GC y Útil en arritmias supraventriculares Glaucoma: Disminuye la presión intraocular debido a menor secreción de humor acuoso por el cuerpo ciliar. Migraña: tto crónico de esta, ↓disminuye la incidencia y gravedad de los episodios, mediado por bloqueo de vasodilatadores cerebrales inducido por catecolaminas (tto agudo  sumatriptán). Hipertiroidismo: impide la activación simpática generalizada que se da en esta enf. En la tormenta tiroidea pueden salvar la vida al protegerla de arritmias graves. Angina de Pecho: reduce los requerim de O2 del miocardio  alivia el dolor durante el ejercicio en sujetos con angina  tto crónico de angina est (no agudo) Infarto: profilaxis para 2dos infartos, disminuye el tamaño y acelera la recuperación de uno si se aplica de inmediato. Atenúa la incidencia de muerte súbita por arritmias post infarto.

Broncoconstricción: asfixia Pxs con enf. Pulmonar obstructiva. Arritmias: cuando se detiene bruscamente el tto con estos ya que se produce regulación positiva de sus receptores, cosa que de suspenderse también podría empeorar la angina y la HTA  se debe hacer a lo largo de una semana. Bradicardia, bloqueo, hipotensión. ↓ contractilidad Disfunción Sexual Alteraciones del Metabolismo: ↓ la glugogenolisis y secreción de glucagon  hipoglucemia en ayuno. Interacciones: los que reducen su met: Cimetidina, Furosemida y clorpromacina. Los que lo ↑ : Barbitúricos, la fenitoína y rifampicina. Extremidades frías, fatiga, vertigo, insomnio

CONTRAINDICACIONES DEL PROPANOLOL - Bradicardia (< 55 lat/min) - Broncoespasmo – ASMA bronquial - Hipotensión (PA sistólica < 90 mmHg) - Bloqueo AV - Insuficiencia cardíaca congestiva grave - DM

BLOQUEANTES BETA SELECTIVOS (SOLO BETA1)

La acción de los fármacos cardioselectivos es mas notorios a dosis bajas, se pierde la selectividad a dosis altas.

FÁRMACO

ACCIÓN

USO TERAPÉUTI CO

EFECTOS ADVERSOS

Acebutolol **

Decrecen la PA el Pxs con HTA y mejoran la tolerancia el ejercicio en sujetos con angina. Poco efecto en la función pulmonar, el metabolismo de carbohidratos (beta2) y la resistencia periférica (alfa y beta2) El Esmolol tienen T1/2 muy corto solo se istra por VEV durante procedimientos Qx o Dx (citoscopias)

HAT en Pxs con función pulmonar alterada y diabéticos tipo 1 y 2. Arritmias

Dado que no tienen efecto en beta2 de la vasculatura periférica, son menos frecuentes extremidades frías,

Atenolol Metoprolol Esmolol

ANTAGONISTAS CON ACTIVIDAD AGONISTA PARCIAL Son capaces de estimular de manera débil los beta 1 y 2  actividad simpaticomimético intrínseca (ASI) , aun cuando suprimen la estimulación que producen en ellos las catecolaminas endógenas potentes Adrenalina y NA FÁRMACO

ACCIÓN

USO TERAPÉUTICO

EFECTOS ADVERSOS

PINDOLOL

Cardiovascular: Efecto muy leve sobre la FC y el GC en comparación con la acción bloqueadora beta sin ASI. Metabolismo: mimetizan ,mas el efecto sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos, es decir, este se afecta menos que con bloqueadores beta no selectivos.

HTA: efectivo en Pxs con HTA y bradicardia moderada, debido a que inducen una disminución menos marcada de la FC Cobra importancia en el tto de diabéticos también

NO RELEVANTES

ACEBUTOL OL

BLOQUEADORES ALFA Y BETA Bloqueante 1, Bloqueante 1 , Agonista parcial 2 FÁRMA CO

ACCIÓN

Labetalo Concomitante a que l produce vasodilatación periférica (bloqueo beta reversible) reduce la tensión arterial (bloqueo alfa1) en contraste con otros bloqueantes beta. No modifica loa niveles séricos de lípidos y glucosa.

USO TERAPÉUTICO

EFECTOS ADVERSOS

HTA: por reducción del GC (bloqueo 1) y Vasodilatación Periférica (estimulo 2 ; bloqueo 1 ): en Pxs ancianos y de raza negra, en quienes no es conveniente el aumento de la RVP. No se puede usar como alternativa de la hidralacina en el tto de la HTA en embarazadas.

Hipotensión ortostática y mareo (bloqueo alfa1) Molestias digestivas, cefaleas, letargo, debilidad muscular, calambres, disnea.

Sin contraindicación en: Asma y EPOC, Insuficiencia Vascular Periférica; Diabetes

SELECTIVIDAD DE VARIOS B-BLOQUEANTES

120

Selectividad 1/2

100

80

60

40

20

0 Propranolol

Metroprolol

Bisoprolol

Carvedilol

Bristow, 2000

Balance de oxígeno

Oferta - Flujo coronario - Contenido Arterial

Demanda - Frecuencia cardíaca - Masa ventricular

-Tensión de la pared - Contracción muscular

EFECTOS DE LA TERAPÉUTICA ANTIANGINOSA

Nitratos solos Frecuencia cardiaca

b – bloqueantes o bloqueantes de Ca2+

Incremento reflejo

Combinación

*

Presión arterial Volumen de fin de diástole Contractilidad

Tiempo de eyección

Aumento Incremento reflejo

*= aumentado por nifedipina

Ninguno o disminuye

*

Ninguno

Aumento

Ninguno

BIBLIOGRAFIA 



 

Clase Teorica “Andrenergicos y Antagonistas adenergicos” (2007) Catedra de Farmacologia. Escuela Jose Maria Vargas. Las Bases Farmacologicas de la Terapeutica 11a edicion. Goodman & Gilman Farmacologia 2da edicion. Harvey, Mycek y Champe. Color atlas of pharmacology 2da edicion. Mohr, Ziegler, Biegler, Lullman