Ciclo Visual v5513

CICLO VISUAL Introducción: Los sistemas sensoriales del organismo reciben estímulos del medio ambiente y los transforman en estímulos nerviosos que son transmitidos al cerebro. La retina es una lámina translúcida de tejido nervioso que tapiza la parte posterior del globo ocular y procesa la información visual.

En los humanos el estímulo visual es la radiación de la zona del espectro que abarca una longitud de onda entre 400 y 760 nm, con un margen de funcionamiento muy amplio, desde la luz más brillante hasta la luz más tenue. La transducción visual o fototransducción es el proceso mediante el cual un fotón de luz genera una respuesta nerviosa en los fotorreceptores.

EL ESTÍMULO FÍSICO Y LA PERCEPCIÓN VISUAL. La luz posee propiedades tanto de partícula como de onda. Ambas características están cuantitativamente relacionadas, pues cuanto más breve sea la longitud de onda mayor es la energía. Las características de onda se aplican para entender las propiedades ópticas del ojo y las propiedades de partícula (fotón) se aplican para explicar la estimulación de los fotorreceptores.

ESTRUCTURA DE LA RETINA. La retina está constituida por una porción neurosensorial y por el epitelio pigmentario retiniano. El epitelio pigmentario es crucial para la captura, el almacenamiento y la movilización de la vitamina A que participa en el ciclo visual así como en la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores. La retina de los vertebrados está compuesta por 3 capas que contienen los cuerpos neuronales y 2 capas de interacciones sinápticas denominadas plexiformes.

La capa nuclear interna (CNI) contiene los cuerpos celulares de los conos y bastones. La capa nuclear externa (CNE) contiene los cuerpos celulares de las células horizontales, bipolares, amacrinas e interplexiformes, y la capa de células ganglionares (CG) contiene los cuerpos celulares de las células ganglionares. Entre estas 3 capas se localizan las capas plexiformes donde se realiza la mayor parte de os sinápticos de la retina. Además de las neuronas, en la retina existen tres tipos de celulas gliales: la microglia, los astrocitos y las células de Müller.

La capa de los fotorreceptores está aposicionada íntimamente con el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Las microvellosidades apicales del EPR incrementan el área de superficie a través de la cual se pueden transportar los metabolitos. La luz pasa a través de las células ganglionares y atraviesa todas las capas de la retina hasta alcanzar los segmentos externos de los fotorreceptores. La señal luminosa captada por los fotorreceptores es procesada y posteriormente transmitida a las células bipolares, siendo moduladapor las células horizontales en la capa plexiforme externa. Las células bipolares emiten un axón que hace o sináptico en la capa plexiforme interna.

En esta capa, la información que proviene de las células bipolares es procesada en complejos circuitos por las células amacrinas y ganglionares. Los axones de estas últimas constituyen el nervio óptico, a través del cual se envía la información visual al cerebro.

FOTORRECEPTORES. Las células sensoriales de la retina humana son de dos clases: los conos y los bastones. La retina humana tiene alrededor de 6 millones de conos especializados en la visión diurna y unos 120 millones de bastones diseñados para funcionar en condiciones de baja luminosidad.

Los bastones y los conos están distribuidos por toda la retina. En la fóvea, la retina es muy fina y consta de una capa con alta concentración de conos, no estando presentes las demás capas de la retina. En la región parafoveal entre la capa de los fotorreceptores y la capa plexiforme externa se localiza la capa de fibras de Henle (CFH) que corresponde a los axones de los conos dispuestos oblicuamente. En la región parafoveolar y la retina periférica están presentes tanto los conos como los bastones. Sin embargo, en la periferia, el número de bastones supera al de conos en una proporción 20 a 1.

La estructura del fotorreceptor comprende varias partes principales: el segmento externo y el segmento interno, un cuerpo celular, un axón y un terminal axónico. La transducción visual tiene lugar en el segmento externo. El segmento externo tiene forma cilíndrica y está conectado con el segmento interno por un delgado cilio. Contiene discos densamente empaquetados, formados por invaginaciones de la membrana plasmática en los conos, y discos superpuestos a modo de pila de monedas y recubiertos por la membrana plasmática en los bastones.

PIGMENTOS VISUALES. Los fotorreceptores pueden responder a la luz debido a que contienen altas concentraciones de pigmento visual en las membranas de los discos de sus segmentos externos. El pigmento visual de los bastones es la rodopsina.

La rodopsina está formada por una proteína transmembrana llamada opsina que está unida covalentemente a un cromóforo llamado retinal derivado de la vitamina A. La opsina es una cadena polipeptí- dica formada por unos 348 aminoácidos. Consta estructuralmente de tres dominios diferenciados: el dominio citoplasmático que se corresponde con el extremo C-terminal y es el lugar donde se produce la transducción de la señal luminosa; el dominio transmembrana que consta de 7 hélices que atraviesan perpendicularmente la membrana celular; y el dominio extracelular que se corresponde con el extremo N-terminal

El retinal es la parte sensible a la luz y está unido a una de las hélices en el centro de la molécula y colocado perpendicularmente. Presenta dos conformaciones: una forma cis y una forma trans. En la oscuridad, el retinal se encuentra en la forma cis, pero cuando un fotón de luz es absorbido, rápidamente cambia a la forma trans, variando no solo la conformación del retinal sino también de la opsina. Este proceso se llama isomerización

BIOQUÍMICA DE LA VISIÓN. Los fotorreceptores de la retina son muy sensibles y adaptables, pero relativamente lentos. De hecho, en condiciones óptimas, un fotorreceptor tarda cerca de 25 milisegundos en alcanzar la máxima intensidad, lo que supone una respuesta 100 veces más lenta que otras células sensoriales.

El GMP cíclico (guanosín monofosfato cíclico) se une a la superficie interna de los canales de sodio y los abre. Se origina de esta forma la denominada corriente oscura que da como resultado la despolarización del fotorreceptor. Es decir, hace más positivo el potencial de membrana del fotorreceptor (-40 mV) y se abren los canales de Ca2+ con la consiguie.nte entrada de estos iones en el interior celular

La despolarización del fotorreceptor permite la liberación continua del neurotransmisor denominado glutamato.

Luz: activación y amplificación de la cascada 

El evento molecular inicial consiste en la absorción de un fotón por la rodopsina, el cual causa la isomerización del retinal, produciéndose un cambio conformacional de la rodopsina a su estado activo.

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La rodopsina, excitada por la luz, cataliza el intercambio de los nucleótidos GDP (guanosildifosfato) por GTP (guanosiltrifosfato) de una proteína G denominada transducina.

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Las proteínas G se encargan de enviar señales desde los receptores de membrana activados (en este caso la rodopsina) a las enzimas y a los canales en numerosos procesos sensoriales y hormonales de los organismos eucariotas

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La transducina consta de 3 subunidades (alfa, beta y gama), siendo la subunidad alfa utilizada para activar a otra enzima denominada fosfodiesterasa (PDE). Como consecuencia de la activación de la fosfodiesterasa se estimula la degradación de una molécula denominada GMPc (monofosfato cíclico de guanosina).

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Por tanto, en presencia de luz, los niveles de GMPc disminuyen como consecuencia de la activación de la PDE, ocasionando el cierre de 250 canales de Na+ por un cuanto de luz absorbida. Todo ello dura alrededor de un segundo. De esta forma, se acumulan iones de sodio en el exterior de la membrana plasmática y el potencial de receptor adopta una forma de hiperpolarización.

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Este cambio en el potencial de membrana conduce al cierre de los canales de calcio dependientes de voltaje que a su vez conlleva una disminución de la entrada de Ca2+ en la sinapsis12,13.

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El resultado final es una disminución de la secreción del neurotransmisor glutamato por parte de los fotorreceptores (Figura 10). La sinapsis con las células bipolares es inhibitoria, por tanto se deja de inhibir a la célula bipolar, formándose un impulso nervioso que es transmitido a las células ganglionares y de éstas al cerebro.

Cascada de inactivación 

Cada reacción de la cascada catalítica activada por la luz debe estar compensada por una reacción de inactivación correspondiente con el fin de devolver el fotorreceptor a su estado de reposo después de que haya sido excitado por la luz. Este tiempo de recuperación es esencial para que el fotorreceptor pueda generar respuestas ante nuevos estímulos luminosos y cambios en los niveles de iluminación.

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La inactivación de la rodopsina se lleva a cabo mediante su fosforilación por la rodopsina quinasa, seguida de la posterior unión de la arrestina14,15. La inactivación de la PDE se consigue mediante la hidrólisis de GTP unido a la subunidad α-GTP de la transducina junto con la unión de un complejo de multiproteínas denominado RGS9-1.G α 5.R9AP (Figura 11).

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Por otro lado, la restauración de los niveles de GMPc citoplásmico a su nivel de oscuridad se lleva a cabo por medio de una enzima denominada guanilato ciclasa que se encarga producir GMPc a partir de GTP19. La actividad de dicha enzima está estimulada por las proteínas GCAP (proteínas activadoras de la guanilato ciclasa) que detectan el descenso de Ca intracelular secundario al cierre de los canales con la luz.

Ciclo visual 

La habilidad de los fotorreceptores para trabajar durante muchas horas de iluminación requiere que los pigmentos visuales inactivos sean continuamente regenerados. La inactivación de la rodopsina mediante su fosforilación y la posterior unión de la arrestina provoca su descomposición, generándose, en último término, la opsina y el todo-trans-retinal.

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El todo-trans-retinal es transportado al EPR a través de la proteína transportadora ligante de ATP (adenosin trifosfato) codificado por un gen denominado ABCR. Posteriormente, el todo-transretinal se convierte en 11-cisretinal que vuelve a los bastones para unirse a la opsina libre y regenerar el pigmento visual21. Mutaciones en el gen ABCR se han asociado a la enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus.

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Este proceso se denomina ciclo visual y requiere una secuencia de reacciones bioquímicas complejas en las que participan diferentes enzimas y proteínas ligantes de retinoides tanto en los discos de los fotorreceptores como en el EPR. En la actualidad se han identificado mutaciones que afectan a las proteínas del ciclo visual en diferentes distrofias retinianas, generalmente con un patrón de herencia recesivo.