Farmacologia General 6t4531
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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA PERIODO ANUAL 2016
FARMACOLOGIA GENERAL
ASIGNATURA: FARMACOLOGIA •
El estudio y comprensión de la FARMACOLOGIA propiciará el uso racional y seguro de las distintas terapias farmacológicas disponibles, disponibles sustentado en evidencias.
•
Se espera que al finalizar la asignatura hayan adquirido los saberes necesarios para realizar una selección adecuada de la farmacoterapia, acorde al problema de salud a abordar y a las características propias de cada paciente. paciente
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS “Los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor costo posible para ellos y para la comunidad”. (OMS, 1985). Lo contrario representa un uso “IRRACIONAL” CAUSAS DEL USO “IRRACIONAL” DE MEDICAMENTOS: • Falta de conocimiento y habilidades diagnósticas y terapéuticas. • Disponibilidad sin restricciones de los medicamentos. • Exceso de trabajo del personal sanitario. • Promoción inadecuada de medicamentos. CONSECUENCIAS DEL USO “IRRACIONAL” DE MEDICAMENTOS: • Desperdicio de recursos. • Mayor costo para el paciente. • Ineficacia del tratamiento. • Aumento en la incidencia de efectos adversos. • Mayor resistencia a fármacos antimicrobianos.
CONCEPTOS BASICOS • Terapéutica: Parte de la medicina que se ocupa de los medios empleados en el tratamiento de las enfermedades y la forma de aplicarlos. • Farmacoterapia: Empleo terapéutico de medicamentos o fármacos. • Farmacología: (del griego, pharmacon, fármaco, y logos, ciencia) – Ciencia que estudia las propiedades de los fármacos y sus acciones en el organismo. – Estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de procesos bioquímicos, sobretodo mediante la unión con moléculas reguladoras y activadoras o por la inhibición de procesos corporales normales • Toxicología: Rama de la farmacología que estudia los efectos indeseables de las sustancias químicas sobre los sistemas vivos. • Farmacogenética: Empleo de la información genética para explicar las diferencias interindividuales de las respuestas a los fármacos, o para individualizar las dosis de los fármacos en pacientes con polimorfismos genéticos conocidos.
FARMACO • • • •
•
Sustancia capaz de modificar la actividad celular. No origina mecanismos o reacciones nuevas. Estimula o inhibe procesos propios de la célula. Estas sustancias pueden ser compuestos istrados para lograr un efecto terapéutico beneficioso sobre el paciente o por su efecto tóxico sobre procesos reguladores en microorganismos que infectan al paciente. Otras denominaciones: droga, medicamento (fármaco con fines médicos).
DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS
DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS
FARMACOCINETICA • Acciones del cuerpo sobre el fármaco. • Procesos que regulan la: – Absorción – Distribución – Metabolismo o biotransformación – Excreción de los fármacos (E). (E) • Importancia práctica para la selección y istración de un fármaco particular en un paciente determinado. • La comprensión y utilización de los principios farmacocinéticos incrementa la probabilidad de éxito terapéutico y puede reducir la aparición de efectos adversos.
FARMACODINAMIA •
Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y su mecanismo de acción.
•
Acciones del fármaco sobre el organismo.
•
Relación fármaco-receptor-efecto.
•
Determina el grupo en el que se clasifica el compuesto.
•
Constituye el factor principal para decidir si el fármaco es el tratamiento apropiado para un síntoma o enfermedad particular.
FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA Conocer las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco contribuye a un tratamiento seguro y exitoso
FARMACOCINETICA
La cantidad de fármaco en el cuerpo no permanece estática, varía.
FARMACOCINETICA
ABSORCION •
•
•
Consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de istración (tracto GI, músculo, piel, mucosas, pulmón etc) hasta la sangre. Se toma en cuenta – La velocidad a la que ocurre la absorción del medicamento. – La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulación sistémica. Mecanismos de absorción: – Difusión pasiva. – Difusión facilitada. – Transporte activo. – Endocitosis.
TRANSPORTE PASIVO • • • • •
No requiere energía. A favor de un gradiente de concentración o electroquímico. Difusión pasiva (no saturable). Sustancias liposolubles Difusión facilitada (utiliza un transportador; saturable). Transporte paracelular (importante en la filtración glomerular).
TRANSPORTE ACTIVO • • • • • •
Requiere energía. Desplazamiento contra un gradiente electroquímico. Capacidad de saturación. Selectividad. Inhibición competitiva por compuestos transportados conjuntamente. Se subdivide en: – Primario: Se enlaza directamente con la hidrólisis de ATP. – Secundario: Impulsada por el transporte de otro soluto.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS MECANISMO
DIRECCION
REQUIERE ENERGIA
PROTEINA TRANSPORTADORA
SATURABLE
Difusión pasiva
A favor del gradiente
No
No
No
Difusión facilitada
A favor del gradiente
No
Si
Si
Transporte activo
Contra gradiente (concentración, eléctrica)
Si
Si
Si
DIFUSION PASIVA “LEY DE FICK” Tasa de absorción = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x Area Grosor Factores determinantes de la difusión: – Diferencia de concentraciones del fármaco – Área de absorción y grosor de la membrana – Flujo sanguíneo adyacente a la membrana – Tamaño del fármaco – Liposolubilidad del fármaco – Grado de ionización del fármaco Adolf Eugen Fick (1829-1901)
• • •
A mayor área de absorción mayor cantidad de droga que se absorbe. A mayor gradiente de concentración que alcance la droga en el sitio de absorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre. El flujo sanguíneo en el sitio donde la droga se absorbe es de gran importancia.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
• • • •
Características del fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento en las membranas y su disponibilidad en sitios de acción. Tamaño y forma molecular. Grado de ionización (diferencia de pH a través de la membrana). Solubilidad relativa en lípidos (variantes ionizada y no ionizada). Enlace con proteínas séricas e hísticas.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS GRADO DE IONIZACION
•
Casi todos los fármacos son ácidos y bases débiles, que están en solución, en su forma ionizada o no ionizada.
•
La distribución transmembrana suele depender del pKa del fármaco (ácido o base débil) y del gradiente de pH entre y otro lado de la membrana.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS GRADO DE IONIZACION
•
pKa: pH en el cual la mitad del fármaco se halla en forma ionizada.
•
En estado de equilibrio: – Un fármaco ácido se acumulará en el lado más alcalino de la membrana. – Un fármaco alcalino se acumulará en el lado más ácido de la membrana
Influencia del pH en la distribución de un ácido débil entre el plasma y el jugo gástrico separado por una barrera lipídica
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS GRADO DE IONIZACION
•
La forma sin carga es la más liposoluble: – Mayor proporción de un ácido débil se encontrará en la forma liposoluble en un pH ácido HA
A- + H+
– Mayor proporción de un agente alcalino estará en su forma liposoluble en un pH alcalino. B + H+
BH+
NO IONIZADAS
LIPOSOLUBLES. Difunden a través de membranas.
IONIZADAS
Escasa liposolubilidad. No penetran membranas lipídicas por sí solas.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS pH ácido Fármaco ácido
Fármaco alcalino
pH alcalino
Predomina la forma no ionizada (LIPOSOLUBLE)
Predomina la forma ionizada (HIDROSOLUBLE)
Facilita absorción y dificulta eliminación
Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la forma Predomina la forma no ionizada (HIDROSOLUBLE) ionizada (LIPOSOLUBLE) Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la absorción y dificulta eliminación
IMPORTANTE: • La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos débiles (p.e. ácido acetilsalicílico, aspirina). • La acidificación de la orina favorece la excreción de bases débiles.
VIAS DE ISTRACION DE FARMACOS
VIAS DE ISTRACION •
•
• • •
•
Enteral: – Oral – Sublingual – Rectal Parenteral – Endovenosa – Subcutánea – Intramuscular – Intraarterial Transdérmica Pulmonar Aplicación local (tópica): – Piel – Mucosas: • Conjuntiva • Nasofaringe • Bucofaringe • Oido • Vagina Otras
ABSORCION GASTROINTESTINAL Factores que determinan la absorción de fármacos en el tubo digestivo • Area de superficie de absorción. • Flujo sanguíneo en el sitio de absorción. • Estado físico del fármaco (líquido, sólido). • Hidrosolubilidad del fármaco. • Concentración del fármaco en el sitio de absorción. • Vaciamiento gástrico.
ABSORCION GASTROINTESTINAL • Los fármacos ácidos débiles se absorben mejor en el estómago (pH: 1-2) que en el duodeno-yeyuno (pH: 3-6) y viceversa para las bases débiles. • Estómago: revestido por una capa mucosa gruesa. Superficie de absorción pequeña. • Duodeno-yeyuno: extensa superficie de absorción. • Rapidez e índice de absorción: intestino delgado >estómago. • El aumento del vaciamiento gástrico acelera la absorción de fármacos y viceversa.
ABSORCION GASTROINTESTINAL •
Fármacos que son destruidos por las secreciones gástricas o que provocan irritación gástrica se istran con una capa entérica (aspirina).
•
La velocidad de absorción de los preparados sólidos depende (entre otros) de la velocidad de disolución en los líquidos GI.
•
Existen preparados de liberación prolongada, extendida o sostenida, de acción prolongada. Absorción lenta y uniforme durante 8h o más. Menor frecuencia de istración
ABSORCION INTRAMUSCULAR •
Flujo sanguíneo regional aumentado: – Ejercicio Aumentan la – Masaje absorción – Calor local
•
Músculo: – Deltoide/Vasto lateral > Glúteo
•
Vehículo oleosos: – Absorción lenta pero controlada
BIODISPONIBILIDAD Fracción del fármaco sin cambios que alcanza la circulación sistémica, después de la istración por cualquier vía Depende de: • Dosis istrada. • Fracción de la dosis que se absorbe. • Fracción de la dosis que evita la eliminación de 1er paso (intestinal o hepática).
BIODISPONIBILIDAD • Para un fármaco istrado por vía endovenosa se asume una biodisponibilidad del 100%. • Para un fármaco istrado por vía oral la biodisponibilidad puede ser menor (absorción incompleta y eliminación de primer paso). • Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o con una fracción de 0 a 1 (F= 0,6 ó 60%).
METABOLISMO DE PRIMER PASO • Desactivación metabólica en hígado o pared intestinal, del fármaco istrado, antes de llegar a la circulación general. • Limita de manera significativa la biodisponibilidad de fármacos de istración oral que son altamente metabolizados.
VIAS DE ISTRACION
VIAS DE ISTRACION VIA
ABSORCION
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Oral
Variable, afectada por muchos factores
Vía más segura, conveniente, económica y común
Limitada absorción de algunos fármacos. Las comidas y otros fármacos afectan su absorción. Es necesaria la colaboración del paciente. La droga puede ser metabolizada antes de la absorción sistémica
Endovenosa
No requiere absorción
Puede producir efectos inmediatos. Adecuada para sustancias irritantes y mezclas complejas. Ideal para dosificaciones grandes volúmenes. Ideal en situaciones de emergencia. Permite ajuste de dosis. Ideal para proteínas y péptidos de alto PM
Inadecuada para sustancias oleosas. La istración en bolos puede producir efectos adversos. La mayoría debe istrarse en forma lenta. Requiere estrictas técnicas de asepsia
Subcutánea
Depende del diluente: Acuoso: rápida. Depósito: lenta y sostenida
Adecuada para drogas de liberación lenta. Ideal para suspensiones poco solubles
Dolor o necrosis si la droga es irritante. Inadecuada para la istración de grandes volúmenes
Intramuscula r
Depende del diluente: Acuoso: rápida. Depósito: lenta y sostenida
Adecuada si el volumen es moderado. Adecuada para vehículos oleosos y ciertas sustancias irritantes. Preferible a la EV si el paciente puede auto istrársela
Afecta ciertos test de laboratorio (K). Puede ser muy dolorosa. Puede causar hemorragia IM (pacientes anticoagulados)
VIAS DE ISTRACION VIA
ABSORCION
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Transdérmica
Lenta y sostenida
Evita metabolismo hepático de 1er paso. Conveniente e indolora. Ideal para drogas lipofílicas con baja biodispobilidad oral
Algunos pacientes son alérgicos a los parches (irritación). La droga debe ser altamente lipofílica. Puede haber retardo en la llegada de la droga al sitio de acción. Limitado a drogas que pueden ser usadas a bajas dosis
Rectal
Errática y variable
Evita parcialmente metabolismo hepático de 1er paso. Ideal si la droga causa vómitos. Ideal en pacientes con vómitos o en coma
La droga puede ser irritante para la mucosa rectal. No es una vía bien aceptada
Inhalada
Puede ocurrir absorción sistémica (no siempre deseable)
Rápida absorción, puede tener efectos inmediatos. Efectiva para pacientes con problemas respiratorios. Pocos efectos adversos sistémicos
El paciente puede tener dificultad para regular la dosis. Algunos pacientes tienen dificultad utilizando inhaladores
Sublingual
Depende del fármaco
Evita metabolismo hepático de 1er paso. Evita destrucción por ácido estomacal. Puede producir efectos clínicos inmediatos
Uso limitado a cierto tipo de fármacos. Limitado a drogas que pueden ser usadas a bajas dosis. Se pierde parte de la dosis si es deglutida
FORMAS FARMACEUTICAS SEGÚN SUS CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS SOLIDAS Cápsula Tableta Comprimido Gragea Granulado Polvo Supositorio Ovulo
SEMISOLIDAS Crema Ungüento Pomada Gel
LIQUIDAS Jarabe Elixir Emulsión Suspensión Solución inyectable. Solución oftálmica, nasal, ótica Enema
GASEOSAS
OTRAS
Inhaladores Aerosoles
Parches
FARMACOCINETICA
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS •
Luego de su absorción (o istración en la sangre) un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular
•
Factores que determinan la rapidez de llegada y la posible cantidad de fármaco que se distribuye en los tejidos: – Gasto cardíaco. – Corriente sanguínea regional. – Volumen hístico.
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS •
Primera fase: órganos con mayor riego sanguíneo reciben la mayor parte del medicamento (hígado, riñón, encéfalo, otros).
•
Segunda fase: más lenta, abarca mayor masa corporal (músculo, vísceras, piel, grasa).
• Factores que determinan la partición sangre/tejido: – Liposolubilidad. – Gradiente de pH entre LEC y LIC (ácidos y bases débiles). – Unión relativa del fármaco a proteínas plasmáticas o macromoléculas tisulares.
UNION A PROTEINAS PLASMATICAS • Proteínas plasmáticas: – Albúmina: transportador principal (fármacos ácidos). – Glucoproteína ácida α1: se une a ciertos fármacos básicos. – Proteínas transportadoras de hormonas. • Casi siempre reversible. • Fenómeno saturable, no lineal.
UNION A PROTEINAS PLASMATICAS • El efecto de un fármaco, terapéutico o adverso, depende de la fracción libre. • El fármaco unido a proteína no penetra tejido. • A mayor unión a proteínas plasmáticas menor volumen de distribución. • Limita la filtración glomerular. • Puede ser modificada por enfermedades (hipoalbuminenia: sindrome nefrótico, hepatopatía grave)
UNION DE FARMACOS A TEJIDOS •
Se unen a proteínas, fosfolípidos, proteínas nucleares.
•
Es reversible.
•
Puede constituir un reservorio, prolongando la acción del fármaco.
•
Puede causar efectos tóxicos (los aminoglicósidos se acumulan en riñón y en el sistema vestibular).
•
Tejido adiposo: depósito importante de productos liposolubles.
•
Hueso: los bisfosfonatos se fijan en la matriz ósea.
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS BARRERA HEMATOENCEFALICA • Las células del endotelio de capilares encefálicos muestran uniones estrechas. • La penetración de fármacos en el tejido encefálico depende del transporte transcelular (sustancias liposolubles). • Algunos fármacos penetran a través de transportadores. • La inflamación meníngea y encefálica aumenta la permeabilidad local.
FARMACOCINETICA
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION • El metabolismo o biotransformación de los fármacos en metabolitos más hidrofílicos resulta esencial para la eliminación de los mismos y la terminación de su actividad biológica. • En forma general la biotransformación genera metabolitos inactivos o menos activos que la droga original más polares, que se excretan con facilidad.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION •
En algunos casos genera metabolitos con potente actividad biológica (profármacos).
•
Los sistemas enzimáticos que participan se encuentran sobretodo en hígado (aunque cualquier tejido posee cierta actividad metabólica).
•
El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen potencial metabólico notable.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION •
Reacciones de funcionalización: FASE I – Por lo general provocan la pérdida de la actividad farmacológica.
•
Reacciones biosintéticas: FASE II (reacciones de conjugación). – Formación de un enlace covalente entre el compuesto original o metabolito de la fase I con: ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos y acetato. – Da origen a conjugados fuertemente polares, suelen ser inactivos, se excretan con rapidez por orina y heces.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION FASE DEL METABOLISMO
TIPOS DE REACCION
ENZIMAS
FASE I
Oxidación Reducción Hidrólisis
Citocromo P450 (CYPs) Flavin-monooxigenasas (FMOs) Hidrolasas
FASE II
Glucuronidación Sulfatación Acetilación Metilación Glutationilación
UDP-glucuroniltransferasas (UGTs) Sulfotransferasas (SULTs) N-acetiltransferasas (NATs) Metiltransferasas (MTs) Glutationtranferasas (GSTs)
Algunos fármacos son sustratos para las mismas enzimas metabolizadoras y de esta manera compiten por el metabolismo (INTERACCION FARMACOCINÉTICA).
FACTORES QUE AFECTAN EL METABOLISMO DE LOS FARMACOS - Inducción enzimática - Inhibición enzimática - Polimorfismo genético
PROFARMACO • Precursor químico inactivo que debe transformarse en el compuesto activo mediante procesos biológicos dentro del organismo, para poder ejercer su acción terapéutica: – Clopidogrel, Prasugrel – Prednisona, Metilprednisona, Deflazacort – Nitazoxanida – Enalapril – IBPs: Omeprazol, Pantoprazol
FARMACOCINETICA
EXCRECION DE FARMACOS • Los fármacos se pueden eliminar del organismo sin cambios (forma activa, droga madre), o en forma de metabolitos (principalmente). • Los órganos excretores eliminan compuestos polares con mayor facilidad que sustancias liposolubles (excepto pulmón). • Los fármacos liposolubles deben ser transformados en compuestos polares para ser excretados del organismo.
EXCRECION DE FARMACOS • La eliminación de fármacos y sus metabolitos del organismo puede darse por: – Excreción renal (más importante) – Excreción biliar y fecal – Excreción por otra vías: insignificante desde el punto de vista cuantitativo: • Sudor. • Saliva. • Lágrimas. • Pulmones. • Leche materna. • Cabello, piel (medicina forense)
EXCRECION RENAL • Incluye tres procesos: – Filtración glomerular: la cantidad de fármaco que penetra en los túbulos depende de la filtración glomerular y de la unión a proteínas del fármaco (se filtra solo la forma libre). – Secreción tubular activa: túbulo renal proximal; mediada por transportadores (secreción de aniones anfipáticos y metabolitos conjugados). – Reabsorción tubular pasiva: ocurre principalmente en el túbulo renal distal a través de transportadores de membrana (formas no ionizadas). Depende del pH.
EXCRECION RENAL •
•
ACIDO DEBIL
Excreción de ácidos débiles: – Orina alcalina: se excretan con rapidez y en mayor magnitud (están más ionizados y disminuye la resorción pasiva). – Orina ácida: la fracción ionizada disminuye y su excreción se reduce (aumenta resorción pasiva). Excreción de bases débiles: – Orina ácida: se excretan con rapidez y en mayor magnitud (están más ionizados y disminuye la resorción pasiva). – Orina alcalina: La fracción ionizada disminuye y su excreción se reduce (aumenta resorción pasiva).
ORINA ALCALINA
Favorece excreción de ácidos débiles
ORINA ACIDA
Favorece excreción de bases débiles
BASE DEBIL
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS pH ácido Fármaco ácido
Fármaco alcalino
pH alcalino
Predomina la forma no ionizada (LIPOSOLUBLE)
Predomina la forma ionizada (HIDROSOLUBLE)
Facilita absorción y dificulta eliminación
Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la forma Predomina la forma no ionizada (HIDROSOLUBLE) ionizada (LIPOSOLUBLE) Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la absorción y dificulta eliminación
IMPORTANTE: • En ciertas intoxicaciones medicamentosas es posible acelerar la excreción del fármaco alcalinizando o acidificando la orina. •
La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos débiles (p.e. ácido acetilsalicílico, aspirina).
•
La acidificación de la orina favorece la excreción de bases débiles.
EXCRECION RENAL •
En los túbulos renales el fármaco liposoluble (sin carga) puede reabsorberse por difusión pasiva.
EXCRECION BILIAR Y FECAL •
Los medicamentos eliminados por las heces son: – Fármacos ingeridos no absorbidos. – Metabolitos excretados por la bilis (fármacos y metabolitos presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo). Transportadores en la membrana canalicular del hepatocito – Metabolitos secretados directamente a la luz del tubo digestivo (los enterocitos presentan transportadores secretores en su membrana apical).
CIRCULACION ENTEROHEPATICA •
Los fármacos y metabolitos pueden reabsorberse en el intestino.
•
En ciertos casos se requiere que la microflora intestinal realice hidrólisis enzimática (metabolitos conjugados, como los glucurónidos).
•
Cuando es extenso, prolonga la presencia del fármaco (o toxina) y sus efectos dentro del organismo.
RECICLAJE ENTEROHEPATICO
FARMACOCINETICA CLINICA • Parámetros principales que rigen la disposición de los fármacos: – Biodisponibilidad. – VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN: medida del espacio disponible en el organismo para contener el fármaco. – ELIMINACIÓN: medida de la eficacia del organismo para eliminar el fármaco de la circulación general (CL, clearance, depuración, aclaramiento). – SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN: medida de la velocidad con la que se expulsa el fármaco de la circulación.
META: mantener una concentración estable del fármaco, dentro del intervalo terapéutico, asociado a una máxima eficacia terapéutica y mínima toxicidad
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd •
•
• •
El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración del mismo (C) en la sangre o plasma. Considerando al organismo como un solo compartimiento homogéneo. Es un volumen aparente.
Fármacos con un elevado volumen de distribución, se concentran en los tejidos (p.e. Primaquina). Fármacos con un volumen de distribución bajo se unen a las proteínas, gran porcentaje a las proteínas plasmáticas (p.e. Manitol)
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd •
Si el organismo estuviera organizado como un compartimento único en cuya agua se distribuye el fármaco de manera uniforme, se podría calcular dicho volumen dividiendo la cantidad istrada entre la concentración alcanzada en plasma, que sería la misma que en el resto del organismo.
•
El volumen de distribución (Vd) no es un volumen real, sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática.
•
Es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis istrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd •
Se utiliza para calcular la dosis de carga o inicial para alcanzar con rapidez niveles eficaces en situaciones de emergencia.
•
Amplio Vd: la mayor parte de la droga está en el espacio extravascular y no está disponible para los órganos excretores. Indica considerable secuestro del fármaco (tejidos o compartimentos).
•
Cualquier factor que aumente Vd puede aumentar la vida media y extender la duración de la acción del fármaco.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd
•
La unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del fármaco, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real.
•
La unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real.
DOSIS DE CARGA •
Dosis de saturación inicial, dosis de impregnación.
•
Forma parte de una dosis o serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentración adecuada requerida rápidamente. Esta se puede determinar por la siguiente relación matemática Dosis de carga
• •
= x
Volumen de Distribución F
Ejemplos: Digoxina, Fenitoína, Amiodarona. Desventaja: riesgo de toxicidad
CLEARANCE • El Clearance o Depuración relaciona la velocidad de eliminación del fármaco con la concentración plasmática Se expresa en ml/min/kg.
• Depende de la droga y de las condiciones del órgano de eliminación en cuestión. • El Clearance es el parámetro que mejor describe la capacidad del organismo para eliminar una sustancia, ya sea por un proceso activo (metabolismo), o por un proceso pasivo (filtración glomerular). • El Clearance de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo.
CINETICA DE ELIMINACION •
Eliminación o cinética de primer orden: La cantidad de fármaco que se elimina por unidad de tiempo es proporcional a la concentración. concentración La mayoría de los fármacos se eliminan siguiendo esta cinética.
•
Eliminación o cinética de cero orden: Los mecanismos de eliminación se saturan. Una CANTIDAD CONSTANTE del fármaco se elimina por unidad de tiempo. La tasa de metabolismo no se incrementa cuando Incrementa la concentración de la droga
DOSIS DE MANTENIMIENTO •
En la mayoría de las situaciones clínicas las drogas son istradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusión continua para mantener una concentración en estado de equilibrio en un rango terapéutico deseado. Esta puede ser obtenida mediante la siguiente relación matemática: Dosis de Mantenimiento
= x
Depuración F
VIDA MEDIA o SEMIVIDA t1/2 • Es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad del fármaco en el organismo durante la eliminación, para que se reduzca la concentración plasmática en 50%. V: Volumen de Distribución CL: Clearance o Depuración
• Algunos fármacos tienen una vida media “terminal” prolongada como consecuencia de su acumulación en los tejidos (por su istración crónica o durante períodos cortos pero a dosis altas)
ESTADO DE EQUILIBRIO •
Conocido también como nivel estable.
•
Cuando la cantidad de fármaco que sale iguala a la que entra, la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión.
•
El tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable es importante para saber cuánto tardará en observarse el máximo efecto.
•
Si se expresa el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable en semividas, se observa que en una semivida se alcanza el 50% del nivel estable, en dos el 75%, en tres el 87,5%, en cuatro el 93,8% y en cinco el 96,9%. En la práctica, se considera que en tres semividas se alcanza un nivel próximo al nivel estable y que en cinco semividas se ha alcanzado el nivel estable. Farmacología humana, Flórez
ESTADO DE EQUILIBRIO •
La concentración estable finalmente se obtiene cuando el fármaco se istra a una velocidad constante. En este punto la eliminación del fármaco será igual a la biodisponibilidad del mismo.
•
En cada intervalo de dosificación, la concentración del fármaco se incrementa con la absorción y disminuye como consecuencia de la eliminación.
•
Se logra después de 4 vidas medias
RECEPTOR FARMACOLOGICO • Son macromoléculas específicas, en su mayoría proteínas reguladoras, transportadoras, estructurales y enzimas, localizados en la membrana celular, en el citoplasma y en el núcleo. • El receptor debe: – Ser SELECTIVO (especificidad): (especificidad) evita la activación constante del receptor mediante la unión no selectiva de diferentes ligandos. – Cambiar su función al unirse el agonista, alterando la función del sistema biológico: modificación del flujo de iones, de la actividad de múltiples enzimas, de la síntesis y/o actividad de diversas proteínas.
RECEPTOR FARMACOLOGICO • RECEPTOR FARMACOLOGICO: macromoléculas celulares con las que los fármacos son capaces de interactuar de forma selectiva, selectiva y que como consecuencia de ello generan una modificación constante y específica en la función celular. Constituye la base de las acciones de los fármacos. • La mayoría de los fármacos actúan mediante la unión a receptores específicos. • La afinidad de un fármaco por su receptor y su actividad intrínseca depende de su estructura química
Receptor de insulina
ESPECIFICIDAD FARMACOLOGICA • Un fármaco que interactúa con un solo tipo de receptor que se expresa en cantidades limitadas de células diferenciadas mostrará gran especificidad (p.e. ranitidina, bloqueador H2). • Si un receptor se expresa en diversas células, en diferentes tejidos, el fármaco mostrará efectos amplios, lo que podría producir efectos secundarios graves si el receptor tiene una función importante en los tejidos donde se expresa (p.e. metotrexate)
Receptor de insulina
RELACION FARMACO - RECEPTOR
La acción de un fármaco depende de 2 factores: • De la fijación o unión del fármaco al receptor. • De la habilidad del fármaco para producir una acción al unirse al receptor.
CURVA DOSIS – RESPUESTA GRADUAL •
Ilustra el efecto observado en un individuo con un fármaco en función de su concentración en el compartimiento del receptor.
•
Por lo general a medida que se aumenta la dosis se observa mayor magnitud de la respuesta
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS •
Emax (efecto máximo): respuesta máxima que puede producirse con un fármaco. Es un indicador de eficacia.
•
EC50, ED50 (dosis eficaz 50): concentración o dosis del fármaco que produce el 50% del efecto máximo. Es un indicador de potencia.
•
Kd (constante de disociación): concentración a la cual están ocupados el 50% de los receptores. Caracteriza la afinidad del fármaco para unirse al receptor (Kd baja=alta afinidad, Kd alta = baja afinidad).
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS EFICACIA • Relacionada con la intensidad del efecto farmacológico (Emax) y con la efectividad clínica. • Esencial para la toma de decisiones clínicas. • Drogas con efectos farmacológicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia. • In vitro la eficacia se refiere a la respuesta máxima que las drogas pueden lograr. • En terapéutica, la eficacia se refiere al efecto terapéutico máximo que es posible lograr en el paciente sin efectos tóxicos serios.
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS POTENCIA •
Se relaciona con la concentración (EC50) o dosis (ED50) requerida de un fármaco para producir el 50% del efecto máximo.
•
Se relaciona con la afinidad del fármaco por su receptor.
•
A mayor potencia menor cantidad de fármaco se necesita para conseguir el efecto determinado.
•
Solo pueden ser comparadas las potencias de fármacos que producen curvas dosis-respuesta de pendientes y eficacia similares.
•
Fármacos con un mismo mecanismo de acción pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosisrespuestas paralelas.
AGONISTA •
Se unen al receptor y lo activan para que emita una señal, lo que induce un efecto (EFICACIA INTRÍNSECA). – Agonista completo: activan el receptor a la máxima extensión. Eficacia intrínseca alta. – Agonista parcial: no inducen una respuesta tan intensa, sin importar su concentración. Eficacia intrínseca intermedia. – Agonista inverso (antagonismo negativo): producen un efecto farmacológico opuesto al generado por el agonista. Actividad intrínseca negativa.
ANTAGONISTA •
Se une al receptor pero no lo activa. Impide la unión de moléculas agonistas. Cero actividad intrínseca. Cero eficacia. – Competitivo • Reversible • Irreversible – No competitivo • Reversible • Irreversible
ANTAGONISMO •
Antagonismo competitivo: bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. – Antagonismo competitivo reversible: Su acción se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista (antagonismo superable). El Emax del agonista se mantiene. La curva de concentración-efecto se desplaza a la derecha. – Antagonismo competitivo irreversible: establece uniones fuertes con el receptor que son irreversibles o casi irreversibles. Su acción no se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista. Reducen la Emax del agonista.
ANTAGONISMO •
Antagonismo no competitivo: – Se unen a un sitio diferente al agonista (alostérico). – Su acción no se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista. – El Emax del agonista disminuye. – Pueden ser reversible o irreversible.
REGULACION DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS DESENSIBILIZACION •
La estimulación continua con agonistas por lo general da origen a un estado de DESENSIBILIZACIÓN (adaptación, falta de respuesta). Disminuye el efecto después de la exposición continua.
•
Inaccesibilidad temporal del receptor al agonista: internalización, degradación de receptores, disminución en la síntesis de receptores. Regulación en baja de receptores.
•
TAQUIFILAXIA: TAQUIFILAXIA desensibilización rápida (agonistas beta adrenérgicos, asma) Ciclo biológico de los receptores de membrana
REGULACION DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS SENSIBILIDAD EXCESIVA A LOS AGONISTAS • Puede aparecer después de la interrupción del uso prolongado de un antagonista. • Aumento en el número de receptores (aumento de la síntesis, disminución de la degradación) o incremento de la afinidad. • Puede ser consecuencia de las respuesta de los tejidos a estados patológicos.
Ciclo biológico de los receptores de membrana
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTICA •
Son respuestas todo o nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta específica en una población.
•
En las curvas dosisrespuesta cuánticas la ED50, es la dosis o la concentración de la droga que produce el efecto deseado en el 50% de los individuos.
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTICA •
DOSIS EFICAZ MEDIA 50 (ED50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran la respuesta deseada.
•
DOSIS TOXICA MEDIA 50 (TD50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto tóxico específico.
•
DOSIS LETAL MEDIA 50 (LD50) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad de los animales estudiados.
•
INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre LD50 ó TD50 y ED50
INDICE TERAPEUTICO (TI, therapeutic index)
•
• • • •
Relaciona la dosis de un fármaco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que produce un efecto indeseado. Cuantifica la seguridad relativa de un fármaco Puede ir desde 1, 2 hasta > 100. Fármacos con un TI bajo deben istrarse con precaución. Valor ideal mayor o igual a 10
INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO •
Indice terapéutico estrecho: – Digoxina – Warfarina – Aminoglicósidos – Anticonvulsivantes – Teofilina – Litio – Inmunosupresores – Antiarrítmicos
Existe una diferencia pequeña entre las concentraciones que producen eficacia y los efectos tóxicos, por lo que se han establecido límites de concentraciones plasmáticas para este fármacos, que se acompañan de eficacia del tratamiento
VIGILANCIA DE LAS CONCENTRACIONES TERAPEUTICAS
BIOEQUIVALENCIA •
Equivalentes terapéuticos o químicos: medicamentos con los mismos ingredientes activos, la misma potencia o concentración, presentación y vías de istración idénticas.
•
Fármacos Bioequivalentes: la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado.
REACCION ADVERSA A UN MEDICAMENTO (RAM) •
“Cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico, o tratamiento...".
•
Son efectos no deseados ni intencionados de un medicamento, incluidos los efectos idiosincrásicos, que se producen durante su uso adecuado.
•
Difieren de la dosificación excesiva accidental o intencionada o de la mala istración de un fármaco.
•
Pueden estar relacionadas directamente con las propiedades del fármaco istrado, reacciones de tipo "A“ (hipoglicemia inducida por SU).
•
Pueden no estar relacionadas con el efecto farmacológico conocido del fármaco, las reacciones de tipo "B“ (reacción alérgica a las penicilinas).
•
Principales factores predisponentes: extremos de la edad, enfermedades intercurrentes, interacciones farmacológicas. Organización Mundial de la Salud
EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS • •
Suelen ser molestos pero no nocivos. Otros efectos adversos pueden caracterizarse como efectos tóxicos, por lo general la frecuencia y gravedad de los mismos tienen relación con la dosis y duración del tratamiento: – Toxicidad farmacológica – Toxicidad patológica – Efectos genotóxicos
•
Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad
•
Reacciones ideosincrásicas
EFECTO DESEABLE
NO DESEABLE
EFECTO TERAPEUTICO
EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES TOXICAS •
La toxicidad puede ser: – SISTÉMICA (requiere absorción y distribución del fármaco): El SNC es el más involucrado en toxicidad sistémica seguido del sistema circulatorio, sangre y sistema hematopoyético, y vísceras como el hígado, riñones y pulmones y la piel. – LOCAL (simple o con piel o mucosas).
REACCIONES ALERGICAS O DE HIPERSENSIBILIDAD
•
Es una reacción de naturaleza inmunológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico.
•
Se requiere un o sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un o desencadenante que provoca la reacción antígenoanticuerpo.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Figure 12-2
TIPO
REACTANTE INMUNITARIO
MEDIADORES
ENFERMEDADES
I Anafiláctica
Anticuerpo IgE
Derivados de mastocitos y basófilos
Anafilaxia Urticaria Angioedema
II Citotóxicas
Anticuerpo IgM, IgG
Complemento
Anemia hemolítica Neutropenia Trombocitopenia
III Por complejos inmunes
Anticuerpo IgM, IgG
Complemento
Enfermedad del suero
Linfocitos T
Citocinas producidas por linfocitos T
Dermatitis por o
IV Mediada por células. Retardada
REACCIONES IDEOSINCRASICAS •
Reacción anormal a una sustancia química específica en un determinado individuo, incluso a dosis pequeñas.
•
Reacciones anormales a los fármacos determinadas genéticamente.
•
Puede manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento (anemia hemolítica por primaquina) o insensibilidad extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina).
EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS SEVERIDAD
DESCRIPCIÓN
EJEMPLO
Leve
No requiere tratamiento
Antihistamínicos 1eraG: sedación
Moderada
Requiere cambio en el tratamiento (dosis) No requiere descontinuar el tratamiento
Calcioantagonistas: edema
Severa
Requiere descontinuar el tratamiento y de tratamiento específico
IECA: angioedema
Letal
Contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente
Acetaminofen (sobredosis): falla hepática fulminante. Anticoagulantes: hemorragia
CATEGORIA EN EL EMBARAZO DESCRIPCION
EJEMPLOS
A
Estudios controlados en humanos (embarazadas) demuestran que no hay riesgo fetal, son las más seguras.
B
Estudios en animales muestran que no hay riesgo, pero no hay estudios controlados en humanos. Estudios en animales muestran toxicidad, estudios en humanos no muestran riesgo.
Corticosteroides, Loratadina, Ondasetron, Metformina, Penicilinas, Cefalosporinas
C
Estudios en animales muestran toxicidad, estudios en humanos inadecuados (el beneficio de su uso puede superar los riesgos)
Fluoroquinolonas, Lamotrigina, Betabloqueantes, Bloqueadores de canales de Ca,
D
Evidencia de riesgo en humanos (pero los beneficios pueden ser mayores)
Aminoglicósidos, Tetraciclinas, Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, Valproato, IECA, BRA, Aspirina
E
Anomalías fetales en humanos (el riesgo excede el beneficio)
Warfarina, Metotrexate, Isotretinoina, Danazol, Progestinas.
INTERACCIONES DE LOS FARMACOS • Modificación de los efectos de un fármaco causado por la istración conjunta de otras sustancias: fármacos, alimentos, productos naturales. • Interacción farmacológica: acción que un fármaco ejerce sobre otro de modo que éste último experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. • La interacción puede: aumentar o disminuir la acción farmacológica.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS • Su probabilidad aumenta cuanto mayor sea el número de fármacos que se istren en forma simultánea (polifarmacia). • Es IMPORTANTE conocer las interacciones con riesgo potencial para la vida del paciente (p.e. interacciones de los anticoagulantes, hipoglicemiantes).
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS •
FARMACOCINETICAS Una fármaco puede causar aumento o reducción en la absorción de otro fármaco.
•
Un fármaco puede sufrir desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas por otro fármaco.
•
Un fármaco puede inducir o inhibir la acción de enzimas (hepáticas) que metabolizan otros fármacos, alterando además su excreción. FARMACODINAMICAS
• Interacción a nivel de la unión al receptor. • Interacción por la acción terapéutica.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS •
ADICION: La combinación produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada fármaco.
•
SINERGIA: La combinación produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada fármaco.
•
POTENCIACION: creación del efecto tóxico de un fármaco debido a la istración concomitante de otro fármaco
•
ANTAGONISMO: La combinación produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada fármaco. Interferencia de un fármaco con la acción de otro. Ventaja terapéutica cuando se utiliza como antídoto contra la toxicidad de otro.
VARIABILIDAD INDIVIDUAL EN LA RESPUESTA A FARMACOS •
La istración de la misma dosis de un fármaco a un grupo de pacientes produce el efecto deseado en la mayoría de ellos, en algunos será ineficaz y en otros se observarán efectos tóxicos.
•
Factores que determinan variabilidad: – Factores genéticos. – Factores ambientales: dieta, alcohol, tabaco. – Factores fisiológicos: edad, embarazo. – Factores patológicos: enfermedad renal, hepática. – Factores iatrogénicos: interacciones medicamentosas.
“La dosis hace el veneno” Paracelso Cualquier sustancia puede ser nociva si se toma en la dosis incorrectas.
FARMACOLOGIA GENERAL
ASIGNATURA: FARMACOLOGIA •
El estudio y comprensión de la FARMACOLOGIA propiciará el uso racional y seguro de las distintas terapias farmacológicas disponibles, disponibles sustentado en evidencias.
•
Se espera que al finalizar la asignatura hayan adquirido los saberes necesarios para realizar una selección adecuada de la farmacoterapia, acorde al problema de salud a abordar y a las características propias de cada paciente. paciente
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS “Los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor costo posible para ellos y para la comunidad”. (OMS, 1985). Lo contrario representa un uso “IRRACIONAL” CAUSAS DEL USO “IRRACIONAL” DE MEDICAMENTOS: • Falta de conocimiento y habilidades diagnósticas y terapéuticas. • Disponibilidad sin restricciones de los medicamentos. • Exceso de trabajo del personal sanitario. • Promoción inadecuada de medicamentos. CONSECUENCIAS DEL USO “IRRACIONAL” DE MEDICAMENTOS: • Desperdicio de recursos. • Mayor costo para el paciente. • Ineficacia del tratamiento. • Aumento en la incidencia de efectos adversos. • Mayor resistencia a fármacos antimicrobianos.
CONCEPTOS BASICOS • Terapéutica: Parte de la medicina que se ocupa de los medios empleados en el tratamiento de las enfermedades y la forma de aplicarlos. • Farmacoterapia: Empleo terapéutico de medicamentos o fármacos. • Farmacología: (del griego, pharmacon, fármaco, y logos, ciencia) – Ciencia que estudia las propiedades de los fármacos y sus acciones en el organismo. – Estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de procesos bioquímicos, sobretodo mediante la unión con moléculas reguladoras y activadoras o por la inhibición de procesos corporales normales • Toxicología: Rama de la farmacología que estudia los efectos indeseables de las sustancias químicas sobre los sistemas vivos. • Farmacogenética: Empleo de la información genética para explicar las diferencias interindividuales de las respuestas a los fármacos, o para individualizar las dosis de los fármacos en pacientes con polimorfismos genéticos conocidos.
FARMACO • • • •
•
Sustancia capaz de modificar la actividad celular. No origina mecanismos o reacciones nuevas. Estimula o inhibe procesos propios de la célula. Estas sustancias pueden ser compuestos istrados para lograr un efecto terapéutico beneficioso sobre el paciente o por su efecto tóxico sobre procesos reguladores en microorganismos que infectan al paciente. Otras denominaciones: droga, medicamento (fármaco con fines médicos).
DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS
DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS
FARMACOCINETICA • Acciones del cuerpo sobre el fármaco. • Procesos que regulan la: – Absorción – Distribución – Metabolismo o biotransformación – Excreción de los fármacos (E). (E) • Importancia práctica para la selección y istración de un fármaco particular en un paciente determinado. • La comprensión y utilización de los principios farmacocinéticos incrementa la probabilidad de éxito terapéutico y puede reducir la aparición de efectos adversos.
FARMACODINAMIA •
Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y su mecanismo de acción.
•
Acciones del fármaco sobre el organismo.
•
Relación fármaco-receptor-efecto.
•
Determina el grupo en el que se clasifica el compuesto.
•
Constituye el factor principal para decidir si el fármaco es el tratamiento apropiado para un síntoma o enfermedad particular.
FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA Conocer las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco contribuye a un tratamiento seguro y exitoso
FARMACOCINETICA
La cantidad de fármaco en el cuerpo no permanece estática, varía.
FARMACOCINETICA
ABSORCION •
•
•
Consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de istración (tracto GI, músculo, piel, mucosas, pulmón etc) hasta la sangre. Se toma en cuenta – La velocidad a la que ocurre la absorción del medicamento. – La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulación sistémica. Mecanismos de absorción: – Difusión pasiva. – Difusión facilitada. – Transporte activo. – Endocitosis.
TRANSPORTE PASIVO • • • • •
No requiere energía. A favor de un gradiente de concentración o electroquímico. Difusión pasiva (no saturable). Sustancias liposolubles Difusión facilitada (utiliza un transportador; saturable). Transporte paracelular (importante en la filtración glomerular).
TRANSPORTE ACTIVO • • • • • •
Requiere energía. Desplazamiento contra un gradiente electroquímico. Capacidad de saturación. Selectividad. Inhibición competitiva por compuestos transportados conjuntamente. Se subdivide en: – Primario: Se enlaza directamente con la hidrólisis de ATP. – Secundario: Impulsada por el transporte de otro soluto.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS MECANISMO
DIRECCION
REQUIERE ENERGIA
PROTEINA TRANSPORTADORA
SATURABLE
Difusión pasiva
A favor del gradiente
No
No
No
Difusión facilitada
A favor del gradiente
No
Si
Si
Transporte activo
Contra gradiente (concentración, eléctrica)
Si
Si
Si
DIFUSION PASIVA “LEY DE FICK” Tasa de absorción = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x Area Grosor Factores determinantes de la difusión: – Diferencia de concentraciones del fármaco – Área de absorción y grosor de la membrana – Flujo sanguíneo adyacente a la membrana – Tamaño del fármaco – Liposolubilidad del fármaco – Grado de ionización del fármaco Adolf Eugen Fick (1829-1901)
• • •
A mayor área de absorción mayor cantidad de droga que se absorbe. A mayor gradiente de concentración que alcance la droga en el sitio de absorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre. El flujo sanguíneo en el sitio donde la droga se absorbe es de gran importancia.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
• • • •
Características del fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento en las membranas y su disponibilidad en sitios de acción. Tamaño y forma molecular. Grado de ionización (diferencia de pH a través de la membrana). Solubilidad relativa en lípidos (variantes ionizada y no ionizada). Enlace con proteínas séricas e hísticas.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS GRADO DE IONIZACION
•
Casi todos los fármacos son ácidos y bases débiles, que están en solución, en su forma ionizada o no ionizada.
•
La distribución transmembrana suele depender del pKa del fármaco (ácido o base débil) y del gradiente de pH entre y otro lado de la membrana.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS GRADO DE IONIZACION
•
pKa: pH en el cual la mitad del fármaco se halla en forma ionizada.
•
En estado de equilibrio: – Un fármaco ácido se acumulará en el lado más alcalino de la membrana. – Un fármaco alcalino se acumulará en el lado más ácido de la membrana
Influencia del pH en la distribución de un ácido débil entre el plasma y el jugo gástrico separado por una barrera lipídica
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS GRADO DE IONIZACION
•
La forma sin carga es la más liposoluble: – Mayor proporción de un ácido débil se encontrará en la forma liposoluble en un pH ácido HA
A- + H+
– Mayor proporción de un agente alcalino estará en su forma liposoluble en un pH alcalino. B + H+
BH+
NO IONIZADAS
LIPOSOLUBLES. Difunden a través de membranas.
IONIZADAS
Escasa liposolubilidad. No penetran membranas lipídicas por sí solas.
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS pH ácido Fármaco ácido
Fármaco alcalino
pH alcalino
Predomina la forma no ionizada (LIPOSOLUBLE)
Predomina la forma ionizada (HIDROSOLUBLE)
Facilita absorción y dificulta eliminación
Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la forma Predomina la forma no ionizada (HIDROSOLUBLE) ionizada (LIPOSOLUBLE) Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la absorción y dificulta eliminación
IMPORTANTE: • La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos débiles (p.e. ácido acetilsalicílico, aspirina). • La acidificación de la orina favorece la excreción de bases débiles.
VIAS DE ISTRACION DE FARMACOS
VIAS DE ISTRACION •
•
• • •
•
Enteral: – Oral – Sublingual – Rectal Parenteral – Endovenosa – Subcutánea – Intramuscular – Intraarterial Transdérmica Pulmonar Aplicación local (tópica): – Piel – Mucosas: • Conjuntiva • Nasofaringe • Bucofaringe • Oido • Vagina Otras
ABSORCION GASTROINTESTINAL Factores que determinan la absorción de fármacos en el tubo digestivo • Area de superficie de absorción. • Flujo sanguíneo en el sitio de absorción. • Estado físico del fármaco (líquido, sólido). • Hidrosolubilidad del fármaco. • Concentración del fármaco en el sitio de absorción. • Vaciamiento gástrico.
ABSORCION GASTROINTESTINAL • Los fármacos ácidos débiles se absorben mejor en el estómago (pH: 1-2) que en el duodeno-yeyuno (pH: 3-6) y viceversa para las bases débiles. • Estómago: revestido por una capa mucosa gruesa. Superficie de absorción pequeña. • Duodeno-yeyuno: extensa superficie de absorción. • Rapidez e índice de absorción: intestino delgado >estómago. • El aumento del vaciamiento gástrico acelera la absorción de fármacos y viceversa.
ABSORCION GASTROINTESTINAL •
Fármacos que son destruidos por las secreciones gástricas o que provocan irritación gástrica se istran con una capa entérica (aspirina).
•
La velocidad de absorción de los preparados sólidos depende (entre otros) de la velocidad de disolución en los líquidos GI.
•
Existen preparados de liberación prolongada, extendida o sostenida, de acción prolongada. Absorción lenta y uniforme durante 8h o más. Menor frecuencia de istración
ABSORCION INTRAMUSCULAR •
Flujo sanguíneo regional aumentado: – Ejercicio Aumentan la – Masaje absorción – Calor local
•
Músculo: – Deltoide/Vasto lateral > Glúteo
•
Vehículo oleosos: – Absorción lenta pero controlada
BIODISPONIBILIDAD Fracción del fármaco sin cambios que alcanza la circulación sistémica, después de la istración por cualquier vía Depende de: • Dosis istrada. • Fracción de la dosis que se absorbe. • Fracción de la dosis que evita la eliminación de 1er paso (intestinal o hepática).
BIODISPONIBILIDAD • Para un fármaco istrado por vía endovenosa se asume una biodisponibilidad del 100%. • Para un fármaco istrado por vía oral la biodisponibilidad puede ser menor (absorción incompleta y eliminación de primer paso). • Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o con una fracción de 0 a 1 (F= 0,6 ó 60%).
METABOLISMO DE PRIMER PASO • Desactivación metabólica en hígado o pared intestinal, del fármaco istrado, antes de llegar a la circulación general. • Limita de manera significativa la biodisponibilidad de fármacos de istración oral que son altamente metabolizados.
VIAS DE ISTRACION
VIAS DE ISTRACION VIA
ABSORCION
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Oral
Variable, afectada por muchos factores
Vía más segura, conveniente, económica y común
Limitada absorción de algunos fármacos. Las comidas y otros fármacos afectan su absorción. Es necesaria la colaboración del paciente. La droga puede ser metabolizada antes de la absorción sistémica
Endovenosa
No requiere absorción
Puede producir efectos inmediatos. Adecuada para sustancias irritantes y mezclas complejas. Ideal para dosificaciones grandes volúmenes. Ideal en situaciones de emergencia. Permite ajuste de dosis. Ideal para proteínas y péptidos de alto PM
Inadecuada para sustancias oleosas. La istración en bolos puede producir efectos adversos. La mayoría debe istrarse en forma lenta. Requiere estrictas técnicas de asepsia
Subcutánea
Depende del diluente: Acuoso: rápida. Depósito: lenta y sostenida
Adecuada para drogas de liberación lenta. Ideal para suspensiones poco solubles
Dolor o necrosis si la droga es irritante. Inadecuada para la istración de grandes volúmenes
Intramuscula r
Depende del diluente: Acuoso: rápida. Depósito: lenta y sostenida
Adecuada si el volumen es moderado. Adecuada para vehículos oleosos y ciertas sustancias irritantes. Preferible a la EV si el paciente puede auto istrársela
Afecta ciertos test de laboratorio (K). Puede ser muy dolorosa. Puede causar hemorragia IM (pacientes anticoagulados)
VIAS DE ISTRACION VIA
ABSORCION
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Transdérmica
Lenta y sostenida
Evita metabolismo hepático de 1er paso. Conveniente e indolora. Ideal para drogas lipofílicas con baja biodispobilidad oral
Algunos pacientes son alérgicos a los parches (irritación). La droga debe ser altamente lipofílica. Puede haber retardo en la llegada de la droga al sitio de acción. Limitado a drogas que pueden ser usadas a bajas dosis
Rectal
Errática y variable
Evita parcialmente metabolismo hepático de 1er paso. Ideal si la droga causa vómitos. Ideal en pacientes con vómitos o en coma
La droga puede ser irritante para la mucosa rectal. No es una vía bien aceptada
Inhalada
Puede ocurrir absorción sistémica (no siempre deseable)
Rápida absorción, puede tener efectos inmediatos. Efectiva para pacientes con problemas respiratorios. Pocos efectos adversos sistémicos
El paciente puede tener dificultad para regular la dosis. Algunos pacientes tienen dificultad utilizando inhaladores
Sublingual
Depende del fármaco
Evita metabolismo hepático de 1er paso. Evita destrucción por ácido estomacal. Puede producir efectos clínicos inmediatos
Uso limitado a cierto tipo de fármacos. Limitado a drogas que pueden ser usadas a bajas dosis. Se pierde parte de la dosis si es deglutida
FORMAS FARMACEUTICAS SEGÚN SUS CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS SOLIDAS Cápsula Tableta Comprimido Gragea Granulado Polvo Supositorio Ovulo
SEMISOLIDAS Crema Ungüento Pomada Gel
LIQUIDAS Jarabe Elixir Emulsión Suspensión Solución inyectable. Solución oftálmica, nasal, ótica Enema
GASEOSAS
OTRAS
Inhaladores Aerosoles
Parches
FARMACOCINETICA
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS •
Luego de su absorción (o istración en la sangre) un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular
•
Factores que determinan la rapidez de llegada y la posible cantidad de fármaco que se distribuye en los tejidos: – Gasto cardíaco. – Corriente sanguínea regional. – Volumen hístico.
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS •
Primera fase: órganos con mayor riego sanguíneo reciben la mayor parte del medicamento (hígado, riñón, encéfalo, otros).
•
Segunda fase: más lenta, abarca mayor masa corporal (músculo, vísceras, piel, grasa).
• Factores que determinan la partición sangre/tejido: – Liposolubilidad. – Gradiente de pH entre LEC y LIC (ácidos y bases débiles). – Unión relativa del fármaco a proteínas plasmáticas o macromoléculas tisulares.
UNION A PROTEINAS PLASMATICAS • Proteínas plasmáticas: – Albúmina: transportador principal (fármacos ácidos). – Glucoproteína ácida α1: se une a ciertos fármacos básicos. – Proteínas transportadoras de hormonas. • Casi siempre reversible. • Fenómeno saturable, no lineal.
UNION A PROTEINAS PLASMATICAS • El efecto de un fármaco, terapéutico o adverso, depende de la fracción libre. • El fármaco unido a proteína no penetra tejido. • A mayor unión a proteínas plasmáticas menor volumen de distribución. • Limita la filtración glomerular. • Puede ser modificada por enfermedades (hipoalbuminenia: sindrome nefrótico, hepatopatía grave)
UNION DE FARMACOS A TEJIDOS •
Se unen a proteínas, fosfolípidos, proteínas nucleares.
•
Es reversible.
•
Puede constituir un reservorio, prolongando la acción del fármaco.
•
Puede causar efectos tóxicos (los aminoglicósidos se acumulan en riñón y en el sistema vestibular).
•
Tejido adiposo: depósito importante de productos liposolubles.
•
Hueso: los bisfosfonatos se fijan en la matriz ósea.
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS BARRERA HEMATOENCEFALICA • Las células del endotelio de capilares encefálicos muestran uniones estrechas. • La penetración de fármacos en el tejido encefálico depende del transporte transcelular (sustancias liposolubles). • Algunos fármacos penetran a través de transportadores. • La inflamación meníngea y encefálica aumenta la permeabilidad local.
FARMACOCINETICA
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION • El metabolismo o biotransformación de los fármacos en metabolitos más hidrofílicos resulta esencial para la eliminación de los mismos y la terminación de su actividad biológica. • En forma general la biotransformación genera metabolitos inactivos o menos activos que la droga original más polares, que se excretan con facilidad.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION •
En algunos casos genera metabolitos con potente actividad biológica (profármacos).
•
Los sistemas enzimáticos que participan se encuentran sobretodo en hígado (aunque cualquier tejido posee cierta actividad metabólica).
•
El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen potencial metabólico notable.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION •
Reacciones de funcionalización: FASE I – Por lo general provocan la pérdida de la actividad farmacológica.
•
Reacciones biosintéticas: FASE II (reacciones de conjugación). – Formación de un enlace covalente entre el compuesto original o metabolito de la fase I con: ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos y acetato. – Da origen a conjugados fuertemente polares, suelen ser inactivos, se excretan con rapidez por orina y heces.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION FASE DEL METABOLISMO
TIPOS DE REACCION
ENZIMAS
FASE I
Oxidación Reducción Hidrólisis
Citocromo P450 (CYPs) Flavin-monooxigenasas (FMOs) Hidrolasas
FASE II
Glucuronidación Sulfatación Acetilación Metilación Glutationilación
UDP-glucuroniltransferasas (UGTs) Sulfotransferasas (SULTs) N-acetiltransferasas (NATs) Metiltransferasas (MTs) Glutationtranferasas (GSTs)
Algunos fármacos son sustratos para las mismas enzimas metabolizadoras y de esta manera compiten por el metabolismo (INTERACCION FARMACOCINÉTICA).
FACTORES QUE AFECTAN EL METABOLISMO DE LOS FARMACOS - Inducción enzimática - Inhibición enzimática - Polimorfismo genético
PROFARMACO • Precursor químico inactivo que debe transformarse en el compuesto activo mediante procesos biológicos dentro del organismo, para poder ejercer su acción terapéutica: – Clopidogrel, Prasugrel – Prednisona, Metilprednisona, Deflazacort – Nitazoxanida – Enalapril – IBPs: Omeprazol, Pantoprazol
FARMACOCINETICA
EXCRECION DE FARMACOS • Los fármacos se pueden eliminar del organismo sin cambios (forma activa, droga madre), o en forma de metabolitos (principalmente). • Los órganos excretores eliminan compuestos polares con mayor facilidad que sustancias liposolubles (excepto pulmón). • Los fármacos liposolubles deben ser transformados en compuestos polares para ser excretados del organismo.
EXCRECION DE FARMACOS • La eliminación de fármacos y sus metabolitos del organismo puede darse por: – Excreción renal (más importante) – Excreción biliar y fecal – Excreción por otra vías: insignificante desde el punto de vista cuantitativo: • Sudor. • Saliva. • Lágrimas. • Pulmones. • Leche materna. • Cabello, piel (medicina forense)
EXCRECION RENAL • Incluye tres procesos: – Filtración glomerular: la cantidad de fármaco que penetra en los túbulos depende de la filtración glomerular y de la unión a proteínas del fármaco (se filtra solo la forma libre). – Secreción tubular activa: túbulo renal proximal; mediada por transportadores (secreción de aniones anfipáticos y metabolitos conjugados). – Reabsorción tubular pasiva: ocurre principalmente en el túbulo renal distal a través de transportadores de membrana (formas no ionizadas). Depende del pH.
EXCRECION RENAL •
•
ACIDO DEBIL
Excreción de ácidos débiles: – Orina alcalina: se excretan con rapidez y en mayor magnitud (están más ionizados y disminuye la resorción pasiva). – Orina ácida: la fracción ionizada disminuye y su excreción se reduce (aumenta resorción pasiva). Excreción de bases débiles: – Orina ácida: se excretan con rapidez y en mayor magnitud (están más ionizados y disminuye la resorción pasiva). – Orina alcalina: La fracción ionizada disminuye y su excreción se reduce (aumenta resorción pasiva).
ORINA ALCALINA
Favorece excreción de ácidos débiles
ORINA ACIDA
Favorece excreción de bases débiles
BASE DEBIL
TRANSPORTE DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS pH ácido Fármaco ácido
Fármaco alcalino
pH alcalino
Predomina la forma no ionizada (LIPOSOLUBLE)
Predomina la forma ionizada (HIDROSOLUBLE)
Facilita absorción y dificulta eliminación
Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la forma Predomina la forma no ionizada (HIDROSOLUBLE) ionizada (LIPOSOLUBLE) Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la absorción y dificulta eliminación
IMPORTANTE: • En ciertas intoxicaciones medicamentosas es posible acelerar la excreción del fármaco alcalinizando o acidificando la orina. •
La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos débiles (p.e. ácido acetilsalicílico, aspirina).
•
La acidificación de la orina favorece la excreción de bases débiles.
EXCRECION RENAL •
En los túbulos renales el fármaco liposoluble (sin carga) puede reabsorberse por difusión pasiva.
EXCRECION BILIAR Y FECAL •
Los medicamentos eliminados por las heces son: – Fármacos ingeridos no absorbidos. – Metabolitos excretados por la bilis (fármacos y metabolitos presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo). Transportadores en la membrana canalicular del hepatocito – Metabolitos secretados directamente a la luz del tubo digestivo (los enterocitos presentan transportadores secretores en su membrana apical).
CIRCULACION ENTEROHEPATICA •
Los fármacos y metabolitos pueden reabsorberse en el intestino.
•
En ciertos casos se requiere que la microflora intestinal realice hidrólisis enzimática (metabolitos conjugados, como los glucurónidos).
•
Cuando es extenso, prolonga la presencia del fármaco (o toxina) y sus efectos dentro del organismo.
RECICLAJE ENTEROHEPATICO
FARMACOCINETICA CLINICA • Parámetros principales que rigen la disposición de los fármacos: – Biodisponibilidad. – VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN: medida del espacio disponible en el organismo para contener el fármaco. – ELIMINACIÓN: medida de la eficacia del organismo para eliminar el fármaco de la circulación general (CL, clearance, depuración, aclaramiento). – SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN: medida de la velocidad con la que se expulsa el fármaco de la circulación.
META: mantener una concentración estable del fármaco, dentro del intervalo terapéutico, asociado a una máxima eficacia terapéutica y mínima toxicidad
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd •
•
• •
El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración del mismo (C) en la sangre o plasma. Considerando al organismo como un solo compartimiento homogéneo. Es un volumen aparente.
Fármacos con un elevado volumen de distribución, se concentran en los tejidos (p.e. Primaquina). Fármacos con un volumen de distribución bajo se unen a las proteínas, gran porcentaje a las proteínas plasmáticas (p.e. Manitol)
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd •
Si el organismo estuviera organizado como un compartimento único en cuya agua se distribuye el fármaco de manera uniforme, se podría calcular dicho volumen dividiendo la cantidad istrada entre la concentración alcanzada en plasma, que sería la misma que en el resto del organismo.
•
El volumen de distribución (Vd) no es un volumen real, sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática.
•
Es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis istrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd •
Se utiliza para calcular la dosis de carga o inicial para alcanzar con rapidez niveles eficaces en situaciones de emergencia.
•
Amplio Vd: la mayor parte de la droga está en el espacio extravascular y no está disponible para los órganos excretores. Indica considerable secuestro del fármaco (tejidos o compartimentos).
•
Cualquier factor que aumente Vd puede aumentar la vida media y extender la duración de la acción del fármaco.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd
•
La unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del fármaco, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real.
•
La unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real.
DOSIS DE CARGA •
Dosis de saturación inicial, dosis de impregnación.
•
Forma parte de una dosis o serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentración adecuada requerida rápidamente. Esta se puede determinar por la siguiente relación matemática Dosis de carga
• •
= x
Volumen de Distribución F
Ejemplos: Digoxina, Fenitoína, Amiodarona. Desventaja: riesgo de toxicidad
CLEARANCE • El Clearance o Depuración relaciona la velocidad de eliminación del fármaco con la concentración plasmática Se expresa en ml/min/kg.
• Depende de la droga y de las condiciones del órgano de eliminación en cuestión. • El Clearance es el parámetro que mejor describe la capacidad del organismo para eliminar una sustancia, ya sea por un proceso activo (metabolismo), o por un proceso pasivo (filtración glomerular). • El Clearance de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo.
CINETICA DE ELIMINACION •
Eliminación o cinética de primer orden: La cantidad de fármaco que se elimina por unidad de tiempo es proporcional a la concentración. concentración La mayoría de los fármacos se eliminan siguiendo esta cinética.
•
Eliminación o cinética de cero orden: Los mecanismos de eliminación se saturan. Una CANTIDAD CONSTANTE del fármaco se elimina por unidad de tiempo. La tasa de metabolismo no se incrementa cuando Incrementa la concentración de la droga
DOSIS DE MANTENIMIENTO •
En la mayoría de las situaciones clínicas las drogas son istradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusión continua para mantener una concentración en estado de equilibrio en un rango terapéutico deseado. Esta puede ser obtenida mediante la siguiente relación matemática: Dosis de Mantenimiento
= x
Depuración F
VIDA MEDIA o SEMIVIDA t1/2 • Es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad del fármaco en el organismo durante la eliminación, para que se reduzca la concentración plasmática en 50%. V: Volumen de Distribución CL: Clearance o Depuración
• Algunos fármacos tienen una vida media “terminal” prolongada como consecuencia de su acumulación en los tejidos (por su istración crónica o durante períodos cortos pero a dosis altas)
ESTADO DE EQUILIBRIO •
Conocido también como nivel estable.
•
Cuando la cantidad de fármaco que sale iguala a la que entra, la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión.
•
El tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable es importante para saber cuánto tardará en observarse el máximo efecto.
•
Si se expresa el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable en semividas, se observa que en una semivida se alcanza el 50% del nivel estable, en dos el 75%, en tres el 87,5%, en cuatro el 93,8% y en cinco el 96,9%. En la práctica, se considera que en tres semividas se alcanza un nivel próximo al nivel estable y que en cinco semividas se ha alcanzado el nivel estable. Farmacología humana, Flórez
ESTADO DE EQUILIBRIO •
La concentración estable finalmente se obtiene cuando el fármaco se istra a una velocidad constante. En este punto la eliminación del fármaco será igual a la biodisponibilidad del mismo.
•
En cada intervalo de dosificación, la concentración del fármaco se incrementa con la absorción y disminuye como consecuencia de la eliminación.
•
Se logra después de 4 vidas medias
RECEPTOR FARMACOLOGICO • Son macromoléculas específicas, en su mayoría proteínas reguladoras, transportadoras, estructurales y enzimas, localizados en la membrana celular, en el citoplasma y en el núcleo. • El receptor debe: – Ser SELECTIVO (especificidad): (especificidad) evita la activación constante del receptor mediante la unión no selectiva de diferentes ligandos. – Cambiar su función al unirse el agonista, alterando la función del sistema biológico: modificación del flujo de iones, de la actividad de múltiples enzimas, de la síntesis y/o actividad de diversas proteínas.
RECEPTOR FARMACOLOGICO • RECEPTOR FARMACOLOGICO: macromoléculas celulares con las que los fármacos son capaces de interactuar de forma selectiva, selectiva y que como consecuencia de ello generan una modificación constante y específica en la función celular. Constituye la base de las acciones de los fármacos. • La mayoría de los fármacos actúan mediante la unión a receptores específicos. • La afinidad de un fármaco por su receptor y su actividad intrínseca depende de su estructura química
Receptor de insulina
ESPECIFICIDAD FARMACOLOGICA • Un fármaco que interactúa con un solo tipo de receptor que se expresa en cantidades limitadas de células diferenciadas mostrará gran especificidad (p.e. ranitidina, bloqueador H2). • Si un receptor se expresa en diversas células, en diferentes tejidos, el fármaco mostrará efectos amplios, lo que podría producir efectos secundarios graves si el receptor tiene una función importante en los tejidos donde se expresa (p.e. metotrexate)
Receptor de insulina
RELACION FARMACO - RECEPTOR
La acción de un fármaco depende de 2 factores: • De la fijación o unión del fármaco al receptor. • De la habilidad del fármaco para producir una acción al unirse al receptor.
CURVA DOSIS – RESPUESTA GRADUAL •
Ilustra el efecto observado en un individuo con un fármaco en función de su concentración en el compartimiento del receptor.
•
Por lo general a medida que se aumenta la dosis se observa mayor magnitud de la respuesta
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS •
Emax (efecto máximo): respuesta máxima que puede producirse con un fármaco. Es un indicador de eficacia.
•
EC50, ED50 (dosis eficaz 50): concentración o dosis del fármaco que produce el 50% del efecto máximo. Es un indicador de potencia.
•
Kd (constante de disociación): concentración a la cual están ocupados el 50% de los receptores. Caracteriza la afinidad del fármaco para unirse al receptor (Kd baja=alta afinidad, Kd alta = baja afinidad).
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS EFICACIA • Relacionada con la intensidad del efecto farmacológico (Emax) y con la efectividad clínica. • Esencial para la toma de decisiones clínicas. • Drogas con efectos farmacológicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia. • In vitro la eficacia se refiere a la respuesta máxima que las drogas pueden lograr. • En terapéutica, la eficacia se refiere al efecto terapéutico máximo que es posible lograr en el paciente sin efectos tóxicos serios.
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS POTENCIA •
Se relaciona con la concentración (EC50) o dosis (ED50) requerida de un fármaco para producir el 50% del efecto máximo.
•
Se relaciona con la afinidad del fármaco por su receptor.
•
A mayor potencia menor cantidad de fármaco se necesita para conseguir el efecto determinado.
•
Solo pueden ser comparadas las potencias de fármacos que producen curvas dosis-respuesta de pendientes y eficacia similares.
•
Fármacos con un mismo mecanismo de acción pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosisrespuestas paralelas.
AGONISTA •
Se unen al receptor y lo activan para que emita una señal, lo que induce un efecto (EFICACIA INTRÍNSECA). – Agonista completo: activan el receptor a la máxima extensión. Eficacia intrínseca alta. – Agonista parcial: no inducen una respuesta tan intensa, sin importar su concentración. Eficacia intrínseca intermedia. – Agonista inverso (antagonismo negativo): producen un efecto farmacológico opuesto al generado por el agonista. Actividad intrínseca negativa.
ANTAGONISTA •
Se une al receptor pero no lo activa. Impide la unión de moléculas agonistas. Cero actividad intrínseca. Cero eficacia. – Competitivo • Reversible • Irreversible – No competitivo • Reversible • Irreversible
ANTAGONISMO •
Antagonismo competitivo: bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. – Antagonismo competitivo reversible: Su acción se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista (antagonismo superable). El Emax del agonista se mantiene. La curva de concentración-efecto se desplaza a la derecha. – Antagonismo competitivo irreversible: establece uniones fuertes con el receptor que son irreversibles o casi irreversibles. Su acción no se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista. Reducen la Emax del agonista.
ANTAGONISMO •
Antagonismo no competitivo: – Se unen a un sitio diferente al agonista (alostérico). – Su acción no se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista. – El Emax del agonista disminuye. – Pueden ser reversible o irreversible.
REGULACION DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS DESENSIBILIZACION •
La estimulación continua con agonistas por lo general da origen a un estado de DESENSIBILIZACIÓN (adaptación, falta de respuesta). Disminuye el efecto después de la exposición continua.
•
Inaccesibilidad temporal del receptor al agonista: internalización, degradación de receptores, disminución en la síntesis de receptores. Regulación en baja de receptores.
•
TAQUIFILAXIA: TAQUIFILAXIA desensibilización rápida (agonistas beta adrenérgicos, asma) Ciclo biológico de los receptores de membrana
REGULACION DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS SENSIBILIDAD EXCESIVA A LOS AGONISTAS • Puede aparecer después de la interrupción del uso prolongado de un antagonista. • Aumento en el número de receptores (aumento de la síntesis, disminución de la degradación) o incremento de la afinidad. • Puede ser consecuencia de las respuesta de los tejidos a estados patológicos.
Ciclo biológico de los receptores de membrana
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTICA •
Son respuestas todo o nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta específica en una población.
•
En las curvas dosisrespuesta cuánticas la ED50, es la dosis o la concentración de la droga que produce el efecto deseado en el 50% de los individuos.
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTICA •
DOSIS EFICAZ MEDIA 50 (ED50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran la respuesta deseada.
•
DOSIS TOXICA MEDIA 50 (TD50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto tóxico específico.
•
DOSIS LETAL MEDIA 50 (LD50) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad de los animales estudiados.
•
INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre LD50 ó TD50 y ED50
INDICE TERAPEUTICO (TI, therapeutic index)
•
• • • •
Relaciona la dosis de un fármaco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que produce un efecto indeseado. Cuantifica la seguridad relativa de un fármaco Puede ir desde 1, 2 hasta > 100. Fármacos con un TI bajo deben istrarse con precaución. Valor ideal mayor o igual a 10
INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO •
Indice terapéutico estrecho: – Digoxina – Warfarina – Aminoglicósidos – Anticonvulsivantes – Teofilina – Litio – Inmunosupresores – Antiarrítmicos
Existe una diferencia pequeña entre las concentraciones que producen eficacia y los efectos tóxicos, por lo que se han establecido límites de concentraciones plasmáticas para este fármacos, que se acompañan de eficacia del tratamiento
VIGILANCIA DE LAS CONCENTRACIONES TERAPEUTICAS
BIOEQUIVALENCIA •
Equivalentes terapéuticos o químicos: medicamentos con los mismos ingredientes activos, la misma potencia o concentración, presentación y vías de istración idénticas.
•
Fármacos Bioequivalentes: la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado.
REACCION ADVERSA A UN MEDICAMENTO (RAM) •
“Cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico, o tratamiento...".
•
Son efectos no deseados ni intencionados de un medicamento, incluidos los efectos idiosincrásicos, que se producen durante su uso adecuado.
•
Difieren de la dosificación excesiva accidental o intencionada o de la mala istración de un fármaco.
•
Pueden estar relacionadas directamente con las propiedades del fármaco istrado, reacciones de tipo "A“ (hipoglicemia inducida por SU).
•
Pueden no estar relacionadas con el efecto farmacológico conocido del fármaco, las reacciones de tipo "B“ (reacción alérgica a las penicilinas).
•
Principales factores predisponentes: extremos de la edad, enfermedades intercurrentes, interacciones farmacológicas. Organización Mundial de la Salud
EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS • •
Suelen ser molestos pero no nocivos. Otros efectos adversos pueden caracterizarse como efectos tóxicos, por lo general la frecuencia y gravedad de los mismos tienen relación con la dosis y duración del tratamiento: – Toxicidad farmacológica – Toxicidad patológica – Efectos genotóxicos
•
Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad
•
Reacciones ideosincrásicas
EFECTO DESEABLE
NO DESEABLE
EFECTO TERAPEUTICO
EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES TOXICAS •
La toxicidad puede ser: – SISTÉMICA (requiere absorción y distribución del fármaco): El SNC es el más involucrado en toxicidad sistémica seguido del sistema circulatorio, sangre y sistema hematopoyético, y vísceras como el hígado, riñones y pulmones y la piel. – LOCAL (simple o con piel o mucosas).
REACCIONES ALERGICAS O DE HIPERSENSIBILIDAD
•
Es una reacción de naturaleza inmunológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico.
•
Se requiere un o sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un o desencadenante que provoca la reacción antígenoanticuerpo.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Figure 12-2
TIPO
REACTANTE INMUNITARIO
MEDIADORES
ENFERMEDADES
I Anafiláctica
Anticuerpo IgE
Derivados de mastocitos y basófilos
Anafilaxia Urticaria Angioedema
II Citotóxicas
Anticuerpo IgM, IgG
Complemento
Anemia hemolítica Neutropenia Trombocitopenia
III Por complejos inmunes
Anticuerpo IgM, IgG
Complemento
Enfermedad del suero
Linfocitos T
Citocinas producidas por linfocitos T
Dermatitis por o
IV Mediada por células. Retardada
REACCIONES IDEOSINCRASICAS •
Reacción anormal a una sustancia química específica en un determinado individuo, incluso a dosis pequeñas.
•
Reacciones anormales a los fármacos determinadas genéticamente.
•
Puede manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento (anemia hemolítica por primaquina) o insensibilidad extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina).
EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS SEVERIDAD
DESCRIPCIÓN
EJEMPLO
Leve
No requiere tratamiento
Antihistamínicos 1eraG: sedación
Moderada
Requiere cambio en el tratamiento (dosis) No requiere descontinuar el tratamiento
Calcioantagonistas: edema
Severa
Requiere descontinuar el tratamiento y de tratamiento específico
IECA: angioedema
Letal
Contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente
Acetaminofen (sobredosis): falla hepática fulminante. Anticoagulantes: hemorragia
CATEGORIA EN EL EMBARAZO DESCRIPCION
EJEMPLOS
A
Estudios controlados en humanos (embarazadas) demuestran que no hay riesgo fetal, son las más seguras.
B
Estudios en animales muestran que no hay riesgo, pero no hay estudios controlados en humanos. Estudios en animales muestran toxicidad, estudios en humanos no muestran riesgo.
Corticosteroides, Loratadina, Ondasetron, Metformina, Penicilinas, Cefalosporinas
C
Estudios en animales muestran toxicidad, estudios en humanos inadecuados (el beneficio de su uso puede superar los riesgos)
Fluoroquinolonas, Lamotrigina, Betabloqueantes, Bloqueadores de canales de Ca,
D
Evidencia de riesgo en humanos (pero los beneficios pueden ser mayores)
Aminoglicósidos, Tetraciclinas, Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, Valproato, IECA, BRA, Aspirina
E
Anomalías fetales en humanos (el riesgo excede el beneficio)
Warfarina, Metotrexate, Isotretinoina, Danazol, Progestinas.
INTERACCIONES DE LOS FARMACOS • Modificación de los efectos de un fármaco causado por la istración conjunta de otras sustancias: fármacos, alimentos, productos naturales. • Interacción farmacológica: acción que un fármaco ejerce sobre otro de modo que éste último experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. • La interacción puede: aumentar o disminuir la acción farmacológica.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS • Su probabilidad aumenta cuanto mayor sea el número de fármacos que se istren en forma simultánea (polifarmacia). • Es IMPORTANTE conocer las interacciones con riesgo potencial para la vida del paciente (p.e. interacciones de los anticoagulantes, hipoglicemiantes).
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS •
FARMACOCINETICAS Una fármaco puede causar aumento o reducción en la absorción de otro fármaco.
•
Un fármaco puede sufrir desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas por otro fármaco.
•
Un fármaco puede inducir o inhibir la acción de enzimas (hepáticas) que metabolizan otros fármacos, alterando además su excreción. FARMACODINAMICAS
• Interacción a nivel de la unión al receptor. • Interacción por la acción terapéutica.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS •
ADICION: La combinación produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada fármaco.
•
SINERGIA: La combinación produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada fármaco.
•
POTENCIACION: creación del efecto tóxico de un fármaco debido a la istración concomitante de otro fármaco
•
ANTAGONISMO: La combinación produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada fármaco. Interferencia de un fármaco con la acción de otro. Ventaja terapéutica cuando se utiliza como antídoto contra la toxicidad de otro.
VARIABILIDAD INDIVIDUAL EN LA RESPUESTA A FARMACOS •
La istración de la misma dosis de un fármaco a un grupo de pacientes produce el efecto deseado en la mayoría de ellos, en algunos será ineficaz y en otros se observarán efectos tóxicos.
•
Factores que determinan variabilidad: – Factores genéticos. – Factores ambientales: dieta, alcohol, tabaco. – Factores fisiológicos: edad, embarazo. – Factores patológicos: enfermedad renal, hepática. – Factores iatrogénicos: interacciones medicamentosas.
“La dosis hace el veneno” Paracelso Cualquier sustancia puede ser nociva si se toma en la dosis incorrectas.
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