Gangguan Fungsi Hati 433s68

Gangguan Fungsi Hati Pendahuluan 1. Hati merupakan organ yang sangat penting dalam pengaturan homeostatis tubuh meliputi:  Metabolisme  Biotransformasi  Sintesis  Penyimpanan  Imunologi 2. Hati dapat mempertahankan fungsinya bila terjadi gangguan ringan. 3. Bila ada gangguan berat akan terjadi gangguan fungsi yang serius dan berakibat fatal. Penyebab 1. Infeksi virus hepatitis dapat ditularkan melalui selaput mukosa, hubungan seksual atau darah (parenteral) 2. Zat-zat toksik misalnya alkohol dan obat-obatan tertentu 3. Genetika atau keturunan, misalnya hemochromatosis 4. Gangguan imunologis, misalnya hepatitis autoimun, yang timbul karena adanya perlawanan sistem pertahanan tubuh terhadap jaringan tubuhnya sendiri yang berakibat peradangan kronis. 5. Kanker, seprti hepatocelluller Carsinoma dapat disebabkan senyawa karsinogenik Jenis Penyakit Hati 1. Hepatitis A,B,C,D,E, F, G 2. Sirosis dan Kanker hati 3. Perlemakan hati 4. Kolestasis dan Jaundice 5. Hemokromatosis

Mekanisme obat menginduksi kerusakan hati 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Stimulasi autoimun Reaksi idiosinkratik Gangguan hemostasis kalsium dan kerusakan membran sel Metabolik aktif enzim sitokrom P450 Stimulasi apoptosis Kerusakan mitokondria Penyakit kanker hati

Pendekatan untuk mendeteksi kerusakan hati

Pertimbangan Dosis pada Pasien Penyakit Hati

Dosis dan interval pemberian obat yang akan diberikan pada pasien dengan gangguan hati harus mempertimbangkan hal-hal berikut: 1. Sifat dan Keparahan Penyakit Jenis dan keparahan penyakit hati mempengaruhi farmakokinetiak obat dalam porsi yang tidak sama besar 2. Eliminasi Obat  Fraksi obat yang dieliminasikan dalam bentuk asalnya, fe  Fraksi obat yang dimetabolisme, 1-fe  Fraksi ini dapat ditentukan dari klirens hepatik (ClH) dan klirens tubuh total (Cl). Fraksi ini memungkinkan untuk mengetahui klirens total saat fungsi hati 3.

berkurang. Obat dengan fe kecil, sangat dipengaruhi oleh fungsi hati Rute itrasi Obat Jika obat mengalami first fast effect sebagian obat akan hilang karena metabolism presistemik dan bioavaibilitasnya akan meningkat. Pengurangan secara terusmenerus terjadi pada kliren hepatic dan pada efek first fast hasilnya kan meningkatkan konsentrasi stdy state untk obat yg diguanakan secara oral.

4. Ikatan Protein Hati mempoduksi albumin dan alfa 1 asam glikoprotein adalah dua senyawa protein yang menikat obat2 asam dan basa terutama dalam darah. Pasien dengan sirosis produksi protein ini berkurang sehingga obat bebas meningkat dlm darah karena kurangnya ikatan protein 5. Laju Darah Hepatik dan Bersihan Intrinsik Aliran darah ke hati menurun pada pasien sirosis karena sel hati digantikan oleh jaringan yang tidak berfungsi yg mana akan meningkatkan tekanan dari dalm organ menyebabkan tekanan vena portal tinggi dan juga aliran darah disekitar hati. Penurunan aliran darah hati menyebabkan sebagian obat tetap mengandalkan sel hati dan menekan kliren hepatic obat sehingga meningkatkan bioavaibilitas obat.

6. Obstruksi Bilier Ekskresi bilier dari beberapa obat dan metabolit terutama konjungat glukoronida akan berkurang. 7. Perubahan Secara Farmakodinamik Sensitivitas jaringan dapat terganggu. 8. Range Terapetik Efek Penyakit Hati Terhadap Aktivitas Farmakologi Obat 1. Perubahan terhadap parameter farmakokinetika obat 2. Perubahan farmakodinamika akibat proses penyakit yang terjadi Efek penyakit hati terhadap farmakokinetika obat terutama disebabkan oleh 

Obat dimetabolisme oleh satu atau lebih enzim pada sel didalam bagian2 hati



yang berbeda. Beberapa obat dan metabolitnya diekskresikan melalui sekresi bilier

Penyakit hati dapat mengakibatkan antara lain:    

Akumulasi obat Kegagalan membentuk metabolit aktif/inaktif Peningkatan ba oral Efek lain yang terkait ikatan protein dan fungsi ginjal

Prinsip umum penggunaan obat pada pasien penyakit hati yang berat, adalah : 1. Sedapat mungkin dipilih obat yang eliminasinya terutama melalui ekskresi ginjal. 2. Hindarkan penggunaan : obat-obat yang mendepresi susunan saraf pusat (terutama morfin), diuretic tiazid dan diuretic kuat, obat-obat yang menyebabkan konstipasi, antikoagulan oral, kontrasepsi oral, dan obat-obat hepatotoksik. 3. Gunakan dosis yang lebih rendah dari normal, terutama obat-obat yang eliminasi utamanya melalui metabolism hati, dengan cara 4. menurunkan dosis dengan interval pemberian normal 5. memberikan dosis biasa dengan memperpanjang interval pemberian 6. mengatur besarnya dosis sekaligus interval pemberian

7. Status nutrisi pasien sangat penting dalam perkembangan obat yang mengnduksi kerusakan hati. Pasien yang kekurangan nutrisi karena sakit atau penyalahgunaan alkohol jangka panjang menimbulkan kerusakan yang parah terhadap hati. Penjelasan beberapa obat yang tidak dibolehkan atau dihindarkan penggunaannya pada pasien penyakit hati : 1. Morfin : merupakan obat yang dimetabolisme terutama pada hati. Jika diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi hati maka akan memperlama kerja hati dalam metabolisme obat sehingga akan memperparah fungsi hati serta morfin atau golongan opiod lainnya akan terakumulasi pada hati dan dapat meningkatkan kadar opiod dalam plasma, sehingga dapat meningkatkan efek samping yang mungkin muncul. 2. Diuretic tiazid dan diuretic kuat merupakan obat-obat yang seutuhnya 3. 4. 5. 6. 7. 8.

dimetabolisme di hati. Parasetamol : nekrosis hati pada pemberian overdosis Metotreksat : fibrosis dan sirosis pada pengobatan jangka panjang. Tetrasiklin : microvesicular fatty liver. Siklofosfamid : nekrosis sel hati akut (jarang). Kontrasepsi oral : kolestasis. Klorpromazin, ko-amoksiklav, eritromisin, asam fusidat, glibenklamid, fenotiazin,

natrium valproat menyebabkan kolestasis yang parah 9. Halotan menyebabkan kenaikan serum transaminase yang bersifat sementara, nekrosis sel hati yang parah. 10. Isoniazid menyebabkan peningkatan transaminase. 11. Sulfonamid menyebabkan hepatotoksisitas menyerupai hepatitis virus. 12. Nitrofurantoin menyebabkan kolestasis & hepatitis akut dan kronis. Obat pada Hati -

Obat lipid kebanyakan larut dalam metabolisme hati Reaksi tahap I misalnya oksidasi, hidrolisis dan penguraian dimediasi oleh enzim sitokrom P-450 (CYP) yang terikat pada membran retikulum endoplasma pada

-

hati. Reaksi tahap II termasuk konjugasi obat untuk membentuk glucuronides, asetat atau sulfat yang bermediasi dalam hati oleh enzim sitosol yang terkandung dalam hepatosit.

-

Tahap I dan Tahap II, metabolisme obat menghasilkan metabolit yang lebih larut

-

air dan dapat dieliminasikan oleh protein ginjal. Obat-obatan diberikan secara oral harus melewati hati sebelum memasuki

-

sirkulasi sistemik Jika obat dimetabolisme di hati, maka sebagian dosis mungkin tidak aktif atau

-

berubah oleh hati dan empedu. Pasien dengan hepatitis mengalami peradangan hati, hepatosit mungkin

-

mengalami penurunan kemampuan untuk berfungsi atau mati. Fraksi bebas meningkat dalam darah akan mengubah klirens obat hati dan ginjal

-

serta volume distribusi obat protein yang sangat terikat ( V = VB ( fB / FT ) VT, dimana V adalah volume distribusi, VB dan VT adalah volume fisiologis darah dan jaringan fB dan FT merupakan fraksi obat bebas dalam darah dan jaringan Karena clearance biasanya menurun dan volume distribusi obat biasanya meningkat atau berubah pada pasien dengan penyakit hati, - tingkat eliminasi konstan ( ke ) hampir selalu meningkat pada pasien dengan fungsi hati menurun ( ke = Cl V /, di mana Cl clearance dan V adalah volume distribusi).

Gangguan Fungsi Hati 1. Pasien dengan hepatitis akut biasanya mengalami penurunan fungsi yang bersifat sementara dalam metabolisme obat dan memerlukan perubahan kecil pada dosis obat. 2. Jika pasien mengalami hepatitis kronis, kerusakan hepatosit irreversibel yang lebih luas sehingga membutuhkan perubahan dosis yang lebih tinggi.Misalnya pada pasien sirosis hati. 3. Ketika hepatosit rusak, akan tidak mampu untuk memetabolisme obat secara efisien dan terjadi penurunan clearance hepatik obat. 4. Aliran darah hati juga menurun pada pasien dengan sirosis 5. Karena hepatosit akan diganti oleh jaringan ikat nonfunctional 6. Meningkatkan tekanan intraorgan menyebabkan hipertensi vena portal dan shunting aliran darah di sekitar hati.

7. Penurunan aliran darah di hati dalam pengiriman obat yang kurang akan menghasilkan efek farmakologis yang kecil dan menekan klirens obat pada hati lebih banyak. 8. Hati memproduksi albumin dan α1 - asam glikoprotein, yang mengikat obat, masing-masing, dalam darah. 9. Pada pasien dengan sirosis, produksi protein tersebut penurunan. 10. Bila ini yang terjadi, fraksi obat bebas dalam darah meningkat karena kurangnya protein mengikat. 11. Selain itu, konsentrasi tinggi endogen zat dalam darah yang biasanya dieliminasi oleh hati, seperti bilirubin, dapat menggantikan obat-obatan dari ikatan protein plasma Penentuan Skor Child – Pugh  Tidak ada tes laboratorium tunggal yang dapat digunakan untuk menilai fungsi hati  Cara yang paling umum untuk memperkirakan kemampuan hati untuk memetabolisme obat adalah untuk menentukan skor Child - Pugh untuk patient.  Nilai Child - Pugh terdiri lima tes laboratorium atau gejala klinis.  Albumin serum, total bilirubin, waktu prothrombin, ascites, dan ensefalopati hati.  Masing-masing bagian tersebut diberi skor 1 ( normal ) -3 ( sangat abnormal.  Nilai Child - Pugh untuk pasien dengan fungsi hati normal 5 sedangkan skor untuk pasien dengan albumin serum terlalu normal, bilirubin total, dan nilai waktu protrombin di samping ascites parah dan ensefalopati hepatik adalah 15. TABLE Child-Pugh Scores for Patients with Liver Disease

Keterangan Tabel : -

Skor Child – Pugh 8-9 adalah dasar untuk penurunan moderat ( ~ 25 % ) di awal

-

dosis obat harian untuk agen metabolisme hepatiknya ( ≥ 60 % ) Skor dari 10 atau lebih mengindikasikan bahwa penurunan yang signifikan dalam

-

dosis harian awal ( ~ 50 % ) untuk obat yang sebagian besar dimetabolisme hati. Seperti pada setiap pasien dengan atau tanpa disfungsi hati, dosis awal dimaksudkan sebagai titik awal untuk titrasi dosis berdasarkan respon pasien dan

-

menghindari efek samping. Sebagai contoh, dosis biasa obat yang dimetabolisme hati 95 % adalah 500 mg

-

setiap 6 jam, dan dosis total harian 2000 mg / d. Untuk pasien sirosis hati dengan Skor Child - Pugh 12, dosis awal yang tepat akan

-

menjadi 50 % dari dosis biasa atau 1000 mg / d. Obat bisa diresepkan untuk pasien 250 mg tiap 6 jam atau 500 mg setiap 12 jam. Pasien akan diawasi secara ketat untuk farmakologis dan efek racun obat, dan dosis akan dimodifikasi sesuai kebutuhan.

Enzim-enzim pada gangguan hati



Alkalin fosfatase ditemukan pada epitel saluran empedu, tulang, intestine dan sel



ginjal. 5-Nukleotidase lebih spesifik terhadap kerusakan hati daripada alkalin fosfatase



karena penyimpanan 5-Nukleotida palinga banyak dalam hati. Glutamat dehidrogenase adalah indikator yang bagus untuk nekrosis centrolobular

 

karena ditemukan paling banyak pada mitokondria centrolobular. AST dan ALT merupakan indikator sensitif untuk lesi pada kerusakan hati. Konsentrasi serum bilirubin merupakan indikator sensitif pada kerusakan hati dan mempunyai nilai prognosis yang signifikan. Tingginya kadar bilirubin berarti semakin lemahnya pertahanan hati. Indikator lain yaitu waktu protrombin lebih



besar dari 40 detik,meningkatnya serum kreatinin, dan rendahnya pH arteri. Adanya ensefalopati atau jaundice merupakan pertanda buruk terhadap



pertahanan pasien dan indikator kuat untuk dilakukan transplantasi. Konsentrasi bilirubin dan peningkatan enzim serum memberikan gambaran kondisi hati dan merupakan pertanda buruk. Secara klinik tersedia tes untuk memprediksi fungsi hati termasuk penentuan protein serum (Albumin dan transferin). Jika fungsi hati menurun, konsentrasi protein serum di tubuh juga

menurun. Perubahan pada protrombin time sering terjadi lebih awal daripada perubahan pada albumin dan transferin.Respon protrombin time pada pemberian 10mg parenteral vitamin K sering digunakan untuk membedakan antara penyakit hepati dan ekstrahepatik. Perkiraan Dosis Obat yang Dimetabolisme di Hati

Tabel diatas dapat dijelaskan sbb: Anak-anak umur 1-9 tahun mengalami kerusakan hati, memiliki klirens rata-rata 1,4 ml/min/kg dan volume distribusi 0,5L/kgBB, maka penggunaan rata-rata dosis 0,8mg/kg/h 

Mengurangi dosis untuk pasien dengan disfungsi hati akan tergantung pada rute



istrasi dan bentuk sediaan yang tersedia. Misalnya, jika obat ini hanya tersedia sebagai kapsul oral, dosis yang biasa diberikan pada pasien normal oleh pasien disfungsi hati bila tetap diberikan maka



interval dosis akan lebih panjang. Jika sediaan dalam bentuk parenteral akan mencapai interval dosis dan dosis maksimum yang sama dengan pasien normal tetapi steady-state yang minimum pada pasien dengan disfungsi hati.

Implikasi Penyakit hati pada Konsentrasi Serum Obat Monitoring dan Efek Obat 

Perubahan tersebut tergantung pada terikatnya konsentrasi senyawa obat dengan



sel hati. Persamaan metabolisme obat di hati dapat dihitung dengan:



LBF -> hati aliran darah fB -> fraksi obat terikat dalam darah Cl'int -> intrinsik clearance Clearance menurun karena tergantung pada aliran darah obat ke hati dengan rasio



ekstraksi tinggi ke hati. Volume distribusi tetap konstan, tetapi waktu paruh meningkat karena penurunan



clearance. Total konsentrasi steady -state meningkat karena penurunan clearance, konsentrasi obat bebas meningkat karena peningkatan konsentrasi total obat, dan peningkatan



efek farmakologis. Jika obat diberikan secara oral, efek awal akan meningkat, dan ketersediaan hayati akan menurun, yang tidak terikat (secara bebas dalam darah).