Cáncer Gástrico Hereditario Difuso 525z3c

CÁNCER GÁSTRICO HEREDITARIO DIFUSO Dra. Ana Teresa López N. M.R. Cirugía General

GENERALIDADES • 5ta causa de muerte nivel mundial. • 952,000 casos nuevos– 7% de incidencia de cáncer • 723,000 muertes --9% de mortalidad • Clasificación de Lauréns – 2 tipos • Asociación con otros cánceres hereditarios

2014 Elsevier Ltd. All rights reserved DIAGNOSTIC HISTOPATHOLOGY 20:6

CÁNCER GÁSTRICO Cáncer Esporádico 90% Cáncer Familiar

10%

Cáncer Hereditario 1-3% CGHD AGPPE

Familia Bonaparte • La familia Bonaparte sea probablemente el más importante reporte de cáncer gástrico hereditario reportado.

Surg Oncol Clin N Am 21 (2012) 35–56 Vanessa R. Blair, FRACS, PhD

CÁNCER GÁSTRICO HEREDITARIO DIFUSO HDGC • 1998 Guilford et al. Reportaron una mutación codificadora en el gen que codifica para la E- caderina, llamado CDH1 en 3 familias Maorí en Nueva Zelanda.

• Estos hallazgos identificaron lo que conocemos como Cáncer Gástrico Hereditario Difuso

Guilford P et al. Nature 392:402,1998

MAORI KINDRED

E-cadherin gene (CDH1)*germline Mutations

Hereditary Diffuse Gastric Cancer (HDGC) Guilford P et al. Nature 392:402,1998

Generalidades • La agregación familiar en cáncer gástrico ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes. • El gen susceptible es CDH1 que representa 1-3 % de cáncer gástrico.

Blair V, Martin I, Shaw D, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol 2006.

Generalidades • Esta predisposición genética ha sido encontrada en 30% de la familias con CGHD, cuya mutación puede ocurrir en 7% de los pacientes antes de los 50 años.

Blair V, Martin I, Shaw D, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol 2006.

Generalidades

• 5% de los países de bajo riesgo tienen un patrón autosómico dominante. • Sólo 1-3% se cree que son causados por un síndrome hereditario. ( Japón 0.9%). Blair V, Martin I, Shaw D, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol 2006.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Consorcio Internacional de Vinculación de Cáncer Gástrico (IGCLC) • 1. Dos o más casos documentados de cáncer gástrico difuso en familiares de primer o segundo grado, con al menos uno diagnosticado antes de los 50 años. • 2. Tres o más casos de cáncer gástrico difuso documentado en familiares de primer grado o de segundo, independiente de la edad de inicio.

2014 Elsevier Ltd. All rights reserved. Carneiro F. Stomach cancer. In: Stewart BW, Wild , eds. World Cancer Report 2014. Lyon: IARC Press, 2014; 545e56. ISBN: 978-92-832-0429-9.

• 2010 Brooks- Wilson • Individuos con CGD antes de 40 años sin historia familiar • Individuos con diagnóstico de CGD y LBC , uno de estos diagnósticos por debajo de 50 años.

2014 Elsevier Ltd. All rights reserved. Carneiro F. Stomach cancer. In: Stewart BW, Wild , eds. World Cancer Report 2014. Lyon: IARC Press, 2014; 545e56. ISBN: 978-92-832-0429-9

E- CADERINA

Oliveira C, de Bruin J, Nabais S, Ligtenberg M, Moutinho C, Nagengast FM, et al. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour.

E-CADERINA • Ocurren a través de mecanismos: Silenciamiento epigenético Hipermetilación Pérdida de heterocigosidad Silenciamiento transcripcional

Oliveira C, de Bruin J, Nabais S, Ligtenberg M, Moutinho C, Nagengast FM, et al. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour.

• El primer estudio que comparó diferentes configuraciones de CGHF 2002. • 36.4% reportó mutaciones para CDH1 para CGHD. • Existe también diferencia en la incidencia según la región • América del Norte, Canadá y Reino Unido la incidencia de mutación de CDH1– 50% • Alemania, Portugal e Italia la incidencia fue de 25% y 22% respectivamente.

Carneiro F, Oliveira C, Suriano G, Seruca R. Molecular pathology of familial gastric cancer, with an emphasis on hereditary diffuse gastric cancer. J Clin Pathol 2008;

RIESGO DE CÁNCER EN PORTADORES DE LA MUTACIÓN • › 80 % en ♂ y ♀ por edad de 80 años. • La edad promedio para CGHD es de 30 años (14- 82). • mujeres portadoras --60% CLB

Fitzgerald RC, Hardwick R, Huntsman D, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J Med Genet 2010; 47:436.

CONSIDERACIONES PARA REALIZAR TEST GENÉTICOS • Familia 2 o más casos de CG y al menos 1 con CGD diagnosticado antes de los 50 años.

• 3 ó más casos de CG en la familia diagnosticados a cuaquier edad en el que uno se documente CGD. • Familias con más de 1 caso de CLB con o sin CGD en familias de 2do o 3er grado. • Casos aislados de CGD menos de 35ª en regiones de bajo riesgo. Brooks-Wilson AR, Kaurah P, Suriano G, et al. Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria. J Med Genet. 2004;41:508–517.

EDAD PARA TEST GENÉTICOS E INTERVENCIONES • Factores considerados. • Riesgo relacionada a la edad. • Menos de 1%-- 20 años. • Aumento de 4% a los 30 años. • En consenso no deben realizarse en jóvenes menores de 16 años. • Según IGCLC, puede comenzar después de 18 años. Clarke A. Clinical Genetics Society: the genetic testing of children: report of a working party of the Clinical Genetics Society (A Clarke, chairman). J Med Genet 1994

E-CADERINA / HDGC MACROSCÓPICAMENTE • Las características macroscópicas gástricas de portadores asintomáticos de la mutación CDH1 son de apariencia normal a simple vista • La mayoría de los casos de CGHD son indistinguibles de DGC esporádica y pueden implicar todas las regiones topográficas del estómago Oliveira C, de Bruin J, Nabais S, Ligtenberg M, Moutinho C, Nagengast FM, et al. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour.

E-CADERINA / HDGC MICROSCOPICO • Con el mapeo de las gastrectomías en pacientes portadore asintomáticos de CDH1 usualmente se muestran focos intramucos (T1a), células en anillo de sello (difuso), carcinoma. • T1a son pequeñas 0.1 a 10 mm, afectando cualquier región de la mucosa gástrica.

Oliveira C, de Bruin J, Nabais S, Ligtenberg M, Moutinho C, Nagengast FM, et al. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour.

LESIONES PRE- MALIGNAS • El carcinoma de células en anillo de sello situ, correspondiente a la presencia de células en anillo de sello dentro de la membrana basal, en general, con núcleos despolarizados e hipercromáticos Oliveira C, de Bruin J, Nabais S, Ligtenberg M, Moutinho C, Nagengast FM, et al. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour. .

LESIONES PRE-MALIGNAS

• Propagación pagetoide de células en anillo de sello del epitelio de las glándulas

2014 Elsevier Ltd. All rights reserved. Carneiro F. Stomach cancer. In: Stewart BW, Wild , eds. World Cancer Report 2014. Lyon: IARC Press, 2014; 545e56. ISBN: 978-92-832-0429-9.

INICIO TEMPRANO • GC precoz (EOGC) se define como cualquier GC presentando a la edad de 45 años o menos. • GC aparición antes de los 30 años es muy poco frecuente (1,11,6%) • Pacientes diagnosticados antes de los 20 años es raro.

VIGILANCIA Y GASTROSCOPIA DE SCREENING • Endoscopia es el único método de vigilancia y screening para individuos con riego alto de desarrollar CG. • Sin embargo, muestra limitación en enfermedad temprana. • Gastrectomías profilácticas con endoscopias normal --- focos de invasión menores de 3mm. • La gastrectomía profiláctica es la única opción para evitar la muerte por CG.

Shaw D, Blair V, Framp A, et al. Chromoendoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer: an alternative to prophylactic gastrectomy Gut 2005.

INDICACIONES DE ENDOSCOPIAS DE SCREENING 1. Pacientes en los que NO hay mutación detectada. 2. Pacientes con historia familiar de Cáncer Gástrico tipo Intestinal.

Oliveira C, de Bruin J, Nabais S, Ligtenberg M, Moutinho C, Nagengast FM, et al. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour. .

INDICACIONES PARA VIGILANCIA EN PORTADORES DE CDH1

1. Pacientes que rechazan cirugía profiláctica o no son aptos para la cirugía. 2. Pacientes con mutaciones de CDH1 de significancia indeterminada. 3. Pacientes que deseen aplazar temporalmente cirugía profiláctica. 4. Cuando la prueba de mutación se hace en pacientes mas jóvenes (16a), y se difiere la gastrectomía profiláctica. 5. Endoscopias limítrofes.

Indicaciones para vigilancia en portadores de CDH1

• El consenso de Nueva Zelanda es que la gastroscopia la vigilancia es una opción aceptable hasta la edad de 20 años y que la gastrectomía profiláctica no se recomienda en menores de esta edad.

Oliveira C, de Bruin J, Nabais S, Ligtenberg M, Moutinho C, Nagengast FM, et al. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour.

TÉCNICA ENDOSCÓPICA • Gastroscopia de seguimiento cada 6-12 meses, durante 30 minutos. • Biopsias de anormalidades. • 30 biopsias aleatorias de la mucosa gástrica .

Oliveira C, de Bruin J, Nabais S, Ligtenberg M, Moutinho C, Nagengast FM, et al. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour

CROMOENDOSCOPIA • Método más sensible. • Técnica con rojo-congo, mostró la facilidad de detección de focos de carcinoma gástrico temprano. • 2005 descontinuado en Nueva Zelanda. ** Toxicidad.

Chen Y, Kingham K, Ford JM, et al. A prospective study of total gastrectomy for CDH1positive hereditary diffuse gastric cancer. Ann Surg Oncol 2011; 18:2594.

PET SCAN • Aumenta el metabolismo de la glucosa. • Un solo caso reportado. • No indicado como parámetro para gastrectomías profilácticas.

van Kouwen MC, Drenth JP, Oyen WJ, et al. [18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography detects gastric carcinoma in an early stage in an asymptomatic E-cadherin mutation carrier. Clin Cancer Res 2004; 10:6456.

GASTRECTOMÍA TOTAL EN HDCG • Indicaciones con fin profiláctico o terapéutico cuando se detecta un carcinoma en seguimiento. • Profiláctica --- endoscopia basal sin datos de malignidad. • Existen focos de SRCC---- terapéutica.

McCulloch P, Nita M, Kazi H, et al. Extended versus limited lymph node dissection technique for adenocarcinoma of the stomach. Cochrane Database Syst Rev 2004;

• La perspectiva adoptada en Nueva Zelanda que la gastrectomía se debe aconsejar en todos los portadores de mutaciones mayores de 20 años de edad lo cual ha sido respaldado por el IGCLC. • Sin embargo, el momento exacto de la cirugía profiláctica si la prueba se realiza en los primeros años de la adolescencia no se ha establecido y representa una situación clínica compleja que requiere una cuidadosa consideración y el equilibrio de los riesgos.

McCulloch P, Nita M, Kazi H, et al. Extended versus limited lymph node dissection technique for adenocarcinoma of the stomach. Cochrane Database Syst Rev 2004;

• Existen 2 publicaciones recientes han evaluado la eficiencia de la gastrectomía profiláctica, 2 grupos reportan los resultados en un total de 10 portadores asintomáticos de la mutación CDH1 de 3 familias con CGHD. • 10 casos se encontraron focos de Cáncer Gástrico temprano a pesar de exámenes endoscópicos y biopsias pre-op negativas. • La decisión de llevar a cabo gastrectomías profilácticas debe considerar el riesgo de 2-4% de mortalidad quirúrgica, casi 100% de morbilidades a largo plazo y 10% de complicaciones post-op inmediatas.

Villalobos J.J, Vargas F, Villarreal H. Estudio prolectivo de 10 años de Cáncer del Aparto Digestivo.Rev. Gastroenteral, Mex 1990, 55:17-24

MORTALIDAD Y MORBILIDAD • Los pacientes deben ser notificados del riego de mortalidad. • Menos de 1% en pacientes jóvenes. • La mortalidad varia de 0 a 6%-- edades avanzadas. • Nutricionales • Emocionales

Lehnert T, Buhl K. Techniques of reconstruction after total gastrectomy for cancer. Br J Surg 2004;

ASPECTOS TÉCNICOS • En Nueva Zelanda, la gastrectomía total terapéutica, por CGE, D2 con preservación de bazo y páncreas es la terapia estándar al igual que al CGHD detectados en seguimiento. • Cirugía abierta vs Laparoscopia. • Estudio de ganglio centinela. • Pacientes con T1N0 o T2N0 presente en 95% de los casos

PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO • La supervivencia a 5 años es superior al 90% -- CGHD. • 95% T1a. • La percepción clínica es que SRCC y CGD per se tiene un peor pronóstico que el tipo intestinal.

Hyung WJ, Noh SH, Lee JH, et al. Early gastric carcinoma with signet ring cell histology. Cancer 2002;

Pronóstico y Seguimiento • Los focos de CGHD están limitados a la mucosa gástrica por lo que tienen un excelente pronóstico con la gastrectomía total.

• No hay indicación de endoscopias de seguimiento en pacientes en que se les realiza gastrectomía total.

• Su seguimiento incluye revisión nutricional, peso y la salud ósea.

Hyung WJ, Noh SH, Lee JH, et al. Early gastric carcinoma with signet ring cell histology. Canc

ENFOQUE EN ADOLECENTES • Se asoció a una reducción del peso corporal superior al 10% y es probable que comprometa el crecimiento del adolecente. • No se recomienda la gastrectomía profiláctica en portadores de mutaciones CDH1 menores de 20 años. (menor de 1%).

Lehnert T, Buhl K. Techniques of reconstruction after total gastrectomy for cancer. Br J Surg 2004

FERTILIDAD • No existe complicaciones reportadas. • Asesoría Nutricional.

Fitzgerald R, Hardwick R, Huntsman D, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J Med Genet 2010;

H. PYLORI ERRADICACIÓN, CONSEJOS DE ESTILO DE VIDA • H. pylori no parece tener un rol en el desarrollo de CGHD, sin embargo es posible que pueda modificar el riesgo de la enfermedad.

• Orientación y estilos de vida saludable.

Kelley JR, Duggan JM. Gastric cancer epidemiology and risk factors. J Clin Epidemiol 2003.