Procesamiento Y Correceptor 1p2o72

RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENOS II

PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LINFOCITOS T

Dr. Manzur Hassanhi

Introducción 

Linfocitos T  rol central en todas las respuestas inmunes adaptativas  





Inmunidad celular Inmunidad humoral  LT CD4+ estimulan la proliferación y diferenciación de linfocitos B

LT reconocen fragmentos peptídicos derivados de Ags proteicos unidos a MHC Células que presentan complejos MCHpéptidos  “células presentadoras de antígenos” (APC)

Propiedades de antígenos reconocidos por linfocitos T   





Reconocen sólo péptidos LT son específicos para secuencias Aa LT reconocen y responden frente a Ags peptídicos extraños sólo cuando están unidos a superficie de APC (MHC) Restricción MHC propio LT CD4+/MHC II - LT CD8+/MHC I

Presentación de antígenos proteicos a linfocitos T CD4+ 

LT helper CD4+ controlan casi toda las respuestas inmunes contra Ags proteicos 





Sólo las células que expresan MHC II sirven de APC para LT CD4+ Características APC para LT CD4+  



Inmunidad celular y humoral

Capacidad de procesar antígenos endocitados Expresión de moléculas MHC II

La mayor parte células son capaces de procesar Ags endocitados, pero sólo pocas expresan MHC II  “APC profesionales”

Células dendríticas 



Presentes en órganos linfoides, epitelios de piel, tracto respiratorio y gastrointestinal, órganos parenquimatosos Células dendríticas inmaduras se localizan en epitelios  puertas de entrada microorganismos 



Capturan antígenos proteicos microbianos y los transportan a ganglios regionales

Maduran durante migración a ganglio  APC muy eficientes 

Estimulación de linfocitos T naive

Macrófagos 

Rol importante en presentación de Ags derivados de microorganismos fagocitados 





Bacterias, parásitos

Linfocitos T efectores reconocen Ags presentados por macrófagos en fase efectora de la inmunidad celular Activan macrófagos para la destrucción de los microorganismos fagocitados

Linfocitos B 





Usan receptor antigénico para unir e internalizar Ags proteicos solubles Presentan péptidos derivados de estos Ags a linfocitos T helper Esencial para la producción de anticuerpos dependiente de linfocitos T

Otras APC de linfocitos T CD4+ 

 

Células endoteliales vasculares  expresan MHC II y pueden presentar Ags a linfocitos T circulantes Células endoteliales en injertos Células epiteliales tímicas  expresan MHC II 

Rol en maduración linfocitos T

Captura y presentación de antígenos proteicos in vivo 



Respuestas LT CD4+ se inician en órganos linfáticos periféricos  Ags son transportados desde puertas de entrada Puertas de entrada microorganismos  



Piel, epitelio tracto respiratorio y gastrointestinal Microorganismos pueden ser producidos en cualquier tejido

Piel y órganos parenquimatosos tienen red de capilares linfáticos  drenan linfa a ganglios   

Linfa  muestreo antígenos solubles y particulados Ganglios  filtros de linfa Bazo  muestreo de antígenos que circulan en la sangre

Captura y presentación de antígenos proteicos in vivo 

Células dendríticas inmaduras capturan antígenos proteicos y los transportan a los ganglios de drenaje 





Entrada microorganismos también estimula reacciones de inmunidad innata  citoquinas inflamatorias, activación células dendríticas

Células dendríticas activadas pierden adhesión a epitelios  CCR7 Maduración células dendríticas durante migración a ganglio

Captura y presentación de antígenos proteicos in vivo 

Ags también pueden ser transportados al ganglio en forma soluble 



Linfa filtra por ganglio  Ags captados por APC

Fase efectora respuestas de LT CD4+  linfocitos previamente activados/de memoria pueden reconocer Ags en tejidos no linfoides  

Eliminación Ags en cualquier tejido LT activados migran a sitios periféricos de inflamación o infección

Presentación de antígenos proteicos a linfocitos T CD8+ 





Todas las células nucleadas pueden presentar péptidos asociados a MHC I a LT CD8+ Péptidos presentes en citoplasma  frecuentemente sintetizados en la célula LT CD8+ diferenciados pueden reconocer péptidos y destruir cualquier célula que exprese antígenos 

CTL

Procesamiento antígenos 

Conversión antígenos proteicos en péptidos 

  



Ags derivados del citosol o espacio extracelular

Asociación péptidos con moléculas MHC Vías de procesamiento Ags son diferentes Ags proteicos en vesículas de APC  péptidos asociados a MHC II Ags proteicos en citosol  péptidos asociados a MHC I

Procesamiento antígenos para presentación asociada a MHC II 

Captación proteínas extracelulares vesículas de APC 

 

Procesamiento de proteínas  10 – 30 Aa Biosíntesis y transporte MHC II a endosomas  







Endosomas, fagosomas, lisosomas secundarios

Moléculas MHC II  síntesis en RE MIIC

Asociación de péptidos procesados con moléculas MHC II en vesículas  complejos MHC II - péptido Expresión de complejos MHC II – péptido en superficie APC MHC II presentan péptidos propios y extraños

Procesamiento antígenos para presentación asociada a MHC I 

Producción de antígenos en el citosol 

 

Proteasoma  6 – 30 Aa Transporte de péptidos desde el citosol al RE 

 

Ags extraños, proteínas celulares normales

Moléculas MHC I en RE  “Transportador asociado al procesamiento de antígenos” (TAP)

Ensamblaje de complejos MHC I – péptidos en el RE Expresión en superficie de MHC I – péptido  

Moléculas MHC I asociadas a péptido son estables Presentación péptidos a linfocitos T CD8+

Importancia de la presentación de antígenos asociados a MHC 



Vigilancia linfocitos T para antígenos extraños 

Vías MHC I y II muestrean proteínas para presentación a LT



Mayor parte son proteínas propias

Naturaleza de respuestas de linfocitos T 



MHC I ó II determina subtipo LT que respond

Inmunogenicidad de antígenos proteicos  



Moléculas MHC determinan la inmunogenicidad de los péptidos Epitopes más inmunogénicos de proteínas complejas se unen con mayor avidez a moléculas MHC  “epitopes inmunodominantes”

Expresión de determinados alelos MHC II determina la capacidad del individuo para responder a antígenos particulares

Vigilancia linfocitos T para antígenos extraños

Naturaleza respuestas de linfocitos T

Inmunogenicidad de antígenos proteicos

RECEPTORES ANTIGÉNICOS Y MOLÉCULAS RIAS DE LINFOCITOS T

Dr.Manzur Hassanhi

Introducción 

Inicio respuesta LT requiere: 

Reconocimiento específico del antígeno



Adhesión estable de LT a APC



Transducción de señales de activación a los linfocitos T



Linfocitos T tienen doble especificidad  MHC + péptido



Receptor que reconoce complejos MHC – péptido  TCR



Señales de activación son transducidas por proteínas no polimórficas unidas al TCR  CD3 y z



Moléculas rias  transducción de señales, adhesión 

No reconocen antígenos

TCR ab 



Distribución clonal, polimórfico Estructura  cadena a + cadena b   



Dominios V de cadenas a y b tienen regiones CDR  



Dominio variable (V)  N-terminal Dominio constante (C) Región transmembrana y citoplasmática

Forman sitio de reconocimiento antígenos CDR4 de cadena b no participa en reconocimiento antígenos  sitio de unión para superantígenos

Regiones C de cadenas a y b   

Bisagra Regiones transmembrana  interacción con CD3 y z Regiones citoplasmáticas  no transducen señales

CD3 y z 





Asociadas no covalentemente con TCRab Reconocimiento Ags por TCR  transducción de señales que llevan a activación linfocito T Idénticas en todos los linfocitos T 





Sin rol en reconocimiento de antígenos

Nexo entre reconocimiento antigénico por TCR y eventos bioquímicos que llevan a la activación funcional de los linfocitos T Activación en cascada de enzimas  cambios en expresión génica de linfocitos T

TCR complex

TCR gd 

  

Expresado por pequeño porcentaje de LT (5%) Cadenas g y d, CD3 y z, CD4-, CD8Abundantes en tejidos epiteliales en algunas especies Funciones linfocitos Tgd  ???  



 

No reconocen antígenos asociados a MHC Lípidos, aminas y moléculas pequeñas presentadas por moléculas MHC I – like  micobacterias y otros microorganismos Proteínas y antígenos no proteicos sin procesamiento

TCRgd  diversidad limitada Hipótesis  linfocitos Tgd reconocen antígenos encontrados frecuentemente en epitelios

Moléculas rias de LT 

  







No pertenecen al TCR complex Ligandos en otras células y en matriz extracelular No polimórficas  no participan reconocimiento Ag Transducción señales importantes en la regulación de las respuestas funcionales Unión a ligandos en APC aumenta fuerza unión LT – APC Unión a células endoteliales y proteínas de matriz extracelular  homing y la retención LT en tejidos Marcadores superficie celular  identificación LT

Principales moléculas rias de linfocitos T Molécula

Expresión celular

Ligando

CD4

Linfocitos T restringidos por MHC II

CD8 CD28

Rol en activación LT Adhesión

Señalización

MHC clase II

±

+

Linfocitos T restringidos por MHC I

MHC clase I

±

+

>90% LT CD4+, ~ 50% LT CD8+

B7-1, B7-2

-

+

CTLA-4

Linfocitos T activados

B7-1, B7-2

-

+

CD45R

Leucocitos

Desconocido

-

+

>90% linfocitos T, células NK

LFA-3

+

+

Leucocitos, plaquetas

ICAM-1,2,3

+

±

Leucocitos

CHO en HEV

+

-

Linfocitos, granulocitos

Proteínas matriz

+

±

CD2 LFA-1 L-selectina CD44

CD4 y CD8 

Correceptores de linfocitos T  transducción señales 

Unión a regiones no polimórficas de moléculas MHC



LTab sangre y tejs linfoides 65% CD4+, 35% CD8+



Unión selectiva CD4-MHC II y CD8-MHC I



CD4  LT, timocitos, fagocitos mononucleares, algunas células dendríticas 



Unión a dominio no polimórfico b2 MHC II

CD8  linfocitos T 

Unión a dominio no polimórfico a3 MHC I

Funciones CD4 y CD8 

LT CD4+  células helper productoras de citoquinas  



LT CD8+  citolíticos  





Defensa contra microorganismos extracelulares MHC II  antígenos proteicos extracelulares Erradicación infecciones por microorganismos intracelulares MHC I  antígenos proteicos citosólicos

Algunos linfocitos T CD4+ funcionan como CTL, pero tienen restricción MHC II Expresión CD4 ó CD8 determina la restricción MHC de los linfocitos T, no su capacidad funcional

CD28 y CTLA-4   

Regulan activación de linfocitos T LT naive 2 señales extracelulares  activación B7  coestimuladores mejor definidos de LT 



CD28  principal receptor para 2ª señal activación 



Promueve proliferación y diferenciación LT

CTLA-4  LT CD4+ y CD8+ recientemente activados  



En APC profesionales

Inhibe activación de linfocitos T Involucrado en finalización respuestas de LT

No se sabe cómo el LT es capaz de enviar señales opuestas al reconocer el mismo ligando

Otras moléculas rias: CD45 y CD2 

CD45  “antígeno leucocitario común”  



Rol en la activación de linfocitos T?? Diferentes formas en leucocitos inmaduros y maduros  CD45RA – CD45RO

CD2  presente en >90% LT maduros  

Adhesión intercelular Transducción señales  colaboración con señales TCR

Moléculas de adhesión de linfocitos T 

Rol importante en  



Interacciones de linfocitos T con APC Migración linfocitos T a sitios de inflamación o infección

Principales moléculas de adhesión de LT  



Integrinas Selectinas CD44

Integrinas 

Familia de proteínas expresadas en leucocitos



Adhesión a APC, células endoteliales y protts matriz 





Capacidad unión a proteínas de matriz extracelular  retención de LT estimulados por Ag en órganos linfoides y tejidos periféricos de infección

Muchas fx dependientes de adhesión de LT 

Estimulación LT helper por Ag y APC



Destrucción células blanco por CTL



Adhesión linfocitaria a endotelio

Fx transducción de señales de activación en LT ????

Selectinas y sus ligandos 

Selectinas  proteínas de unión a CHO



En leucocitos, plaquetas y células endoteliales



Regulan migración de leucocitos a diferentes tejidos



L – selectina  altos niveles por LT naive 



E – selectina y P – selectina 



Media la migración de LT naive a ganglios linfáticos Céls endoteliales activadas por citoquinas en inflamación

LT expresa ligandos para E y P – selectinas 

Interacciones importantes para la migración LT efectores y de memoria a sitios de inflamación

Moléculas efectoras de linfocitos T 



Involucradas en funciones efectoras y regulación CD40L  importante en muchas fx efectoras de LTh  



Fas-ligando (FasL)  LT activados   



LT activados Unión a CD40 de LB, macrófagos, células dendríticas y endoteliales  activación de estas células Unión a Fas  apoptosis Importante en eliminación de LT estimulados por Ag Mecanismo destrucción de células blanco por CTL

Citoquinas y receptores de citoquinas 

Factores de crecimiento y diferenciación LT y otras células