Tecno Ii n6n16

3.2.1. ENVASES DE VIDRIO PARA USO FARMACÉUTICO Los envases de vidrio para uso farmaceutico son articulos de vidrio destinados a entrar en o directo con las preparaciones farmaceuticas. El vidrio incoloro es muy transparente en el espectro visible. El vidrio coloreado se obtiene por la adicion de pequenas cantidades de oxidos metalicos, escogidos en funcion de la absorbancia espectral deseada. El vidrio neutro es un vidrio borosilicatado que contiene cantidades importantes de oxido borico, oxido de aluminio alcalino u oxidos alcalino-terreos, o ambos. Debido a su composicion, este vidrio posee una elevada resistencia a la hidrolisis y una fuerte resistencia a los cambios termicos bruscos. El vidrio sodo-cálcico-silícico es un vidrio silicatado que contiene oxidos de metales alcalinos, principalmente oxido de sodio, y oxidos de metales alcalino-terreos, principalmente oxido de calcio. Debido a su composicion, este vidrio presenta una resistencia moderada frente a la hidrolisis. La estabilidad hidrolitica de los envases de vidrio para uso farmaceutico se expresa por la resistencia ofrecida por el vidrio a la cesion de sustancias minerales solubles en agua, en condiciones determinadas de o entre la superfi cie interior del envase o los granos de vidrio y el agua. La resistencia hidrolitica se evalua valorando el alcali liberado. En funcion de su resistencia hidrolitica, los envases de vidrio se clasifi can de la siguiente manera: — Envases de vidrio de tipo I: vidrio neutro, cuya elevada resistencia hidrolitica se debe a la composicion quimica del mismo, — Envases de vidrio de tipo II: vidrio que normalmente es sodo-calcico-silicico, cuya elevada resistencia hidrolitica resulta de un tratamiento apropiado de su superfi cie, — Envases de vidrio de tipo III: vidrio que normalmente es sodo-calcico-silicico y que solamente tiene una resistencia hidrolitica moderada.

REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion 3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacéutico

3.2. ENVASES 3.2. Envases ................................................... 331 3.2.1. Envases de vidrio para uso farmaceutico ................................. 331 3.2.2. Envases y cierres de plastico para uso farmaceutico .................. 337 3.2.2.1. Envases de plastico destinados a disoluciones acuosas para perfusion parenteral .......................... 338 3.2.3. Envases esteriles de plastico para sangre humana y hemoderivados ........................................ 339 3.2.4. Envases vacios y esteriles de poli( cloruro de vinilo) plastificado para sangre humana y hemoderivados ........................................ 341 3.2.5. Envases esteriles de poli(cloruro de vinilo) plastificado para sangre humana que contiene una disolucion anticoagulante ......... 342 3.2.6. Equipos para transfusion de sangre y hemoderivados ................ 343 3.2.8. Jeringas esteriles de plastico de

un solo uso ............................... 344 3.2.9. Cierres de goma para envases destinados a preparaciones acuosas de istracion parental, a polvos y a polvos liofilizados .. 346

332 Véase la nota informativa sobre Monografías generales 3. Envases

Los siguientes apartados en letra cursiva constituyen recomendaciones generales referentes al tipo de envase de vidrio que se puede utilizar para los diferentes tipos de preparaciones farmaceuticas. El fabricante de un producto farmaceutico es el responsable de garantizar la idoneidad del envase elegido. Los envases de vidrio del tipo I son adecuados para la mayoría de las preparaciones, sean para uso parenteral o no. Los envases de vidrio del tipo II son adecuados, en general, para la mayoría de las preparaciones acuosas ácidas y neutras, sean para uso parenteral o no. Los envases de vidrio del tipo III son adecuados en general para preparaciones no acuosas para uso parenteral, para polvos para uso parenteral (excepto para preparaciones liofi lizadas) y para preparaciones para uso no parenteral. Generalmente tambien es posible utilizar envases de vidrio de una resistencia hidrolitica superior a la recomendada anteriormente para una preparacion determinada. El recipiente elegido para una preparacion dada sera tal que los materiales del vidrio no liberen sustancias en cantidades sufi cientes que afecten a la estabilidad de la preparacion o presenten riesgo de toxicidad. En casos justifi cados, puede ser necesario disponer de informacion detallada sobre la composicion del vidrio, de modo que puedan evaluarse los peligros potenciales. Las preparaciones para uso parenteral se presentan normalmente en envases de vidrio incoloro, pero puede usarse vidrio coloreado en el caso de sustancias sensibles a la luz. El vidrio incoloro o coloreado se usa para otras preparaciones farmaceuticas. Se recomienda que todos los envases de vidrio para preparaciones liquidas y para polvos para uso parenteral permitan la inspeccion visual del contenido. La superfi cie interna de los envases de vidrio puede tratarse especialmente para mejorar su resistencia hidrolitica, para conferirle propiedades hidrofobas, etc. La superfi cie externa tambien puede tratarse, por ejemplo, para reducir la friccion y aumentar la resistencia a la abrasion. El tratamiento externo debe ser adecuado para que no se contamine la superfi cie interna del envase. A excepcion de los envases de vidrio del tipo I, los envases de vidrio para preparaciones farmaceuticas no deben volver a utilizarse. Los envases destinados a contener sangre humana y hemoderivados no deben utilizarse de nuevo en ningun caso. Los envases de vidrio para uso farmaceutico satisfacen el ensayo o ensayos apropiados de resistencia hidrolitica. En aquellos envases de vidrio que presenten elementos fabricados con un material diferente del vidrio, los ensayos se aplican unicamente a la parte de vidrio del envase. Para defi nir la calidad de un envase de vidrio en funcion del uso previsto, son necesarios uno o mas de los ensayos descritos a continuacion. Los ensayos de resistencia hidrolitica se efectuan para defi nir el tipo de vidrio (I, II o III) y para controlar su resistencia hidrolitica. Ademas, en los envases para preparaciones parenterales

acuosas se determina la liberacion de arsenico y en los envases de vidrio coloreado, la transmision espectral. RESISTENCIA HIDROLITICA Tabla 3.2.1.-1.—Tipos de vidrio Tipo de envase Ensayo a realizar Envases de vidrio tipo I y tipo II (para distinguirlos de los envases de vidrio tipo III) Envases de vidrio tipo I (para distinguirlos de los envases de vidrio tipo II y tipo III) Envases de vidrio tipo I y tipo II cuando es necesario determinar si la alta resistencia hidrolitica es debida a la composicion quimica o al tratamiento de la superficie Ensayo A (ensayo de superficie) Ensayo B (ensayo del vidrio en granos) o ensayo C (ensayo de corrosion) Ensayos A y B, o ensayos A y C

El ensayo se efectua por valoracion de las disoluciones de extraccion obtenidas en las condiciones descritas para los ensayos A, B y C. EQUIPO — un autoclave que permita mantener una temperatura de 121 } 1 °C, equipado con un termometro o un registrador con termopar calibrado, un manometro, un grifo de purga y un cestillo con capacidad sufi ciente para colocar, por encima del nivel del agua, el numero de envases necesarios para el ensayo; limpiar perfectamente con agua R la cubeta y todos los rios antes de su uso; — buretas con una capacidad apropiada; — matraces aforados con una sola marca, con una capacidad de 1000 ml; — pipetas y vasos de precipitado; — matraces conicos con una capacidad de 100 ml y 250 ml; — un bano de agua; — una hoja de metal (por ejemplo, de aluminio, acero inoxidable). Los matraces y vasos de precipitado deben haber sido ya utilizados para este ensayo o haber sido llenados con agua R y mantenidos en un autoclave, a 121 °C, durante al menos 1 h antes de ser utilizados. DETERMINACIÓN DEL VOLUMEN DE LLENADO El volumen de llenado es el volumen de agua necesario en los envases para efectuar el ensayo. Para los viales y frascos, este volumen es del 90 por ciento de su capacidad medida al ras de la marca. Para las ampollas, el agua debe alcanzar el nivel del hombro del frasco. Viales y frascos. Seleccionar, al azar, 6 envases del lote de muestra, o 3 si su capacidad es superior a 100 ml y eliminar cualquier suciedad o residuo. Pesar los envases vacios con una precision de 0,1 g. Colocar los envases sobre una superfi cie horizontal y llenarlos con agua destilada R hasta aproximadamente el borde superior evitando el rebose y la introduccion de burbujas de aire. Ajustar los niveles del liquido al ras

3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacéutico REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 333 3. Envases

de la marca. Pesar los recipientes llenos para obtener la masa de agua expresada con 2 decimales en el caso de recipientes de volumen nominal inferior o igual a 30 ml, y expresada con

1 decimal en el caso de recipientes de volumen nominal superior a 30 ml. Calcular el valor medio de la capacidad al ras de la marca en mililitros y multiplicar por 0,9. Este volumen, expresado con 1 decimal, corresponde a la capacidad de llenado para el lote de envases particular. Ampollas. Colocar al menos 6 ampollas secas sobre una superfi cie horizontal plana y llenarlas con ayuda de una bureta con agua destilada R, hasta que el agua alcance el punto A, donde el cuerpo de la ampolla comienza a disminuir formando el hombro (vease la Figura 3.2.1.-1). Leer las capacidades (expresadas con 2 decimales) y calcular el valor medio. Este volumen, expresado con un decimal, es el volumen de llenado del lote de ampolla particular. El volumen de llenado puede determinarse por pesada. Limpieza. Eliminar el residuo o polvo. Inmediatamente antes del ensayo, lavar cada envase cuidadosamente al menos dos veces con agua R y dejarlo en reposo. Inmediatamente antes del ensayo vaciar los envases, lavar una vez mas con agua R y, a continuacion, con agua R1 y dejar escurrir. Completar el proceso de lavado desde el primer lavado en no menos de 20 min y en no mas de 25 min. Calentar las ampollas cerradas sobre un bano de agua o en una estufa con aire a aproximadamente 50 oC durante aproximadamente 2 min antes de abrirlas; no lavar antes del ensayo. Llenado y calentamiento. Los envases se llenan con agua R1 hasta el volumen de llenado. Los envases en forma de cartuchos o jeringas prellenadas se cierran de la manera adecuada con material que no interfi era con el ensayo. Cada envase que incluya ampollas debe ser cubierto con un material inerte, tal como un plato de vidrio neutro o una hoja de aluminio previamente lavados con agua R. Colocar los envases sobre la bandeja del autoclave. Colocar la bandeja en el autoclave que contenga una cantidad de agua R tal que la bandeja permanezca sin agua. Cerrar el autoclave y efectuar las siguientes operaciones: — calentar el autoclave a 100 °C y permitir que el vapor escape por el grifo de purga durante 10 min; — cerrar el grifo de purga y elevar la temperatura de 100 °C a 121 °C a una velocidad de 1 oC por min; — mantener la temperatura a 121 } 1 °C durante 60 } 1 min; — reducir la temperatura desde 121 °C a 100 °C a una velocidad de 0,5 oC por min, purgando para evitar la formacion de vacio; — no abrir el autoclave antes de que se haya enfriado hasta 95 oC; — retirar los envases del autoclave tomando las precauciones normales, colocarlos en un bano de agua a 80 oC y hacer correr agua fria del grifo, teniendo cuidado de que el agua no entre en o con las cubiertas de forma que se evite la contaminacion de la disolucion de extraccion; — la duracion del enfriamiento no debe sobrepasar 30 min. Las disoluciones de extraccion se analizan por valoracion segun el metodo descrito a continuacion. Método. Efectuar la valoracion en la hora siguiente a la retirada de los envases del autoclave. Reunir los liquidos de ensayo procedentes del conjunto de los envases tratados y mezclar. Introducir el volumen indicado (Tabla 3.2.1.-2) en un matraz conico. En otro matraz conico identico, introducir el mismo volumen de agua R1 como blanco. Anadir a cada matraz 0,05 ml de disolución de rojo de metilo R por cada

25 ml de liquido. Valorar el blanco con ácido clorhídrico 0,01 M. A continuacion, valorar el liquido problema con el mismo acido, hasta que el color de la disolucion resultante sea identico al obtenido en la valoracion del blanco. Restar el valor obtenido en la valoracion del blanco del obtenido en la valoracion del liquido problema y expresar los resultados en mililitros de ácido clorhídrico 0,01 M por 100 ml. Expresar los valores de valoracion inferiores a 1,0 ml con 2 decimales y los superiores o iguales a 1,0 ml con 1 decimal. Límites. Los resultados obtenidos, o la media de los resultados obtenidos si se realiza mas de una valoracion, no son mayores que los valores indicados en la Tabla 3.2.1.-3. Figura 3.2.1.-1.—Volumen de llenado de las ampollas (hasta el punto A)

ENSAYO A. RESISTENCIA HIDROLÍTICA DE LAS SUPERFICIES INTERNAS DE LOS ENVASES DE VIDRIO (ENSAYO DE SUPERFICIE) La determinacion se efectua en envases no utilizados. Los volumenes del liquido problema necesarios para la determinacion fi nal se indican en la Tabla 3.2.1.-2. Tabla 3.2.1.-2.—Volumen del líquido problema y número de valoraciones Volumen de llenado Volumen del líquido Número expresado (ml) de ensayo de para una valoración (ml) valoraciones Hasta 3 25,0 1 Superior a 3 y hasta 30 50,0 2 Superior a 30 y hasta 100 100,0 2 Superior a 100 100,0 3

REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion 3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacéutico 334 Véase la nota informativa sobre Monografías generales ENSAYO B. RESISTENCIA HIDROLÍTICA DE LOS GRANOS DE VIDRIO (ENSAYO DE LOS GRANOS DE VIDRIO) Comprobar que los artículos recibidos han sido recocidos hasta una calidad comercialmente aceptable. El ensayo puede efectuarse en las latas utilizadas para la fabricacion de envases de vidrio en forma de tubo o en los envases. Equipo — un mortero, su mano (vease la Figura 3.2.1.-2) y un martillo de acero templado magnetico, — un conjunto de 3 tamices de malla cuadrada de acero inoxidable, montados en marcos del mismo material y constituidos por lo siguiente: (a) tamiz n.o 710, (b) tamiz n.o 425, (c) tamiz n.o 300; — un iman permanente; — una hoja metalica (por ejemplo, aluminio, acero inoxidable); — una estufa de aire caliente, capaz de mantener una temperatura de 140 } 5 oC; — una balanza, capaz de pesar hasta 500 g con una precision de 0,005 g; — un desecador; — un bano de ultrasonidos. Método. Lavar los envases a ensayar con agua R y secar en la estufa. Envolver al menos tres de los articulos de vidrio en papel limpio y triturar produciendo 2 muestras de aproximadamente 100 g cada una en trozos no mayores de 30 mm de ancho. Colocar en el mortero 30-40 g de los trozos entre 10-30 mm de ancho obtenidos de 1 de las muestras, introducir

la mano y golpearla fuertemente una sola vez con el martillo. Transferir el contenido del mortero al tamiz mas grueso (a) del conjunto. Repetir la operacion hasta que se hayan transferido al tamiz todos los fragmentos. Agitar el conjunto de tamices durante corto tiempo a mano y retirar el vidrio que permanezca en los tamices (a) y (b). Someter estas porciones a una fractura adicional, repitiendo la operacion hasta que permanezcan aproximadamente 10 g del vidrio en el tamiz (a). Rechazar esta porcion y la porcion que pasa a traves del tamiz (c). Reunir el conjunto de tamices y agitar durante 5 min. Transferir a un frasco de pesada los granos de vidrio que pasen el tamiz (b) y sean retenidos por el tamiz (c). Repetir el procedimiento de trituracion y tamizado con la otra muestra de vidrio y asi se obtienen 2 muestras de granos, cada una de las cuales debe ser superior a 10 g. Extender cada muestra sobre un trozo de papel glaseado limpio y retirar las particulas de hierro pasando sobre ellas el iman. Transferir cada muestra a un vaso de precipitados para su limpieza. Anadir a los granos en cada vaso de precipitados 30 ml de acetona R y limpiar los granos por medios adecuados, tales como una varilla de caucho o de vidrio recubierta de plastico. Despues de limpiar los granos, dejarlos sedimentar y decantar la mayor cantidad posible de acetona. Anadir otros 30 ml de acetona R, agitar, decantar de nuevo y anadir una nueva porcion de acetona R. Llenar el bano del recipiente de ultrasonidos con agua a temperatura ambiente, colocar a continuacion el vaso de precipitados en el soporte y sumergirlo hasta que el nivel de acetona este al nivel del agua; aplicar ultrasonidos durante 1 min. Agitar el vaso de precipitados, dejarlo sedimentar y decantar la acetona tan completamente como sea posible y, a continuacion, repetir la operacion de limpieza con ultrasonidos. Si persiste una turbidez fi na, repetir la limpieza con ultrasonidos y el lavado con acetona hasta que la solucion permanezca limpida. Agitar y decantar la acetona y a continuacion secar los granos, primero colocando el vaso de precipitados sobre una placa caliente para eliminar la acetona en exceso y a continuacion calentando a 140 oC durante 20 min en la estufa de secado. Transferir los granos secos de cada vaso de precipitados a frascos de pesada separados, insertar los tapones y enfriar en el desecador. Pesar 10,00 g Tabla 3.2.1.-3.—Valores límites en el ensayo de la resistencia hidrolítica de la superficie Volumen máximo de HCl 0,01 M para 100 ml de líquido problema (ml) Volumen de llenado Envases de vidrio (ml) Tipos I y II Tipo III Hasta 1 2,0 20,0 Superior a 1 y hasta 2 1,8 17,6 Superior a 2 y hasta 5 1,3 13,2 Superior a 5 y hasta 10 1,0 10,2 Superior a 10 y hasta 20 0,80 8,1 Superior a 20 y hasta 50 0,60 6,1 Superior a 50 y hasta 100 0,50 4,8 Superior a 100 y hasta 200 0,40 3,8 Superior a 200 y hasta 500 0,30 2,9 Superior a 500 0,20 2,2 Figura 3.2.1.-2.—Aparato para el método de granos de vidrio (dimensiones en milímetros)

3. Envases

3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacéutico REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 335 de los granos limpios y secos en 2 matraces conicos separados. Anadir 50 ml de agua R1 a cada uno por medio de una

pipeta (disoluciones problemas). Pipetear 50 ml de agua R1 en un tercer matraz conico que servira como blanco. Distribuir los granos uniformemente sobre las bases planas de los matraces agitando suavemente. Cerrar los matraces con platos de vidrio neutros u hojas de aluminio lavadas con agua R o con vasos de precipitado invertidos de forma que la superfi cie interna de los vasos se ajuste perfectamente a los bordes superiores de los matraces. Colocar los 3 matraces en el soporte del autoclave que contenga agua a temperatura ambiente, y vigilar que se mantengan por encima del nivel de agua en el recipiente. Efectuar el tratamiento en autoclave de manera similar al descrito en el ensayo A, pero mantener la temperatura a 121 } 1 oC solo durante 30 } 1 min. No abrir el autoclave hasta que se haya enfriado a 95 oC. Retirar las muestras calientes del autoclave y enfriar los matraces en agua corriente tan pronto como sea posible, evitando un choque termico. A cada uno de los 3 matraces anadir 0,05 ml de disolución de rojo de metilo R. Valorar la disolucion en blanco inmediatamente con ácido clorhídrico 0,02 M y a continuacion valorar las disoluciones problemas hasta que el color se iguale al obtenido con la disolucion de un blanco. Restar el volumen de la valoracion de la disolucion del blanco del volumen de las disoluciones problemas. NOTA: cuando sea necesario obtener un punto fi nal defi nido, la disolución límpida debe decantarse en un matraz de 250 ml separado. Lavar los granos 3 veces con 15 ml de agua R1 cada vez agitando y añadiendo las aguas de lavado a la disolución principal. Añadir 0,05 ml de la disolución de rojo de metilo R. Valorar y calcular como se describe a continuación. En este caso añadir también 45 ml de agua R1 y 0,05 ml de disolución de rojo de metilo R a la disolución de un blanco. Calcular el valor medio de los resultados en mililitros de ácido clorhídrico 0,02 M por gramo de la muestra y si se requiere su equivalente en extracto alcalino, calcularlo en forma de microgramos de oxido de sodio por gramo de granos de vidrio. 1 ml de ácido clorhídrico 0,02 M equivale a 620 μg de oxido de sodio. Repetir el ensayo si los valores observados mayor y menor difi eren en mas del 20 por ciento. Límites. Los envases de vidrio de tipo I no requieren mas de 1,0 ml de ácido clorhídrico 0,02 M (equivalente a 62 μg de Na2O por gramo de vidrio), los envases de vidrio tipo II y tipo III no requieren mas de 8,5 ml de ácido clorhídrico 0,02 M (equivalente a 527 μg de Na2O por gramo de vidrio). ENSAYO C. PARA DETERMINAR SI LOS ENVASES HAN SIDO TRATADOS EN LA SUPERFICIE (ENSAYO DE ATAQUE QUÍMICO) Cuando sea necesario determinar si un envase ha sido tratado en la superfi cie o distinguir, o ambas cosas, entre los envases de vidrio de tipo I y tipo II, se utiliza el ensayo C ademas del ensayo A. Alternativamente, puede usarse el ensayo A y B. El ensayo C puede efectuarse en muestras no usadas o en muestras que se han utilizado anteriormente en el ensayo A. Viales y frascos. Los volumenes del liquido problema requerido se muestran en la Tabla 3.2.1.-2. Lavar dos veces los envases con agua R y llenar hasta el ras de la marca con una mezcla de 1 volumen de ácido fl uorhídrico R y 9 volumenes de ácido clorhídrico R y dejar en reposo durante 10 min. Vaciar los envases y lavar con cuidado 5 veces con agua R. Inmediatamente antes del ensayo, lavar de nuevo una vez mas con agua R. Someter los envases asi

preparados al mismo tratamiento en autoclave y determinacion que el descrito en el ensayo A para la resistencia hidrolitica de la superfi cie. Si los resultados son considerablemente mayores que los obtenidos en las superfi cies originales (un factor de aproximadamente 5 a 10), las muestras han sido tratadas en la superfi cie. Ampollas NOTA: las ampollas de vidrio no están sometidas normalmente al tratamiento de la superfi cie interna debido a que su alta resistencia química depende de la composición química del vidrio como material. Aplicar el metodo de ensayo como se ha descrito antes para viales y frascos. Si las ampollas no estan tratadas en la superfi cie, los nuevos valores son ligeramente inferiores a los obtenidos en los ensayos previos. Distinción entre envases de vidrio del tipo I y del tipo II Los resultados obtenidos en el ensayo C se comparan con los resultados obtenidos en el ensayo A. La interpretacion de los resultados se muestra en la Tabla 3.2.1.-4. 3. Envases

ARSENICO El ensayo se aplica en envases de vidrio para preparaciones acuosas para uso parenteral. Espectrometria de absorcion atomica por generacion de hidruro (2.2.23, Método I). Disolución problema. Utilizar la disolucion del extracto obtenida de los envases de los tipos I y II, despues de ser tratada en autoclave a 121 oC durante 1 h como se ha descrito en el ensayo A de resistencia hidrolitica de la superfi cie. Transferir 10,0 ml a un matraz aforado de 100 ml. Anadir 10 ml de ácido clorhídrico R y 5 ml de una disolucion de 200 g/l de ioduro de potasio R. Calentar sobre un bano de agua a 80 oC durante 20 min, dejar que se enfrie y diluir hasta 100,0 ml con agua R. Disoluciones de referencia. Preparar las disoluciones de referencia utilizando disolución patrón de arsénico (1 ppm As) R. Anadir 10 ml de ácido clorhídrico R y 5 ml de una disolucion de 200 g/l de ioduro de potasio R. Calentar sobre un bano de agua a 80 oC durante 20 min, dejar que se enfrie y diluir hasta 100,0 ml con agua R. El intervalo de concentracion de la disolucion de referencia es tipicamente 0,005 ppm a 0,015 ppm de As. Depósito de ácido. Ácido clorhídrico R. Depósito de reductor. Disolución reductora de tetrahidroborato de sodio R. Tabla 3.2.1.-4.- Distinción entre los envases de vidrios de los tipos I y II Tipo I Tipo II Los valores son muy similares a los encontrados en el ensayo de resistencia hidrolitica de la superficie para los envases de vidrio de tipo I. Los valores sobrepasan ampliamente a los encontrados en el ensayo de resistencia hidrolitica de la superficie y son similares pero no mayores que los correspondientes a los de los envases de vidrio de tipo III.

REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion 3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacéutico 336 Véase la nota informativa sobre Monografías generales 3. Envases

Usar un dispositivo de generacion de hidruro para introducir

la disolucion problema en la cubeta de un espectrometro de absorcion atomica. Establecer y normalizar las condiciones de funcionamiento instrumentales de acuerdo con las instrucciones del fabricante, optimizar el caudal de ision de las tuberias de la bomba peristaltica y, a continuacion, conectar las tuberias al deposito de acido, al deposito de reductor y a la disolucion problema. Fuente: lampara de catodo hueco. Longitud de onda: 193,7 nm. Dispositivo de atomización: llama de aire-acetileno. Límite: como maximo 0,1 ppm de As. TRANSMISION ESPECTRAL PARA ENVASES DE VIDRIO COLOREADO Equipo. Un espectrofotometro de UV-VIS, equipado con un detector con fotodiodo o equipado con un fotomultiplicador acoplado a una esfera de integracion. Preparación de la muestra. Romper los envases de vidrio, o bien cortarlos con una sierra circular provista de una muela abrasiva humeda, de carborundo o diamante. Seleccionar los fragmentos que representen el espesor de la pared y cortarlos para montarlos en un espectrofotometro. Si la muestra es demasiado pequena para cubrir la abertura del portamuestras, enmascarar la porcion libre con un papel opaco o una cinta, a condicion de que la longitud de la muestra sea superior a la de la rendija. Antes de montar la muestra en el soporte, lavarla, secarla y frotarla con un pano para lentes. Montar la muestra con la ayuda de cera o de cualquier otro medio adecuado, evitando dejar huellas dactilares u otras marcas. Método. Colocar la muestra de vidrio en el espectrofotometro con su eje cilindrico paralelo a la rendija, de tal forma que el rayo luminoso sea perpendicular a la superfi cie de la seccion y que las perdidas debidas a la refl exion de la luz sean minimas. Medir la transmision de la muestra, frente al aire, en la region espectral de 290 a 450 nm, continuamente o a intervalos de 20 nm. Límites. La transmision espectral observada en los envases de vidrio coloreado, destinados a preparaciones de uso no parenteral, no sobrepasa el 10 por ciento a cualquier longitud de onda en el intervalo de 290 nm a 450 nm, sin tener en cuenta el tipo de vidrio ni la capacidad del envase. La transmision espectral observada en los articulos de vidrio coloreado para preparaciones parenterales no sobrepasa los limites establecidos en la Tabla 3.2.1.-5.

Anexo-ensayo de la resistencia hidrolitica de la superfi cie - determinacion por espectrometria de absorcion atomica en llama

La resistencia hidrolítica de la superfi cie de vidrio de los tipos I y II puede determinarse por análisis de la disolución de lixiviación por espectrometría de absorción atómica en llama. Se determinan varios elementos que, cuando están presentes como óxidos en el vidrio, contribuyen a la alcalinidad de la disolución, y se usan para expresar un equivalente alcalino. El método espectrométrico tiene la ventaja de permitir el uso de una muestra mucho más pequeña de extracto de modo que pueda aplicarse a envases individuales pequeños. Esto permite una evaluación de la uniformidad de los envases en un lote dado cuando es crítica. Los resultados de esta medida no son equivalentes a los de la volumetría y los 2 métodos no pueden considerarse intercambiables. Una correlación entre los 2 depende del tipo de vidrio y el tamaño y forma del envase. El método volumétrico

es el método de referencia de la farmacopea; el método espectrométrico puede utilizarse en casos justifi cados y autorizados. A continuación se indica un método adecuado para este tipo de análisis. La determinacion se efectua en envases no usados. El numero de envases a examinar se indica en la Tabla 3.2.1.-6. Tabla 3.2.1.-5.- Límites de transmisión espectral para envases de vidrio coloreado destinados a preparaciones para uso parenteral Porcentaje máximo de transmisión espectral a cualquier longitud de onda entre 290 nm y 450 nm Volumen de llenado Envases sellados Envases (ml) a la llama con cierres Hasta 1 50 25 Superior a 1 y hasta 2 45 20 Superior a 2 y hasta 5 40 15 Superior a 5 y hasta 10 35 13 Superior a 10 y hasta 20 30 12 Superior a 20 25 10 Tabla 3.2.1.-6.—Número de envases a examinar para el método espectrométrico Volumen de llenado Número de envases Envases (ml) medidos por separado adicionales para medidas preliminares Hasta 2 20 2 Superior a 2 y hasta 5 15 2 Superior a 5 y hasta 30 30 2 Superior a 30 y hasta 100 5 1 Superior a 100 3 1

Las instrucciones para la determinacion del volumen de llenado, la limpieza de los envases, el llenado y el calentamiento se dan anteriormente en resistencia hidrolitica y en el ensayo A. Resistencia hidrolitica de las superfi cies internas de los envases de vidrio. DISOLUCIONES Disolución tampón espectroquímica. Disolver 80 g de cloruro de cesio R en aproximadamente 300 ml de agua R1, anadir 10 ml de ácido clorhídrico 6 M y transferir a un matraz aforado de 1000 ml. Diluir hasta el volumen con agua R1 y mezclar. Disoluciones madres: — oxido de sodio, c(Na2O) = 1 mg/ml, — oxido de potasio, c(K2O) = 1 mg/ml, — oxido de calcio, c(CaO) = 1 mg/ml. Tambien pueden utilizarse disoluciones madres disponibles en el comercio.

3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacéutico REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 337 3. Envases

Disoluciones patrón. Preparar disoluciones patron diluyendo las disoluciones madres con agua R1 hasta obtener las concentraciones adecuadas para establecer las disoluciones de referencia de manera apropiada, por ejemplo, con concentraciones de 20 μg/ml de oxido de sodio, oxido de potasio y oxido de calcio, respectivamente. Tambien pueden utilizarse disoluciones patron disponibles en el comercio. Disoluciones de referencia. Preparar las disoluciones de referencia para establecer el grafi co de calibrado (conjunto de disoluciones de calibrado) diluyendo las disoluciones patron concentradas adecuadas con agua R1, para que los intervalos de trabajo normales de los elementos especifi cos esten cubiertos, teniendo en cuenta el instrumento utilizado para la medida. Los intervalos tipicos de la concentracion de las disoluciones de referencia son:

— para determinacion por espectrometria de emision atomica de oxido de sodio y oxido de potasio: hasta 10 μg/ml, — para determinacion por espectrometria de absorcion atomica de oxido de sodio y oxido de potasio: hasta 3 μg/ml, — para determinacion por espectrometria de absorcion atomica de oxido de calcio: hasta 7 μg/ml. Utilizar las disoluciones de referencia que contengan 5 por ciento V/V de la disolucion tampon espectroquimica. MÉTODO Efectuar medidas preliminares de las concentraciones de oxido de potasio y oxido de calcio en una de las disoluciones de extraccion. Si, para un tipo de envase, la concentracion de oxido de potasio es inferior a 0,2 μg/ml y si la concentracion de oxido de calcio es inferior a 0,1 μg/ml, en estas disoluciones de extraccion remanentes de este tipo de envase no es necesario determinar estos iones. Aspirar la disolucion de extraccion de cada muestra directamente en la llama del instrumento de absorcion atomica o de emision atomica y determinar las concentraciones aproximadas de oxido de sodio (y oxido de potasio y oxido de calcio, si estan presentes) por referencia a los grafi cos de calibrado producidos a partir de las disoluciones de referencia de concentracion adecuada. DETERMINACIÓN FINAL Si no es necesaria la dilucion, anadir a cada envase un volumen de la disolucion tampon espectroquimica equivalente al 5 por ciento del volumen de llenado, mezclar bien y determinar el oxido de sodio, el oxido de calcio y el oxido de potasio, si estan presentes, por referencia a los grafi cos de calibrado. Para la determinacion de la concentracion de oxido de calcio por espectrometria atomica en llama, debe utilizarse llama de oxido nitroso/acetileno. Si es necesaria la dilucion, determinar el oxido de sodio, el oxido de calcio y el oxido de potasio, si estan presentes, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente. Las disoluciones de medida deben contener el 5 por ciento V/V de la disolucion tampon espectroquimica. Los valores de concentracion inferiores a 1,0 μg/ml se expresan con 2 decimales, los valores mayores o iguales a 1,0 μg/ml con 1 decimal. Corregir el resultado de la adicion de tampon y de la dilucion, si los hubiera. CÁLCULOS Calcular el valor medio de la concentracion de los oxidos individuales encontrados en cada una de las muestras analizadas, en microgramos de oxido por mililitro de la disolucion de extraccion, y calcular la suma de los oxidos individuales, expresados como microgramos de oxido de sodio por mililitro de la disolucion de extraccion, utilizando los siguientes factores de conversion de masa: — 1 μg de oxido de potasio corresponde a 0,658 μg de oxido de sodio, — 1 μg de oxido de calcio corresponde a 1,105 μg de oxido de sodio. Límites. Para cada envase analizado, el resultado no es superior al valor dado en la Tabla 3.2.1.-7. Tabla 3.2.1.-7.—Valores límites en el ensayo de resistencia hidrolítica de la superficie por espectrometría de absorción atómica en llama Valores máximos de la concentración de óxidos, expresados como óxido de sodio (μg/ml) Volumen de llenado (ml) Envases de vidrio

Tipos I y II Hasta 1 5,00 Superior a 1 y hasta 2 4,50 Superior a 2 y hasta 5 3,20 Superior a 5 y hasta 10 2,50 Superior a 10 y hasta 20 2,00 Superior a 20 y hasta 50 1,50 Superior a 50 y hasta 100 1,20 Superior a 100 y hasta 200 1,00 Superior a 200 y hasta 500 0,75 Superior a 500 0,50

01/2005, 30202

3.2.2. ENVASES Y CIERRES DE PLÁSTICO PARA USO FARMACÉUTICO El envase de plastico para uso farmaceutico es un articulo de materia plastica que contiene o que esta destinado a contener un producto farmaceutico y que esta, o puede estar, en o directo con el mismo. El cierre forma parte del envase. Los materiales que constituyen los envases y cierres para uso farmaceutico constan de uno o varios polimeros y, eventualmente, de ciertos aditivos. Estos materiales no contienen en su composicion ninguna sustancia que pueda ser extraida por el contenido del envase en proporciones que representen para este ultimo una alteracion de su eficacia o de su estabilidad o un incremento de su toxicidad. Los polimeros mas empleados son: el polietileno (con o sin aditivos), el polipropileno, el poli(cloruro de vinilo), el poli(tereftalato de etileno) y poli(etileno-acetato de vinilo). La naturaleza de los aditivos y su proporcion estan en funcion del tipo de polimero utilizado, del procedimiento de transformacion del mismo en el envase y del uso al que se

REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion 3.2.2. Envases y cierres de plástico para uso... 338 Véase la nota informativa sobre Monografías generales 3. Envases

destina dicho envase. Los aditivos pueden ser antioxidantes, estabilizadores, plastificantes, lubrificantes, colorantes y agentes de refuerzo mecanicos. Las sustancias antiestaticas y los agentes para desmoldar solo pueden emplearse en los envases destinados a preparaciones de uso oral o de uso externo previa autorizacion. En la formula tipo de cada material que se encuentra descrito en la Farmacopea se indican aditivos aceptables. Pueden utilizarse otros aditivos siempre que hayan sido aprobados, en cada caso, por la Autoridad competente habilitada para autorizar la comercializacion de la preparacion en cuestion. Para escoger un envase de plastico apropiado es necesario conocer su formulacion completa, incluidos todos los productos anadidos durante la fabricacion del envase, para evaluar los posibles riesgos. El envase de plastico seleccionado para una preparacion dada deberia estar constituido de manera que: — los ingredientes de la preparacion que contiene no sean adsorbidos sobre la superficie del material plastico ni migren, en un grado significativo, al interior de la pared o a traves de la misma, — el material plastico no ceda al producto farmaceutico contenido en el envase ninguna sustancia en cantidad suficiente para afectar la estabilidad de la preparacion o que represente un riesgo de toxicidad. A partir del material o materiales seleccionados, que satisfagan

estos criterios, se fabrica segun un procedimiento definido una muestra tipo de envases, identicos entre ellos, que se someten a un ensayo practico en condiciones que reproducen las del uso al que estan destinados, incluyendo la esterilizacion en los casos pertinentes. Para confirmar la compatibilidad entre el envase y el contenido, y para asegurar que no se producen cambios que perjudiquen la calidad de la preparacion se llevan a cabo varios ensayos, como la verificacion de la ausencia de cualquier cambio en las caracteristicas fisicas, la evaluacion de las posibles perdidas o incrementos debidos a la permeabilidad del envase, el examen de la modificacion del pH, la evaluacion de los cambios que pudiesen producirse por accion de la luz, ensayos quimicos y, en los casos apropiados, ensayos biologicos. El metodo de fabricacion permite asegurar la reproducibilidad de la futura fabricacion a granel y las condiciones de manufactura se escogen de forma que se evite toda posibilidad de contaminacion con otros plasticos o sus subproductos. El fabricante del producto debera asegurarse de que el envase es conforme a la muestra-tipo en todos sus aspectos. Para que los resultados del ensayo llevado a cabo sobre la muestra-tipo mantengan su validez, es importante que: — no se introduzca ningun cambio en la composicion del material, tal y como se definio para la muestra-tipo, — no se realice ningun cambio en las condiciones de fabricacion definidas para la muestra-tipo. Es preciso evitar particularmente cualquier modificacion de la temperatura a la que esta sometido el material plastico durante su transformacion o durante cualquier operacion posterior, como la esterilizacion, — los residuos no se utilicen de nuevo. El reciclaje de los materiales sobrantes de una fabricacion, cuya naturaleza y proporciones esten bien definidas, puede autorizarse tras la validacion correspondiente. Con la salvedad del cumplimiento de los ensayos de compatibilidad necesarios en cada caso particular del envase y contenido, los materiales descritos en la Farmacopea se reconocen como aptos para los objetivos especificos indicados, tal y como se ha definido anteriormente.

3.2.9. CIERRES DE GOMA PARA ENVASES DESTINADOS A PREPARACIONES ACUOSAS DE ISTRACIÓN PARENTERAL, A POLVOS Y A POLVOS LIOFILIZADOS Los cierres de goma para envases destinados a preparaciones acuosas de uso parenteral, a polvos y a polvos liofilizados estan constituidos por materiales obtenidos por vulcanizacion (reticulacion), en presencia de aditivos adecuados, de sustancias organicas macromoleculares (elastomeros). Las especificaciones se aplican igualmente en caso de cierres para envases que contengan polvos o productos liofilizados para ser disueltos, extemporaneamente, en agua. Estas normas no se aplican a los cierres de elastomero de silicona (que se tratan en 3.1.9 Elastómero de silicona para cierres y tubos) ni a los cierres estratificados ni a los cierres

laqueados. Los elastomeros se preparan a partir de sustancias naturales o sinteticas por polimerizacion, poliadicion o policondensacion. La naturaleza de los componentes principales y la de los distintos aditivos (por ejemplo, agentes de vulcanizacion, aceleradores, estabilizadores, pigmentos) depende de las propiedades que deba poseer el producto acabado. Los cierres de goma pueden clasificarse en dos tipos: los cierres de tipo I responden a exigencias mas estrictas y se utilizan de forma preferente; los cierres de tipo II poseen caracteristicas mecanicas apropiadas para usos especiales (perforaciones multiples, etc.) y no pueden satisfacer exigencias tan estrictas como las de la primera categoria en razon de su composicion quimica. Cuando los cierres han sido seleccionados para una preparacion particular, cumplen que: — los componentes de la preparacion en o con el cierre no sean adsorbidos en su superficie ni migren a su interior ni a su traves en cantidad suficiente para alterar la preparacion, — el cierre no ceda a la preparacion sustancias en cantidad suficiente para afectar su estabilidad o que conlleven riesgo de toxicidad. Los cierres deben ser compatibles con la preparacion para la que se utilizan durante todo su periodo de validez. El fabricante de la preparacion debe obtener del proveedor la garantia de que la composicion del cierre no varia y de que es identica a la del cierre utilizado en los ensayos de compatibilidad. Cuando el proveedor informa al fabricante de posibles cambios en la composicion, deben repetirse parcial o totalmente los ensayos de compatibilidad en funcion del tipo de modificaciones efectuadas. Los cierres se lavan y pueden esterilizarse antes de su uso. CARACTERISTICAS Los cierres de goma son elasticos, translucidos u opacos, sin coloracion caracteristica, la cual depende de los aditivos utilizados. Son practicamente insolubles en tetrahidrofurano, disolvente en el que, sin embargo, se puede producir un hinchamiento reversible considerable. Son homogeneos y practicamente exentos de rebabas y de inclusiones acciden-

3.2.9. Cierres de goma para envases destinados… REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 347 3. Envases

tales (por ejemplo fibras, particulas extranas, residuos de goma). Esta especificación no prevé una identificación del tipo de goma empleado en el cierre. La identificación que se da más adelante es apropiada para diferenciar los cierres con elastómero de los cierres hechos con otras materias no elásticas, pero no distingue entre los diferentes tipos de goma. Se pueden efectuar otros controles de identidad a fin de averiguar las diferencias en un lote en relación a los cierres en los que se hicieron los ensayos de compatibilidad. Para este objetivo pueden utilizarse uno o varios de los métodos analíticos siguientes: determinación de la densidad relativa, determinación de las cenizas sulfúricas, determinación del contenido de azufre, cromatografía en capa fina efectuada a partir de un extracto, espectrofotometría de absorción en el ultravioleta de un extracto y espectrofotometría de absorción en el infrarrojo del producto de pirólisis. IDENTIFICACION A. La elasticidad es tal que una banda del material de

aproximadamente 1 mm2 a 5 mm2 de seccion se puede estirar manualmente hasta un minimo del doble de su longitud inicial. Estirada durante 1 min hasta el doble de su longitud, la banda vuelve en menos de 30 s a menos de 1,2 veces su longitud inicial. B. Calentar de 1 g a 2 g en un tubo de ensayo resistente al calor, directamente a la llama, hasta secar la muestra y continuar calentando hasta que se condensen los vapores del pirolizado cerca del extremo superior del tubo de ensayo. Depositar unas cuantas gotas del pirolizado sobre un disco de bromuro de potasio y examinar por espectrofotometria de absorcion en el infrarrojo (2.2.24), comparandolo con el espectro obtenido con la muestra tipo. C. Las cenizas totales (2.4.16) alcanzan un valor de + 10 por ciento del resultado de la muestra tipo. ENSAYOS Las muestras a analizar pueden lavarse y esterilizarse antes de su uso. Disolución S. En un envase de vidrio apropiado, colocar un numero de cierres enteros correspondiente a una superficie total de aproximadamente l00 cm2 y cubrirlos con agua para preparaciones inyectables R. Llevar a ebullicion durante 5 min y posteriormente lavar 5 veces con agua para preparaciones inyectables R fria. En un matraz (vidrio tipo I, 3.2.1) de boca ancha, introducir los cierres lavados, anadir 200 ml de agua para preparaciones inyectables R y pesar. Cubrir la boca del matraz con un vaso de vidrio borosilicatado y calentar en autoclave, de forma que se alcance la temperatura de 121 } 2 °C entre 20 min y 30 min y mantener esta temperatura durante 30 min. Enfriar a temperatura ambiente en aproximadamente 30 min. Completar hasta la masa inicial con agua para preparaciones inyectables R. Agitar y separar inmediatamente por decantacion la disolucion de los tapones de goma. Agitar la disolucion S antes de cada ensayo. Blanco. Preparar un blanco en las mismas condiciones con 200 ml de agua para preparaciones inyectables R. Aspecto de la disolución. En el caso de cierres del tipo I la disolucion S no presenta mayor opalescencia que la suspension de referencia II, mientras que en el caso de cierres del tipo II la disolucion S no presenta mayor opalescencia que la suspension de referencia III (2.2.1). La disolucion S no presenta una coloracion mas intensa que la disolucion de referencia AV5 (2.2.2, Método II). Acidez o alcalinidad. A 20 ml de la disolucion S, anadir 0,1 ml de disolución de azul de bromotimol R1. El viraje del indicador al azul o al amarillo no necesita mas de 0,3 ml de hidróxido de sodio 0,01 M o de 0,8 ml de ácido clorhídrico 0,01 M, respectivamente. Absorbancia. Realizar el ensayo antes de transcurridas 5 h desde la preparación de la disolución S. Filtrar la disolucion S a traves de una membrana filtrante de porosidad cercana a 0,45 μm, rechazando los primeros mililitros. Medir la absorbancia (2.2.25) del filtrado a longitudes de onda de 220 nm a 360 nm, utilizando como liquido de compensacion el blanco (ver disolucion S). A estas longitudes de onda la absorbancia no es superior a 0,2 para los cierres del tipo I o a 4,0 para los cierres del tipo II. En caso necesario, diluir el filtrado antes de la medida de la absorbancia y corregir el resultado de la dilucion. Sustancias reductoras. Realizar el ensayo antes de transcurridas 4 h desde la preparación de la disolución S.

A 20,0 ml de la disolucion S, anadir 1 ml de ácido sulfúrico diluido R y 20,0 ml de permanganato de potasio 0,002 M. Calentar a ebullicion durante 3 min. Enfriar y anadir 1 g de ioduro de potasio R. Valorar inmediatamente con tiosulfato de sodio 0,01 M en presencia, como indicador, de 0,25 ml de disolución de almidón R. Efectuar una valoracion utilizando 20,0 ml del blanco. La diferencia entre los volumenes utilizados en las 2 valoraciones no es superior a 3,0 ml para los cierres del tipo I ni a 7,0 ml para los cierres del tipo II. Amonio (2.4.1): como maximo 2 ppm. Diluir 5 ml de la disolucion S hasta 14 ml con agua R. La disolucion satisface el ensayo limite A. Zinc extraíble: como maximo 5  g de Zn extraible por mililitro de la disolucion S. Espectrofotometria de absorcion atomica (2.2.23, Método I). Disolución problema. Diluir 10,0 ml de la disolucion S hasta 100 ml con ácido clorhídrico 0,1 M. Disoluciones de referencia. Preparar las disoluciones de referencia utilizando disolución patrón de zinc (10 ppm Zn) R diluida con ácido clorhídrico 0,1 M. Fuente: lampara de zinc de catodo hueco. Longitud de onda: 213,9 nm. Llama: aire-acetileno. Metales pesados extraíbles (2.4.8). Como maximo 2 ppm. La disolucion S satisface el ensayo limite A. Preparar la disolucion patron con disolución patrón de plomo (2 ppm Pb) R. Residuo de evaporación. Evaporar hasta sequedad, en un bano de agua, 50,0 ml de la disolucion S y desecar a 100105 °C. El peso del residuo no es superior a 2,0 mg para los cierres de goma del tipo I ni a 4,0 mg para los cierres de goma del tipo II. Sulfuros volátiles. En un matraz conico de l00 ml, introducir los cierres, cortados si es necesario con una superficie

REAL FARMACOPEA ESPANOLA, 3.a edicion 3.2.9. Cierres de goma para envases destinados... 348 Véase la nota informativa sobre Monografías generales 3. Envases

total de 20 } 1 cm2 y anadir 50 ml de una disolucion de 20 g/l de ácido cítrico R. Colocar un papel de acetato de plomo R en la boca del matraz y mantenerlo en posicion mediante una capsula de pesada invertida. Calentar en autoclave a 121 } 2 °C durante 30 min. Si aparece una mancha negra en el papel, esta no es mas intensa que la que se obtiene a partir de un patron preparado simultaneamente y en las mismas condiciones, con 0,154 mg de sulfuro de sodio R y 50 ml de una disolucion de 20 g/l de ácido cítrico R. Para los ensayos de «Perforación», «Fragmentación» y «Autoobturación» utilizar los cierres tratados como se ha descrito para la preparación de la disolución S y dejar que se sequen. Ensayo de perforación. En el caso de cierres destinados a ser perforados por una aguja hipodermica, realizar el ensayo siguiente. Llenar con agua R hasta su volumen nominal 10 frascos apropiados y cerrarlos con los cierres sometidos a examen; colocar una capsula en cada frasco y encastrarla. Perforar cada cierre mediante una aguja hipodermica nueva y lubricada, de bisel largo (1) (angulo de bisel 12 } 2°) y de un diametro exterior de 0,8 mm; mantener la aguja perpendicular a la superficie durante la perforacion. La fuerza

necesaria, determinada con una precision de } 0,25 N (25 gramos fuerza), no debe ser superior a 10 N (l kg fuerza) para cada cierre. Fragmentación. En el caso de cierres destinados a ser perforados por una aguja hipodermica, realizar el ensayo siguiente. Si los cierres estan destinados a preparaciones acuosas, colocar, en cada uno de 12 frascos limpios, un volumen de agua R correspondiente al volumen nominal menos 4 ml, cerrar los frascos con los cierres sometidos a examen, colocar una capsula en cada frasco, encastrarla y dejar en reposo durante l6 h. Si los cierres estan destinados a preparaciones secas, cerrar 12 frascos limpios con los cierres sometidos a examen. Mediante una jeringa limpia, provista de una aguja hipodermica lubricada, de bisel largo (1) (angulo de bisel 12 } 2°) y de un diametro exterior de 0,8 mm, inyectar en un frasco 1 ml de agua R y retirar 1 ml de aire; repetir esta operacion 4 veces para cada cierre, en un lugar diferente cada vez. Utilizar una aguja nueva para cada cierre y comprobar que la aguja no se haya despuntado durante el ensayo. Filtrar el liquido de los frascos a traves de una membrana filtrante de porosidad cercana a 0,5 μm y contar los fragmentos de goma visibles a simple vista. El numero total de fragmentos no es superior a 5. En lo que concierne a este limite, se supone que los fragmentos de un diametro igual o superior a 50 μm son visibles a simple vista; en caso de duda o de litigio examinar los fragmentos al microscopio para verificar su naturaleza y dimensiones. Autoobturación. En el caso de cierres destinados a ser utilizados en envases multidosis, realizar el ensayo siguiente. Llenar con agua R hasta su volumen nominal 10 frascos apropiados y cerrarlos mediante los tapones sometidos a examen. Colocar una capsula en cada frasco y encastrarla. Perforar cada cierre en 10 sitios diferentes, mediante una aguja hipodermica nueva, de un diametro exterior de 0,8 mm. Sumergir los frascos en posicion vertical en una disolucion de 1 g/l de azul de metileno R y reducir la presion exterior en 27 kPa durante 10 min. Restablecer la presion atmosferica y mantener los frascos en inmersion durante 30 min. Lavar los frascos exteriormente. Ningun frasco debe contener trazas de la disolucion coloreada.