Colagenopatias 2011 41y20

FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

HISTOLOGIA

TEMA:

COLAGENOPATIAS

DOCENTE: Mstra. GERALDINE PAREDES BOTTONI ALUMNOS: CAMONES FIGUEROA DICK JACKSEN

HUACHO – PERÚ

2011

U.N.J.F.S.C.

E.A.P. DE MEDICINA HUMANA

COLAGENOPATIAS Durante muchas décadas existió el convencimiento de que un grupo de enfermedades estaban directa o indirectamente relacionadas con el colágeno. La evidencia definitiva surgió de estudios realizados sobre enfermedades genéticas v, desde entonces, se han llevado a cabo mimerosas investigaciones para descubrir la base molecular de estos desórdenes hereditarios. La síntesis anormal del colágeno o las alteraciones en su estructura y en la interacción con otros componentes de la matriz producen numerosas disfunciones en órganos, tales como alteraciones en el sistema cardio-vascular (aneurismas aórticos y arteriales, mal funcionamiento de las válvulas cardíacas), en el ocular (dislocación de lentes), en el hueso (fragilidad ósea y facilidad para que se produzcan fracturas), en la piel (cicatrización deficiente y distensibilidad inusual) y en las articulaciones (hipermovilidad, artrosis). El conocimiento que actualmente se está alcanzando sobre las alteraciones genéticas tiene, además, aplicaciones en el pronóstico de una enfermedad. Si el defecto molecular puede determinarse, será posible predecir, al menos en cierto grado, la evolución natural de la enfermedad y tomar precauciones o actuar para paliar sus síntomas. Las enfermedades del colágeno comprenden un grupo heterogéneo de alteraciones con manifestaciones pleoitrópicas y herencia monogénica; son conjuntos de complejidad variable. Como se recoge en la tabla II, su naturaleza puede ser hereditaria o adquirida, y una patología puede ser el resultado de una alteración primaria, por ejemplo, mutación en un gen de colágeno, o secundaria, si el colágeno se modifica a causa de una alteración que no está relacionada directamente con esta molécula. La relación de enfermedades hereditarias cuyo defecto primario reside en la molécula de colágeno incluye, al menos, el síndrome de Ehlers-Danlos, la osteogénesis imperfecta, la epiderolisis bullosa, varias condrodisplasias y el cutis laxa. El colágeno también se altera, pero de forma secundaria, en el síndrome de Menkes (deficiencia en la absorción de cobre) y en la homocistinuria (deficiencia en la cistationina sintetasa). Las primarias están causadas normalmente por mutaciones en los genes que codifican para el colágeno o por alteraciones en la cantidad o actividad de las enzimas encargadas de la biosíntesis del mismo. Tan sólo considerando los diferentes tipos del síndrome de Ehlers-Danlos, que se comentarán posteriormente, se puede mostrar la diversidad de causas que pueden producir una enfermedad. Las mutaciones, en este caso, conducen a diferentes fenotipos que afectan a la estructura del colágeno, a su expresión, al procesamiento de los extremos, a distorsiones en el entrecruzamiento covalente estabilizador de la fibras de colágeno, a su maduración o a la fibrillogénesis. Además, se puede afectar potencialmente la producción de otras proteínas no colagenosas, como es el caso de los proteoglicanos.

HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 2

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Numerosas mutaciones en los genes de las cadenas a de colágeno son responsables de diversas enfermedades del tejido conectivo (tabla III). A la complejidad de estosgenes, con los inherentes problemas que pueden surgir en el proceso de eliminación de exones, se suman las consecuencias drásticas que pueden originarse, alterándose la estructura, por la sustitución de un residuo en una cadena de colágeno. Sólo considerando el colágeno de tipo I, se han identificado un centenar de mutaciones en los genes de las cadenas proa,(I) y proa,(I) que originan distintas patologías. La mayoría de las mutaciones críticas en los colágenos fibrilares afectan a las glicocolas de los tripletes de las regiones en triple hélice, alterándose la formación de la triple hélice y el proceso de secreción del procolágeno. Si la formación de la triple hélice se retrasa, las hidroxilasas y transferasas modifican más extensamente el dominio colagenoso, provocando una degradación rápida del monómero secretado o bien que las moléculas anómalas sean incapaces de formar estructuras supramoleculares. En la hipocondrogénesis se ha detectado una mutación en la cadena a del colágeno de tipo II (sustitución G574S) que produce una disminución de la secreción, un procesamiento anormal del procolágeno de tipo II y una formación de fibras anómala. Sin embargo, la misma mutación (G769S), en este caso afectando a otro triplete, provoca un cambio en los tipos de colágeno sintetizados en el cartílago. La importancia fisiopatológica de los basamentos membranosos ha quedado patente tras la caracterización de defectos genéticos que afectan a las cadenas de colágeno de tipo IV. No se han descrito mutaciones causantes de enfermedades que afecten a los genes de las cadenas del heterotrímero [ai(IV)]2aj(IV)]; estas mutaciones son letales dada la distribución ubicua de esta molécula. Sin embargo, las mutaciones en los genes de otras cadenas de este colágeno pueden ser las responsables de anomalías que sólo afecten a determinados órganos. En este sentido, en el síndrome de Alport asociado al cromosoma X se altera uno de los tipos de colágeno de tipo IV, no muy abundante, compuesto por las cadenas oc,(IV) y cc.,(IV). En este síndrome también se han detectado mutaciones puntuales en el gen de la cadena oc,(IV) que producen la consiguiente disfunción de los basamentos membranosos de la lámina basal glomerular. Tres mutaciones afectan a glicocolas de los tripletes de dominios en triple hélice (G325R, G521C y Gl 143D) y otras dos alteran la región carboxilo terminal (W1536S y C1564S). Aunque cada una de ellas está asociada a una manifestación clínica diferente, a nivel molecular, las interacciones necesarias para el ensamblaje de los basamentos membranos se modifican. En la leiomiomatosis difusa se han descrito mutaciones en los genes de las cadenas oc(, (IV) y as(IV).


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La composición de la fibra es uno de los factores implicados en el control del diámetro de la misma. La copolimerización del colágeno de tipo XI (minoritario fibrilar) con colágeno de tipo II controla el diámetro de las fibras de colágeno en el cartílago (figura 8). Los estudios con el colágeno de tipo XI permitieron describir la primera enfermedad genética humana causada por una mutación en un gen de un colágeno fibrilar minoritario (sustitución de glicocola por arginina), que causa el síndrome de Stickler. También se ha apuntado a este colágeno como una de las potenciales moléculas alteradas en la osteoartritis. Mutaciones en el gen de colágeno de tipo X, que forma redes que refuerzan la matriz extracelular en la zona hipertrófica de la placa de crecimiento, causan la condrodisplasia de Schmid.Recientemente se han descrito mutaciones enotro colágeno minoritario, el de tipo XVII, que producen un tipo de epidermolisis hullosa. Además de toda la gama de enfermedades genéticas hereditarias, el espectro se amplía al incluir las patologías adquiridas, aspectos oncológicos y la implicación del colágeno en respuestas inmunológicas (tabla II). Algunas de estas enfermedades están relacionadas con disfunciones en el complejo proceso de biosíntesis del colágeno. Deficiencias en hierro o vitamina C, condiciones que impiden la hidroxilación de prolina, bloquean la formación de la triple hélice, degradándose las cadenas no hidroxiladas en el interior de la célula. Por otro lado, se ha observado que, con el envejecimiento, se incrementa la contribución de la glicosilación no enzimática, proceso que ha relacionado al colágeno con estados asociados a hiperglucemia en la diabetes microangiopática. En el desarrollo de tumores se ha observado una variación en la cantidad y tipos de colágenos biosintetizados. En ciertos tumores, la cantidad de colágeno se reduce con respecto a la del tejido control y las fibras de colágeno del estroma tumoral aparecen distorsionadas; su aspecto corresponde a fibras sin formar o a fibras en proceso de degradación (figura 11). Por el contrario, otros tipos de tumores se pueden caracterizar por un incremento en el contenido en colágeno. Los colágenos también desempeñan un papel central patogénico en ciertos desórdenes autoinmunes; en una variedad de enfermedades autoinmunes se ha observado la presencia de anticuerpos frente a diferentes colágenos. El síndrome de Goodpasture, que afecta particularmente a los basamentos membranosos del glomérulo renal y del pulmón, se caracteriza por la producción de anticuerpos frente al dominio NC1 de la cadena a,(IV). También hay evidencia experimental de que el colágeno de tipo II desempeña un papel crítico como autoantígeno en la artritis reumatoide; el colágeno de tipo 1, en la esclerodemia, y el colágeno de tipo Vil, en la epidermolisis hullosa adquirida.


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*Síndrome de Ehlers-Danlos Antecedentes La primera descripción de un individuo que padecía el síndrome de EhlersDanlos (EDS) se debe a J. van Meek'ren (1611-1666), médico de Amsterdam, que en 1657 describe a «un joven español de las islas Canarias, de 23 años, que tiene capacidad para estirar su piel». El mismo caso se recoge en 1668, acompañado de un grabado de observaciones médico-quirúrgicas, donde se muestra la gran elasticidad de la piel del pecho del paciente. Actualmente esta enfermedad se diagnostica a través de métodos clínicos, bioquímicos, morfológicos y funcionales. Sin embargo, de forma retrospectiva, y con valor didáctico, se han relatado anécdotas y descripciones pintorescas de personas que se consideraban como curiosidades por sus inusuales características físicas y que se dedicaban a realizar giras o trabajaban en circos mostrando sus habilidades. Así, la primera documentación fotográfica de una persona que padecía EDS data de 1880; la fotografía se había incorporado como método de documentación clínica en 1850. Charles Eisenmann, fotógrafo de retratos instantáneos,inmortalizó a Félix Wehrle, conocido como «el hombre elástico», que tenía «una gran capacidad para estirar su piel a una distancia prodigiosa para posteriormenteretornar a su posición. Además, dada la gran movilidad de sus dedos, podía hacerlos girar hasta tocar la parte anterior y posterior de la muñeca». Al parecer, su carrera se ensombreció por las hazañas más espectaculares de James Morris, conocido como «el hombre de goma», que podía estirar la piel de su garganta hasta los ojos. El nombre de esta enfermedad se debe a Edvard Ehlers (1863-1937), un dermatólogo de Copenhague que,en 1901, describió a un paciente de cutis laxa, y al dermatólogo parisino Henri-Alexandre Danlos (1844-1912), que describió, en 1908, a otro paciente con la piel fina, frágil e hiperelástica. En 1955, L. Jansen sugirió que el colágeno debía de estar implicado en estos defectos. El síndrome de Ehlers-Danlos es un grupo muy heterogéneo de desórdenes hereditarios que afectan a la piel, ligamentos, articulaciones, vasos sanguíneos, órganos internos, etc. Todos los órganos, excepto el sistema esquelético, son frágiles.


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Aunque los datos relativos a la incidencia de esta patología son muy variables, en algún caso se recogen cifras de 1/5 000 personas. A pesar de los cambios genéticos heterogéneos que se han descrito en esta patología, las repercusiones en el organismo tienen un limitado repertorio de cambios morfológicos y funcionales. En 1967 se estableció una clasificación en tres grupos pero, posteriormente, se incrementó a diez tipos basados en una combinación de criterios clínicos, genéticos y bioquímicos; además, en alguno de ellos ya se han descrito subgrupos. Sin embargo, muchos pacientes no se pueden incluir en ninguna de estas diez categorías. Los diez tipos de Ehlers-Danlos, así como algunas de sus características, se recogen en la tabla IV. Los tipos autosómicos dominantes se asocian a mutaciones en las moléculas de colágeno, y los tipos recesivos, a defectos en sistemas enzimáticos implicados en la biosíntesis de colágeno. De forma general, los síntomas y alteraciones más comunes afectan a la piel y a las articulaciones. La piel es blanquecina, fina, blanda y delgada, y muestra una hiperelasticidad cutánea o hiperextensibilidad que varía según la localización corporal. En algunas áreas, la piel hiperelástica parece estar poco adherida al tejido subcutáneo, se extiende fácilmente y retorna a su posición original. Las manos, por ejemplo, pueden tener un aspecto de guantes finos y anchos, poco adaptados a la estructura músculo-esquelética. La fragilidad cutánea se refleja en una cicatrización anormal, mostrando la piel en las áreas dañadas, frecuentemente pigmentadas, un aspecto semejante al papel de cigarrillo. Algunos pacientes pueden tocarse la punta de la nariz con la lengua. La hipermovilidad de las articulaciones parece ser el resultado de la laxitud de los ligamentos y de los tendones de la articulación, asociado todo ello, posiblemente, con una hipotonía muscular que facilita las contorsiones de los dedos y (figura 12). Aunque las anormalidades óseas son menos frecuentes, los enfermos pueden presentar pies planos, dislocaciones de las articulaciones, ocasionales o habituales en función de la laxitud de las mismas, deformidad de la columna, deformidad de la pared torácica y osteoartritis. Las complicaciones gastrointestinales son escasas a pesar de las alteraciones que sufre el tracto gastrointestinal, aunque se pueden formar hernias inguinales y umbilicales, o perforaciones. También pueden padecer alteraciones neuromusculares, oculares y orales. Tipos y defecto molecular La severidad de la enfermedad es muy variable, desde grave a benigna. En el EDS de tipo I, de tipo grave, los pacientes tienen una piel hiperextensible, frágil, pulverizable y una cicatrización anormal. Las articulaciones muestran hipermovihdad, se detectan deformaciones del tórax y complicaciones vasculares e intestinales.


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La gravedad del EDS de tipo IV se debe a la posibilidad de que se produzca la rotura de las arterias por la extrema fragilidad de las paredes de las mismas. Estos pacientes muestran poca hipermovilidad de las articulaciones, usualmente limitada a los dedos. Aunque la hiperelasticidad de la piel es mínima o nula, ésta es muy fina y traslúcida; a través de ella, en el pecho, abdomen y extremidades, se visualiza claramente todo el árbol venoso. La piel de las manos y pies tiene un aspecto envejecido (acrogeria). Sin embargo, en las personas que padecen EDS del subgrupo VIII, de tipo benigno, se detectan pocas alteraciones en piel y articulaciones, limitándose la manifestación de la enfermedad al periodonto. El defecto molecular básico no se ha elucidado en todos los tipos de EDS establecidos, pero lo que sí parece claro es que el colágeno, y en consecuencia el tejido conjuntivo, está afectado en mayor o menor grado. Además, en muchas ocasiones el defecto molecular descrito puede ser variable (como puede ser el tipo y posición de las mutaciones y la clase de cadena de colágeno alterado). En los tipos I, II y III, asociados por la sintomatología, se ha postulado que el defecto básico radica en la desestabilización de las fibras de colágenos intersticiales debido a un entrecruzamiento anormal, lo que daría cuenta de los cambios en las propiedades físicas de la piel. En algunos casos de EDS de tipo I se ha propuesto que el procesamiento del procolágeno de tipo I está alterado, por lo que el proceso de fibrillogénesis se realiza de forma defectuosa. En otros casos se ha detectado una reducción o ausencia de síntesis de la cadena proa: de colágeno de tipo I,que, junto a una degradación intracelular del colágeno recién formado, se traduce en una reducción del contenido de colágeno del tejido a la mitad de lo normal. Recientemente se han descrito mutaciones en el colágeno de tipo V que pueden ser responsables del EDS de tipo II. El EDS de tipo IV, el de tipo arterial, se ha asociado a deficiencias en el colágeno de tipo III. Se han descrito casos en los que el contenido de colágeno de tipo III en aorta y piel es muy bajo; la tasa de síntesis de este colágeno se puede reducir hasta un 90 %. La formación de la triple hélice es anómala, las cadenas de colágeno anormales se ensamblan lentamente y se producen numerosas modificaciones que hacen que el colágeno, como consecuencia de la inestabilidad de la triple hélice, se excrete lentamente o que la molécula recién formada se degrade intracelularmente. Esto puede ser debido a diferentes causas, como la deleción a;enómica en uno de los alelos del gen COL3A1, o a mutaciones puntuales que producen un proceso anormal de eliminación de intrones o que hacen que se reemplacen residuos de glicocola en la región de la triple hélice. HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 7

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En el caso del EDS de tipo V, extremadamente raro ya que hay un número muy reducido de casos descrito, se ha apuntado como posible defecto molecular un nivel bajo de la enzima lisil oxidasa en la piel y otros tejidos. Esta deficiencia en lisil oxidasa provocaría una disminución en los entrecruzamientos estabilizadores y, por lo tanto, una disfunción en las propiedades extensibles de las fibras de colágeno. En el EDS de tipo VI, conocido como el tipo ocular, se ha detectado una marcada deficiencia en lisil hidroxilasa o cambios en sus propiedades cinéticas, cuya actividad en cultivo de fibroblastos se reduce del 2 al 50 % de la actividad normal. Ello se traduce en deficiencias en los entrecruzamientos en los que están implicados los residuos de hidroxilisina. Independientemente del tipo de alteración o mutación que sufra la enzima, la consecuencia de esta deficiencia acarrea que el contenido en cualquier tipo de colágeno sintetizado disminuya, aunque de forma variable en distintos tejidos. La falta de correlación entre la actividad de la lisil hidroxilasa, el contenido en hidroxilisina y la severidad del fenotipo observada han hecho postular ciertas hipótesis. Por ejemplo, se podrían explicar estas discrepancias si existiesen diferencias específicas tisulares o múltiples formas de la enzima, o si la afinidad de la forma de enzima mutada por varios sustratos o por concentraciones críticas de cofactores fuera distinta. Las primeras observaciones sobre el EDS de tipo VII pusieron en evidencia una acumulación anómala de la molécula de procolágeno en piel y tendones. Ello apuntaba hacia defectos en la conversión del procolágeno en colágeno. De hecho, la actividad de la procolágeno N-proteinasa se reduce por mutaciones entre un 10 y un 40 % en EDS VIIC. Sin embargo, en EDS VIIA y VIIB no es una deficiencia en esta actividad enzimática, son las mutaciones en las cadenas proa, y proa, del colágeno de tipo I el defecto molecular básico. Está claro que mutaciones en la cadena procx: originan una cadena de colágeno alterada, pNa, (I), que retiene la extensión N-terminal, que, en condiciones normales, debería ser eliminada. El mantenimiento de esta extensión interfiere en la fibrillogénesis y en el entrecruzamiento, y provoca la formación de fibras anormales de colágeno. Aunque son varias las mutaciones descritas en distintas posiciones, un ejemplo clarificador lo constituye la pérdida total o parcial en el exón 6 de las cadenas proa, y proa,. Como paradoja, en este caso una deleción trae como consecuencia la producción de una proteína más larga que la normal, pero con unas propiedades funcionales alteradas. Esta mutación causa la eliminación de un segmento de entre 18 y 24 aminoácidos en la cadena polipeptídica, perdiéndose el sitio de reconocimiento de la procolágeno N-proteinasa y, además, un residuo de Usina crítico para el entrecruzamiento intermolecular. En algunos casos en los que la mutación afecta de forma diferente, se pierde el sitio de corte de la enzima, pero se preserva el residuo de Usina; las consecuencias son las mismas, ya que el residuo de lisina queda en una posición que no es reconocida por el sistema enzimático implicado en la formación de entrecruzamientos, la lisil oxidasa. HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 8

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Todo ello apunta a que, en la forma mutante, la retención de la parte que debe eliminarse desempeña un papel crítico en la patogénesis de esta enfermedad. En el caso del EDS de tipo IX, las alteraciones bioquímicas detectadas se centran en modificaciones en la actividad de la enzima lisil oxidasa. Aunque el defecto primario se desconoce, parece que esta patología se genera por las anormalidades detectadas en la homeostasis del cobre, similar en algunos aspectos al síndrome de Menkes. Sin embargo, en contraste con los casos de síndrome de Menkes, las fibras elásticas no están alteradas. Al reducirse el nivel sérico del cobre, cofactor de la lisil oxidasa, se reduce esta actividad enzimática y la de otras enzimas no relacionadas con el metabolismo del colágeno, pero que también requieren cobre, como la dopamina-P-hidroxilasa. Por microscopía electrónica se ha observado que las fibras de colágeno de la piel de los pacientes tienen un diámetro mayor y están empaquetadas de forma más densa que en los controles. También, en pacientes donde se diagnostica EDS de tipo X, el defecto molecular primario no se centra en la molécula de colágeno. En este caso se ha descrito que las alteraciones en la fibronectina plasmática y celular podrían ser las responsables de las anormales propiedades de la piel y articulaciones de estos pacientes. Otras formas de este síndrome son los casos esporádicos descritos en pacientes con retraso mental o aquellos que tienen alterado el metabolismo de proteoglicanos, pero que clínicamente presentan adicionalmente los síntomas clásicos de la enfermedad de Ehlers-Danlos.

*Osteogénesis Imperfecta Antecedentes y características La enfermedad debe su nombre a Lobstein y Vrolik, quienes describieron formas letales de esta patología a finales del siglo XVIII y principios del XIX. El estudio de algún esqueleto de momias egipcias ha permitido describir una morfología compatible con este síndrome. Además, según los relatos de la época, parece que Ivar Benlos (siglo XI), hijo del rey de Dinamarca, padecía la enfermedad. Asimismo, en Inglaterra, se ha encontrado un esqueleto del siglo XVII con alteraciones que pueden corresponder a esta patología. La osteogénesis imperfecta constituye otro grupo de trastornos hereditarios del colágeno de tipo I, caracterizados por una fragilidad ósea que predispone al paciente a sufrir fracturas después de traumas mínimos y a padecer una deformación esquelética progresiva (figura 13). Aunque el principal tejido afectado es el óseo (huesos cortos y claros), también están alterados otros tejidos ricos en colágeno de tipo I, como los ligamentos, tendones, fascia y dientes. HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 9

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La escoliosis torácica, deformación de la pared torácica y de la columna vertebral, en la población con osteogénesis imperfecta, parece influir sobre la función pulmonar y calidad de vida de los pacientes. Tipos y defecto molecular El defecto molecular se centra en alteraciones en la molécula de colágeno de tipo I. Se han descrito alrededor de 50 mutaciones que afectan a los dos genes (COL1A1 y COL1A2) del colágeno de tipo I en pacientes con osteogénesis imperfecta. Una de las características de esta patología es la gran variabilidad clínica con la que se presenta. Está asociada a un amplio espectro de fenotipos que varían desde leve a severo y letal, y que son el resultado de la heterogeneidad observada a nivel molecular. Sin embargo, se han intentado agrupar en sólo cuatro grupos o tipos, cuyas características se recogen en la tabla V. Los fenotipos varían según la cadena de procolágeno que esté afectada y de acuerdo con la naturaleza y la localización de la mutación. En estos tipos de osteogénesis imperfecta (I-VI), el defecto molecular básico radica en las mutaciones de los genes de las cadenas de colágeno de tipo I. En otros dos tipos adicionales de esta enfermedad (Vy IV), el defecto molecular no se centra en mutaciones en los genes de colágeno. La incidencia combinada de todas las formas de esta enfermedad es de alrededor de una por 10 000 personas. El defecto molecular, las mutaciones detectadas en los genes COL]Al y COLIA2, acarrea ciertas alteraciones en el ensamblaje de las cadenas individuales, provocando que la secreción del colágeno sea un proceso lento. Ello produce una inestabilidad de la molécula y una formación de fibrillas defectuosa. En el hueso, aunque se incorporen un número reducido de las cadenas anormales, se produce una alteración del proceso de mineralización. En los análisis morfométricos de fibrillas de colágeno se ha observado que el diámetro de las fibras de colágeno de tipo I se reduce considerablemente. De un valor medio de 73 nm, en los controles, pasa a 57 nm y 45 nm, en la osteogénesis imperfecta de tipo I y II, respectivamente. Las fibrillas más finas no serían capaces de producir sitios de nucleación para la propagación mineral y podrían desempeñar un papel importante en la fragilidad ósea típica de esta enfermedad. Los análisis del contenido mineral y de la densidad ósea, teniendo en cuenta el área analizada y la edad de los pacientes, han mostrado una reducción significativa en estos parámetros. Por tomografía computerizada, que permite determinar la densidad ósea cortical y la trabecular, se ha observado que los bebes y niños con osteogénesis imperfecta de tipo I poseen niveles bajos, en relación a los controles. Sin embargo, en adultos, la densidad ósea cortical se eleva, lo que podría explicar el descenso en la frecuencia de fracturas en individuos con este tipo de patología con respecto a la etapa de niñez. HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 10

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La osteogénesis imperfecta de tipo I presenta un fenotipo relativamente leve y herencia dominante; esto concuerda con el hecho de que, si bien sólo se producen la mitad del número normal de las moléculas, éstas son normales. Las mutaciones detectadas en el gen COL1AJ, que dan lugar a un alelo nulo, producen la terminación prematura de la cadena proa,. Así, las repercusiones de una mutación que hace que no se exprese el producto génico son mucho menores que el efecto de los alelos negativos dominantes. Las consecuencias más graves de la producción de cadenas proa, estructuralmente defectuosas (en comparación con la no producción de las mismas) son en parte un reflejo de la estequiometría del colágeno de tipo I, dos cadenas proa, y una proa,. Si una cadena proa, es anormal, tres de cada cuatro moléculas de colágeno poseerán al menos una cadena defectuosa; en cambio, si una cadena proa, es defectuosa, sólo una de cada dos moléculas de colágeno estará afectada. Ello indica que el efecto del alelo murante está amplificado debido a la naturaleza polimérica de la molécula de colágeno. La forma de la enfermedad más grave es la de tipo II, que se origina por mutaciones que producen cadenas proa, y proa, estructuralmente anormales. Las alteraciones se localizan en residuos situados en la triple hélice, produciéndose sustituciones cerca del extremo carboxilo de la cadena en las que un residuo de glicocola se reemplaza por otro distinto. Estas sustituciones causan de modo invariable la forma letal, independientemente de la naturaleza del residuo sustituido. Algunos ejemplos descritos son las sustituciones en el gen CUIJA 1 (G478S y G994D), que son debidas a transiciones, o las del gen CÜL1A2 (G319V), producidas por mutaciones puntuales contiguas. En los pocos casos estudiados de osteogénesis imperfecta de tipo III y IV, las mutaciones se localizan, normalmente, en el extremo N-terminal de la molécula y, aunque el residuo que sustituye sea relativamente pequeño, como la serina, se origina la enfermedad. Se están evaluando distintos tratamientos, como la implantación de varillas intramedulares, que disminuye la frecuencia de producción de fracturas. Estas implantaciones se realizan con técnicas quirúrgicas que minimizan el trauma quirúrgico y la desvascularización del hueso. Otro tratamiento clínico experimental es la istración de pamidronato (un bisfofonato) a niños, que incrementa la densidad ósea media y disminuye la tasa de fracturas. También se está analizando el efecto de la hormona del crecimiento en el metabolismo del calcio.


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*Epidermolisis bullosa La asociación estable entre la epidermis y la dermis se consigue a través de estructuras de unión que incluyen a los hemidesmosomas, y a los filamentos y fibras de anclaje. Se forma una compleja red que interconecta el medio intracelular de los queratinocitos básales a través de la membrana basal, que separa la dermis de la epidermis, con el estroma subyacente (figura 14). Aberraciones en estas estructuras, que pueden ser debidas a lesiones en diferentes genes, pueden producir la fragilidad de la piel a nivel del basamento membranoso o de la dermis. La epidermolisis bullosa, un grupo heterogéneo de alteraciones cutáneas, se caracteriza por la fragilidad de la piel y la facilidad para que se formen ampollas. Frecuentemente estas alteraciones están asociadas a otras manifestaciones extracutáneas en tejidos con epitelio estratificado; entre otras, erosiones de la córnea y en el epitelio de la tráquea. La epidermolisis bullosa se ha dividido en varias categorías clínicas, que incluyen las variantes simple, hemidesmosomal, juncional y distrófica. En cada uno de estos casos, la zona afectada, o la región por donde se produce la separación dermis-epidermis, es diferente. La gama de colágenos que se encuentra en estas localizaciones es variada: en la membrana del queratinocito aparece el colágeno de tipo XVII, y en el basamento membranoso, el colágeno de tipo IV. Los manojos de colágeno de tipo VII, que forman las fibras de anclaje, conectan la lámina densa del basamento membranoso con las placas de anclaje. Entrelazándose con las fibras de anclaje se localizan fibras de colágenos intersticiales (I, III y V) y microfibrillas de colágeno de tipo VI. Se han descrito mutaciones en diez genes distintos que codifican diferentes moléculas implicadas en el mantenimiento de las uniones dermoepiteliales; esto puede dar cuenta de la heterogeneidad clínica de esta enfermedad. Entre estos genes se encuentran dos que codifican para cadenas a de colágeno. Ciertas mutaciones en el gen de colágeno de tipo Vil (COL7A1) parecen ser las responsables de los casos de epidermolisis bullosa distrófica. Los tipos de mutaciones detectadas son muy variables, como mutaciones sin sentido, mutaciones puntuales o pequeñas inserciones o deleciones. Frecuentemente se producen sustituciones de residuos de glicocola de la región en triple hélice. En las variantes desmosomales y en formas no letales de la juncional se han detectado mutaciones en el gen COL17A1 del colágeno de tipo XVII.


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*Condrodisplasias En 1 878, Parrot acuñó el término «acondroplasia» para identificar a personas de baja estatura y proporciones corporales anormales. Hasta 1990 no se elucidaron las mutaciones responsables ni se caracterizaron los mecanismos patogénicos por los que se altera el crecimiento del hueso. Las condrodisplasias, de nomenclatura confusa y clasificación realmente compleja, son un conjunto de enfermedades caracterizadas por alteraciones en la formación del esqueleto durante el crecimiento. Por ello, se producen deformaciones esqueléticas y pérdida de la proporción entre la longitud del tronco y la de los brazos y piernas. La severidad varía desde formas letales, incompatibles con la vida, a formas tan benignas que son difíciles de detectar. Las principales alteraciones detectadas son las modificaciones que se producen en los componentes del cartílago de los huesos en crecimiento. Las condrodisplasias son el resultado de la mutación de genes cuyos productos defectuosos no permiten que transcurra de forma correcta el proceso de osificación endocondral, responsable de la formación de hueso. En condiciones normales, células mesenquimales poco diferenciadas se diferencian a condrocitos, las células del cartílago. Estas células producen las proteínas de la matriz cartilaginosa que, posteriormente, se convertirá en hueso. Para ello, el condrocito se diferencia a un fenotipo hipertrófico, el cual altera y cambia la composición y organización del cartílago. Esto permite la vascularización del cartílago y, además, en esta remodelación se forma el hueso. Los colágenos de cartílago que participan en todos estos cambios son los de tipo II, IX y XI (figura 8). Entre otras mutaciones, las que afectan a varios genes de colágeno se han considerado como las potenciales responsables de que los cambios cartílagohueso no se produzcan de forma adecuada. En la tabla III se recogen los genes de colágeno en los que se han detectado mutaciones que generan esta patología. Algunas de éstas producen una reducción en la secreción de colágeno de tipo II, el principal componente de la matriz cartilaginosa. Las mutaciones en el colágeno de tipo X producen distorsiones en la zona hipertrófica, ya que la síntesis de este colágeno está limitada a esta región.


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*Síndrome de Marfan Uno de los ejemplos claros de patogénesis genéticamente heterogénea lo constituye el síndrome de Marfan. Esta patología lleva el nombre del doctor Antoine-Bernard Marfan (1858-1942), profesor de Pediatría en París que, en 1896, describió el caso de «una niña de cinco años de edad, muy alta, con dedos, brazos y piernas largos que presentaba otras anormalidades esqueléticas y trastornos de diversa severidad». En un diagnóstico retrospectivo, por el aspecto característico de los pacientes con este síndrome, se especula que el músico italiano Nicolás Paganini (1782-1840) y el presidente de Estados Unidos Abraham Lincoln (1809-1865) pudieron haber sufrido esta enfermedad. Según alguna tesis, Paganini, uno de los grandes virtuosos del violín, debe su incomparable virtuosismo a coincidencias fortuitas y afortunadas de tres factores: un inmenso genio musical, una aptitud o instinto para la dramatización, y una destreza manual conferida por haber nacido con los dedos largos y la hiperextensibilidad de las articulaciones del síndrome de Marfan. Los grabados del artista muestran un físico delgado, con rasgos angulares, largas extermidades y manos con dedos largos, delgados e hiperextensibles. La posibilidad de que Abraham Lincoln sufriera el síndrome de Marfan se discute y debate actualmente; los que apoyan esta hipótesis lo hacen considerando principalmente su aspecto físico (figura 15). Los síntomas de síndrome de Marfan pueden ser leves o graves: es un modelo variable de anormalidades que pueden afectar al sistema esquelético (huesos y ligamentos), al cardiovascular (corazón y vasos sanguíneos), y provocar trastornos oculares. La sintomatología clínica se puede manifestar al nacer o bien aparecer en la vida adulta. Es una enfermedad de carácter autosómico dominante que tiene una incidencia de una de cada 10 000 personas. Los individuos afectados presentan un aspecto característico, debido a las anormalidades esqueléticas que padecen, siendo altos, delgados y con articulaciones hiperextensibles. Los brazos y las piernas suelen ser inusualmente largos en proporción al torso. La espina dorsal puede presentar curvaturas (escoliosis) y el esternón puede sobresalir o parecer hundido. Los dedos son muy largos, con apariencia de patas de araña (aranodactilia), y, por lo general, la cara suele ser larga y estrecha. Pueden presentar un cuadro dental caracterizado por unas quijadas estrechas, paladar alto y deformado, y el apiñamiento de los dientes. Los defectos dentales no revisten gravedad alguna, y no dejan de ser un inconveniente meramente estético que puede corregirse mediante ortodoncia.


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En algunos pacientes con esta enfermedad se ha descrito la fragmentación de las fibras elásticas de la aorta y una disminución en el contenido en desmosina, reflejo de una deficiencia en los enlaces de entrecruzamiento que estabilizan la fibra elástica. El principal peligro para los pacientes se produce cuando se ve afectado el sistema cardiovascular. Las válvulas del corazón, grandes y blandas, son la causa de los soplos cardíacos y del murmullo del corazón. Se ha detectado también dilatación de la aorta, aneurismas, disección de la aorta y alteraciones en las válvulas cardíacas y de la aorta. Los trastornos oculares afectan al 50 % de las personas con este síndrome, que presentan subluxación o dislocación del cristalino; el cristalino está descentrado como resultado de un defecto en el ligamento de suspensión. La miopía es otro síntoma común, independientemente de que el cristalino esté centrado o no. También la retina, sensible a la luz, tiene tendencia al desprendimiento, y es corriente el estrabismo y el desarrollo de glaucoma. Defecto molecular Hasta la década de los ochenta del siglo pasado, el defecto molecular del síndrome de Marfan se asociaba con anormalidades en la molécula de colágeno, ya que éste se extraía fácilmente de tejidos afectados. Los primeros datos del defecto molecular de esta patología mostraron una inserción mutacional en la cadena proa, del colágeno de tipo I, lo que provoca la inclusión de alrededor de 25 residuos en la región en triple hélice (posiblemente por duplicación de un segmento codificado) y conduce a una anormal estabilización de las fibras de colágeno por un entrecruzamiento anómalo. Otras alteraciones en la cadena proa, del colágeno de tipo I, como la sustitución de la arginina 618 (que ocupa la posición Y de un triplete) por un glutámico, también se propusieron como responsables de las alteraciones observadas. El incremento en la solubilidad del colágeno tisular se debe a deficiencias en el entrecruzamiento químico estable del colágeno. También se detectaron alteraciones en otros componentes de la matriz extracelular, como los proteoglicanos y los glicosaminoglicanos. Además, todas estas alteraciones estaban asociadas a trastornos en los tejidos elásticos ya que, en algunos pacientes con esta enfermedad, se observaron otros síntomas, como la fragmentación de las fibras elásticas de la aorta y una disminución en el contenido en desmosina, reflejo de una deficiencia en los enlaces de entrecruzamiento que estabilizan la fibra elástica. La heterogeneidad clínica de esta patología hizo que se considerasen a numerosos genes de proteínas de la matriz extracelular (elastina, fibronectina, genes de los colágenos de tipo I, II y III y de las cadenas proa, (V) y proa, (VI), y fibrillinas) como potenciales candidatos del defecto molecular básico del síndrome de Marfan.


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Con los estudios y conocimientos sobre los componentes de la fibra elástica, en 1991 se asoció el síndrome de Marfan a deficiencias en un gen del cromosoma 15. Una gran variedad de mutaciones en el gen FBN1 serían las responsables de la enfermedad. Dependiendo del tipo y localización de la mutación, se podría explicar la distinta gravedad que pueden revestir los síntomas. El gen FBN1 codifica para un componente estructural mayoritario de las microfibrillas extracelulares elásticas, la fibrillina-1, un componente esencial de la fibra elástica responsable de las propiedades biomecánicas de órganos y tejidos, y que proporciona fuerza y elasticidad al tejido conjuntivo. Las microfibrillas pueden existir como estructuras individuales, o bien asociadas con la elastina formando fibras elásticas. En tejidos de personas afectadas por el síndrome de Marfan, la fibrillina escasea o es defectuosa, lo que provoca incapacidad para tolerar fuerzas normales de tensión. El tejido pierde su elasticidad, se alarga y no recupera su tamaño natural para satisfacer las necesidades y funciones del cuerpo. La dilatación aórtica está asociada a la aparición de fibras elásticas fragmentadas y la acumulación de elementos amorfos de la matriz. La alteración de otra molécula de la fibra elástica, la fibrillina-2, origina un fenotipo clínico diferente, solapado con los síntomas anteriores, el de la aranodactilia congénita contractural. Se postula que la fibrillina-2 sea la encargada de guiar la elastogénesis y la fibrillina-1, a su vez, la que proporcione el soporte estructural. Aunque la secuencia patogénica responsable del colapso mecánico de las paredes vasculares de la aorta aún no se conoce bien, las modificaciones en la fibrillina-1 pueden disminuir la capacidad de la pared elástica de los vasos para soportar el estrés hemodinámico, al impedir el ensamblaje microfibrilar. También se ha propuesto que puede existir un umbral crítico en el número de microfibrillas funcionales necesarias para la correcta biomecánica de los tejidos.

LUPUS ERITEMATOSO El lupus eritematoso sistémico (LES o lupus) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta al tejido conjuntivo, caracterizada por inflamación y daño de tejidos mediado por el sistema inmunológico, específicamente debido a la unión de autoanticuerpos a las células del organismo y al depósito de complejos antígeno-anticuerpo. El lupus puede afectar cualquier parte del organismo, aunque los sitios más frecuentes son el corazón, las articulaciones, la piel, los pulmones, los vasos sanguíneos, el hígado, los riñones y el sistema nervioso. El curso de la enfermedad es impredecible, con periodos de crisis alternados con remisión.


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El LE es una enfermedad que presenta un gran espectro de presentaciones clínicas que va desde una forma cutánea pura: lupus eritematoso discoide, (LED), hasta el compromiso de múltiples órganos y sistemas ( LES), pasando por estadios intermedios como el lupus eritematoso subagudo ( LECSA). El lupus se presenta más comúnmente en asiáticos, africanos y afecta 9 veces más a la mujer que al hombre. Las primeras manifestaciones de la enfermedad se observan frecuentemente entre los 15 y 45 años de edad. Aunque hasta el momento no hay una cura, los síntomas se tratan principalmente con dosis bajas de corticosteroides, inmunodepresores y antipalúdicos como la hidroxicloroquina. Aunque el LES puede resultar fatal para el paciente, con los avances médicos recientes, las muertes se han vuelto excepcionales. En Europa, Estados Unidos y Canadá, la expectativa de vida al cabo de 10 años es de 90%, al cabo de 20 años de un 78%. El primer mecanismo en la aparición del LES puede que sea por predisposición genética. Las investigaciones indican que el lupus eritematoso sistémico puede tener un vínculo genético. A pesar de que el lupus corre en familias, no se ha identificado un gen causal. De hecho, son varios los genes que necesitan verse afectados para que la predisposición del individuo para desarrollar lupus se vea afectada con el o con factores ambientales, y los genes más importantes se localizan en el cromosoma 16. Estos genes pueden producirse aleatoriamente o ser el resultado de una herencia. Además, quien sufre de LES presenta alterados los sitios vinculantes del gen RUNX-1, que puede ser la causa o contribuir (o ambas cosas a la vez) a este estado. La alteración de los lugares vinculados del RUNX-1 también se ha encontrado en pacientes con psoriasis y artritis reumatoide.

Causas ambientales El segundo mecanismo de iniciación de la enfermedad del lupus puede deberse a factores medioambientales. Estos factores no sólo pueden agravar el estado de un lupus ya existente, sino que también pueden desencadenar un inicio de la enfermedad. Entre las causas de este tipo se incluyen ciertos medicamentos (como algunos antidepresivos y antibióticos), estrés extremo, exposición a los rayos solares (ultravioleta), ciertas hormonas e infecciones. Algunos investigadores se han esforzado en encontrar una conexión entre ciertos agentes infecciosos (virus y bacterias), pero no se ha podido vincular consistentemente ningún patógeno a la enfermedad. Se ha demostrado que la luz ultravioleta puede desencadenar un eritema fotosensible característico en pacientes con lupus y algunas evidencias apuntan a que la luz ultravioleta pueda ser capaz de alterar la estructura del ADN, conllevando a la formación errática de anticuerpos. Las hormonas sexuales como el estrógeno juegan un papel importante en la aparición del LES y se ha observado que su aparición en la edad reproductiva es 10 veces mayor en mujeres que hombres.9 Se ha especulado que los implantes de mama basado en silicona insitan la producción de anticuerpos anti-colágeno, pero no HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 17

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hay evidencias aún de una asociación entre dichos implantes y el LES. Igualmente, son pocas las evidencias que involucren el lapiz labial con el lupus. Lupus inducido por medicamentos. Finalmente, hay un lupus inducido por medicamentos. Es un estado reversible que normalmente se produce en pacientes que han sido tratados de una enfermedad a largo plazo, al menos 3 a 6 meses. El lupus inducido por drogas imita al lupus sistémico. Generalmente, una vez que el paciente ha dejado la medicación que desencadenó el episodio, no se repiten ni signos ni síntomas de lupus. Hay cerca de 40 medicamentos actualmente en uso que pueden causar este estado, si bien las drogas más comunes son la procainamida, la hidralacina y la quinidina. FISIOPATOLOGÍA La patogénesis del lupus eritematoso sistémico no está completamente dilucidada, aunque se sabe que es una enfermedad cuyo resultado es una respuesta inmunitaria hiperactiva que ataca a las células y tejidos con mecanismos de iniciación multifactoriales. Una de las manifestaciones celulares evidentes es un trastorno en el proceso de muerte celular denominado «apoptosis», así como en el aclaramiento o depuración de estas células apoptóticas por parte de un sistema de macrófagos especializados.Ciertos factores ambientales también son capaces de dar inicio, por razones desconocidas, a los eventos autoinmunes del LES. Anomalías en apoptosis Alteraciones en los mecanismos que normalmente regulan la apoptosis, incluyendo la participación de varias proteínas como fas y bcl-2, provocando la aparición de linfocitos autorreactivos. Otras alteraciones relacionadas en estudio incluyen: • La apoptosis en los monocitos y los queratinocitos produce mayor exposición antigénica • El incremento de la expresión de las proteínas Fas por los linfocitos B y los linfocitos T • Hay correlación entre índice apoptósico de linfocitos y la actividad de la enfermedad. Los macrófagos de cuerpo tingible son unas células fagocíticas grandes en los núcleos germinales de los ganglios linfáticos. Son células que expresan la proteína CD68, uno de los cúmulos de diferenciación sobre la membrana celular. Estas células normalmente engullen los linfocitos B que han experimentado apoptosis después de una hipermutación somática. En algunos pacientes con lupus eritematoso sistémico, se pueden encontrar significativamente pocos macrófagos de cuerpo tingible, y estas células raramente contienen material de células B apoptóticas.


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Esto quiere decir que las células B reactivas experimentan un aumento de su supervivencia. Además, los núcleos apoptóticos no ingeridos pueden encontrarse fuera de los macrófagos del cuerpo tingible, lo que representa una amenaza a la tolerancia de linfocitos B y linfocitos T, asociado a un incremento en la liberación de autoantigenos. Por su parte, las células dendríticas en el núcleo germinal pueden recopilar por endocitosis los productos de células muertas, procesarlo como material antigenético y presentarlo luego a los linfocitos T, activándolos. Además, la cromatina de la célula apoptótica y los núcleos pueden sujetarse a la superficie de células foliculares dendríticas y hacer que este material esté disponible para activar a otros linfocitos B que pueden adquirir aleatoriamente especificación propia a través de hipermutación somática. Por lo tanto, dentro de los autoanticuerpos que se unen a las células apoptóticas se encuentran la anticromatina y los antifosfolípidos. Un proceso análogo ocurre en la piel, cuando la apoptosis de queratinocitos inducida por la luz UV conlleva a la liberación consecuente de mediadores de la inflamación y producción de autoanticuerpos por antígenos de las células apoptóticas Cuadro Clínico Inicialmente el lupus puede afectar prácticamente cualquier órgano o sistema, o bien tener carácter multisistémico. La gravedad varía entre leve e intermitente o persistente y fulminante. Los síntomas generales son: cansancio, malestar general, fiebre, anorexia, adelgazamiento, dolores articulares y musculares y fatiga física. Ya que a menudo se ven también en otras enfermedades, estos signos y síntomas no forman parte del criterio diagnóstico para determinar el lupus eritematoso sistémico. Cuando se dan conjuntamente con otros signos y síntomas, sin embargo, se consideran sugestivos. Manifestaciones dermatológicas Al menos el 30% de los pacientes presenta alguno de los síntomas dermatológicos (y el 65% sufre esos síntomas en algún momento). Entre el 30% y el 50% sufren el clásico eritema malar (erupción en la mejilla) con forma de alas. "La erupción malar es una erupción eritematosa fija, plana o elevada que afecta a mejillas y puentes de la nariz, y que con frecuencia afecta a la barbilla y pabellones auriculares". Exantema maculopapuloso difuso que predomina en zonas expuestas al sol e indica exacerbación de la enfermedad. Es poco frecuente que estas erupciones causen ampollas o queden en carne viva. La pérdida de pelo puede ser irregular, aunque también puede ser difusa. En lupus eritematoso sistémico vuelve a crecer, en LED (lupus eritematoso discoide) no. HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 19

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Urticaria, edema periorbitario, lesiones ampollosas, eritema multiforme, lesiones de tipo liquen plano y paniculitis. El lupus eritematoso discoide (20%) puede provocar verdaderas desfiguraciones ya que se presentan atrofias y cicatrizaciones que provocan perdida de anexos. Estas lesiones tienen bordes elevados, presentan descamación y taponamiento folicular. En cambio, las lesiones cutáneas del LES son fotosensibles y adoptan forma anular, psoriasiforme que no cicatrizan. A veces se presentan lesiones cutáneas vasculíticas del tipo de púrpura, ulceras, gangrena digital. Las ulceras superficiales y ligeramente dolorosas en la boca y la nariz son frecuentes en los enfermos con lupus. Manifestaciones musculoesqueléticas El 90% de los pacientes con lupus presentan inflamaciones articulares,27 generalmente en las pequeñas articulaciones de las manos y la muñecas normalmente afectadas, aunque también puede darse en cualquier otra articulación. Al contrario que la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico no es una patología que normalmente destruya el hueso, sin embargo, las deformidades causadas por la enfermedad pueden llegar a ser irreversibles en al menos el 20% de los pacientes. La mayoría padece artritis intermitente con tumefacción fusiforme y simétrica de las articulaciones. Las articulaciones más afectadas son las interfalángicas proximales, metacarpofalángicas de manos, muñecas y rodillas. Suele acompañarse de hinchazón difusa de manos y pies, y tenosinovitis. Las deformidades articulares son infrecuentes, 10% presenta una deformidad en cuello de cisne, y una desviación cubital de más MCF. Las erosiones son raras, se pueden observar nódulos subcutáneos. La necrosis isquémica de los huesos es una causa frecuente de dolor en la cadera, rodilla y el hombro en pacientes tratados con glucocorticoides. Manifestaciones gastrointestinales • Dolor abdominal • Pancreatitis aguda que puede ser grave. • Arteritis mesentérica • Ascitis en un 10% • Úlcera péptica • Apendicitis • Diverticulitis • Náuseas, diarreas y molestias inespecíficas (peritonitis lúpica). • Vasculitis intestinal muy peligrosa con dolor abdominal espasmódico de naturaleza aguda, vómitos y diarrea. Puede llegar a perforar los intestinos. • Hepatomegalia (30%)


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Manifestaciones hematológicas Anemia y deficiencia de hierro se desarrollan en al menos la mitad de los pacientes. Bajo nivel plaquetario y del recuento de los glóbulos blancos se puede dar debido a la enfermedad o a los efectos secundarios del tratamiento farmacológico. Trombosis en vasos de cualquier calibre. Los anticuerpos frente a fosfolípidos (anticoagulante lúpico y anticardiolipina) se asocian a la vasculitis y a la trombosis. Puede haber embolos a cerebro por la endocarditis de Libman-Sacks. Puede desarrollarse una enfermedad degenerativa de las arterias coronarias, debido a la exposición de los vasos a los inmunocomplejos y a la hiperlipidemia secundaria a tratamiento con glucocorticoides. El anticoagulante lúpico y la anticardiolipina provocan trombocitopenia, coagulación venosa o arterial recidivante, abortos recurrentes y valvulopatía. Al asociado con hipoprotombinemia o trombocitopenia provoca hemorragias. Pueden aparecer anticuerpos contra los factores de la coagulación VIII y IV el lupus tambien aparce en el escroto. Manifestaciones cardíacas Los pacientes con lupus suelen presentar inflamación en varias partes del corazón: • pericarditis, • miocarditis y • endocarditis. La endocarditis del lupus eritematoso sistémico es característicamente no infecciosa, denominada endocarditis de Libman-Sacks, e implica tanto a la válvula mitral como a la tricúspide. Puede haber insuficiencia valvular asociada. La arterioesclerosis es mucho más frecuente y avanza mucho más rápido en pacientes con lupus eritematoso sistémico que en la población general.28 La pericarditis es la manifestación más frecuente del lupus cardiaco. Puede haber taponamiento por derrame pericárdico. La miocarditis puede llevar a arritmia, muerte súbita e ICC (insuficiencia cardiaca crónica). Puede haber infarto cardiaco por vasculitis. Manifestaciones renales La hematuria o proteinuria indoloras suelen presentarse como único síntoma renal. Debido al temprano reconocimiento y control del lupus eritematoso sistémico, la última etapa de la afectación renal se da en menos del 5% del paciente. Casi todos los pacientes con lupus presentan depósitos de inmunoglobulina en los glomérulos, pero solo la mitad padece nefritis clínica, definida por proteinuria. Al inicio asintomáticos y después edema del síndrome nefrótico. Análisis de orina (hematuria, cilindruria y proteinuria). HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 21

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Manifestaciones neurológicas Alrededor del 10% de los pacientes suele presentar convulsiones o psicosis. Una tercera parte puede dar positivo en un test por anomalías en el fluido cerebroespinal. El lupus eritematoso sistémico puede afectar encéfalo, meninges, médula espinal, nervios craneales y periféricos. Puede provocar: • Disfunción cognitiva leve (más frecuente). • Cefalea (migrañoso o inespecífico) • Crisis convulsivas de cualquier tipo. • Depresión y ansiedad. Anomalías de los linfocitos T Las anomalías en linfocitos T señaladas se asocian con el lupus eritematoso sistémico, incluyendo déficit de CD45 fosfatasa, incremento del CD40 ligando. También asociado con el LES es el incremento del FceRIg, que reemplaza la cadena TCR z, que es deficiente en algunos pacientes de LES. Otras anomalías incluyen: • nivel de calcio incrementado y sostenido en linfocitos T • incremento moderado del inositol trifosfato • reducción del PKC phosphorylation • reducción del Ras señalado-MAPA-kinase-cascada • deficiencia de la actividad de la proteína kinase A I. Manifestaciones pulmonares Las manifestaciones más frecuentes son: pleuresía, que es una inflamación y una acumulación excesiva de líquido en las membranas que envuelven los pulmones y derrame pleural. La neumonitis lúpica causa disnea, fiebre y tos. En la radiografía se muestran infiltrados migratorios y atelectasia segmentaría. Los infiltrados en LES son más frecuentes por infección. Manifestaciones oculares • Ceguera permanente por vasculitis retiniana. • Conjuntivitis • Epiescleritis • Neuritis óptica • Síndrome seco. El síndrome de Evans puede presentarse durante la exacerbación del lupus, complicando una hospitalización.


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Diagnóstico No existe una prueba inequívoca para el diagnóstico del lupus, con lo que se basa en la clínica y los hallazgos analíticos. Los criterios del ACR tienen una sensibilidad de 96% y especificidad de 96%. La elevación del anticuerpo antinuclear (ANA) a títulos de 1:40 o > es el criterio diagnostico más sensible. Más del 99% de pacientes con lupus tienen una elevación de ANA. Aunque una proporción significativa de pacientes puede tener ANA negativos al inicio de la enfermedad. Algunos médicos hacen el diagnóstico según los criterios de clasificación ACR (véase más abajo). Los criterios, sin embargo, se establecieron principalmente para usarse en la investigación científica (es decir, inclusión en una prueba aleatoria controlada), y los pacientes pueden tener lupus a pesar de que nunca se hayan encontrado con los síntomas. Los anticuerpos antinucleares testados y los anticuerpos antinucleares anti-ENA forman el pilar principal de un estudio serológico para lupus. Los anticuerpos antifosfolípidos se dan más a menudo en LES, y pueden predisponer a la trombosis. Más específico es el anticuerpo anti-smith. Otros estudios rutinarios efectuados en presuntos LES son los niveles del sistema del complemento (niveles bajos sugieren consumo por parte del sistema inmunitario, electrolitos y función renal (trastornada si el riñón está afectado), enzimas del hígado y un recuento completo de la sangre. Se han encontrado evidencias que sugieren que el LES puede tener incidencia en el cáncer a pulmón y cáncer de testículo. Clasificación El Colegio de Reumatología de EE. UU. estableció once criterios en 1982, que se revisaron en 1997, como instrumento de clasificación para poner en funcionamiento la definición de LES en las pruebas clínicas. No tenían la intención de ser usados para diagnosticar pacientes individuales y no hicieron bien en este trabajo. Un paciente debe presentar cuatro de los once síntomas, ya sea simultáneamente o en serie, durante un determinado periodo de observación, para ser clasificados como LES – para las propuestas de inclusión en pruebas clínicas. • Erupción malar (en las mejillas) • Erupción discoide (manchas rojas levantadas con escamas queratósicas adherentes y taponamiento folicular; puede ocurrir cicatrización atrófica en viejas heridas) • Fotosensibilidad (erupción cutánea como resultado de una reacción adversa a la luz solar) • Úlceras orales • Artritis • Afectación Renal (Más de 0,5g/día de proteína en la orina, o restos de células vistos en la orina bajo un microscopio) o proteinuria persistente > 0,5 g/24 h o +++ o o cilindros celulares (pueden estar formados por glóbulos rojos o hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos) HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 23

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• Neurológico: o Convulsiones o o Psicosis • Serositis o Pleuritis (inflamación de la membrana de los pulmones) o o Pericarditis (inflamación de la membrana del corazón) • Hematológicos o Anemia hemolítica (bajo recuento de glóbulos rojos) con reticulosis o o leucopenia (bajo recuento de glóbulos blancos) o o linfocitopenia (bajo recuento de linfocitos) o o trombocitopenia (bajo nivel plaquetario) • Inmunológicos: o Anticuerpos anti-ADN o o Anticuerpos anti-Sm o o falso positivo en estudio serológico para sífilis (VRDL falso por 6 meses) o anticuerpos antifosfolípidicos positivos. • Estudio fluorescente de anticuerpos antinucleares positivo (ANA positivos). Algunos pacientes pueden tener LES sin presentar cuatro de los síntomas y el LES se asocia a otras manifestaciones además de las mencionadas en el cuadro. El Dr. Graham R.V. Hughes, una autoridad del lupus en Reino Unido, publicó un cuadro alternativo para diagnosticar el LES. Tratamiento El lupus es una enfermedad crónica que no tiene cura. Hay, sin embargo, algunos medicamentos, como los corticoesteriodes y los inmunosupresores que pueden controlar la enfermedad y prevenir brotes. Los brotes se tratan normalmente con esteroides, con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad para contener el proceso de la enfermedad, reduciendo la necesidad de esteroides y prevenir brotes. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad actualmente en uso son los antimaláricos (p.e. hidroxicloroquina), la azatioprina y el micofenolato. La ciclofosfamida se usa para nefritis severa u otras complicaciones de órganos dañados. Los pacientes que requieren esteroides frecuentemente pueden desarrollar obesidad, diabetes y osteoporosis. De ahí que los esteroides sean evitados siempre que sea posible. Medidas tales como evitar los rayos solares (para prevenir problemas derivados de la fotosensibilidad) pueden también tener algún efecto. Otros inmunosupresores y trasplantes autólogos de células de la médula ósea están siendo investigados. En aquellos casos en los que los anteriores tratamientos han fracasado, se recurre al Ritubximab. Este medicamento que elimina los linfocitos B, aunque se utliza principalmente frente a la leucemia, ha ganado mucho peso como al tratamiento del lupus refractario.


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Pronóstico En la década de los 50, la mayoría de los pacientes diagnosticados de LES vivían menos de cinco años. Los avances en diagnosis y tratamiento han aumentado la supervivencia al punto en que más del 90 % de los pacientes ahora sobrevive más de diez años y muchos pueden vivir relativamente sin presencia de síntomas. La causa más común de muerte es la infección debido a la inmunosupresión como resultado de los medicamentos usados para controlar la enfermedad. El pronóstico es normalmente peor para hombres y niños que para mujeres. Afortunadamente, si los síntomas siguen presentes después de los 60 años de edad, la enfermedad tiende a tomar un curso más benigno.

FISIOPATOLOGÍA DEL EDEMA El edema se define como un incremento clínicamente manifiesto en el volumen del líquido intersticial, que puede aumentar varios litros antes de que el trastorno sea evidente. Por tanto, es frecuente que antes de la aparición manifiesta del edema se produzca un aumento de varios kilogramos de peso: se puede obtener un adelgazamiento similar mediante la diuresis en un paciente apenas edematoso antes de llegar al "peso seco". Anasarca es el edema masivo generalizado. Los términos ascitis e hidrotórax se refieren a la acumulación de exceso de líquidos en las cavidades peritoneal y pleural, respectivamente, y se considera que son formas especiales de edema. Según su causa y mecanismo, el edema puede ser circunscrito o tener una distribución generalizada; se reconoce en su forma generalizada por un aspecto hinchado de la cara, que es más notable en las zonas periorbitarias, y por la persistencia de una muesca cutánea después de presionar la piel: es lo que se denomina edema blando (con "fóvea"). En su forma más sutil, se puede detectar por el hecho de que después de retirar el estetoscopio de la pared torácica el borde de la campana deja una impronta sobre la piel del pecho, que dura algunos minutos. Cuando un anillo oprime más que antes o cuando el paciente se queja de dificultad para calzarse, en especial por la tarde, puede haber edema. Patogenia Aproximadamente un tercio del agua corporal total está situada en el espacio extracelular. Cerca de 25% de este espacio se compone, a su vez, del volumen plasmático y el resto lo forma el líquido intersticial.


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Fuerzas de Starling Las fuerzas que regulan la distribución de los líquidos en estos dos componentes del compartimiento extracelular con frecuencia se denominan fuerzas de Starling. La presión hidrostática del interior del sistema vascular y la presión coloidooncótica del líquido intersticial tienden a estimular el desplazamiento del líquido desde el espacio vascular al extravascular. Por lo contrario, la presión oncótica coloidal de las proteínas del plasma y la presión hidrostática del líquido intersticial, denominada tensión hística, facilitan el movimiento del líquido hacia el interior del compartimiento vascular. Estas fuerzas determinan el desplazamiento del agua y los solutos difusibles desde el espacio vascular en el extremo arteriolar de los capilares. El líquido vuelve desde el espacio intersticial al sistema vascular en el extremo venoso de los capilares y a través de los linfáticos y, a no ser que éstos se obstruyan, el flujo de la linfa tiende a aumentar si existe desplazamiento neto de líquidos desde el compartimiento vascular hacia el intersticio. Por lo general, estas fuerzas están compensadas, de forma que existe un estado de equilibrio por lo que se refiere al tamaño de los compartimientos intravascular y del intersticio, aunque esto permite que entre estos dos espacios se produzcan intercambios de gran magnitud. Sin embargo, si alguna de las fuerzas hidrostáticas u oncóticas se altera en grado importante, se producirá un movimiento neto de líquidos desde un componente del espacio extracelular hasta el otro. Así pues, la aparición de edema depende de una o más alteraciones en las fuerzas de Starling, de tal suerte que se produce un desplazamiento neto de líquido desde el sistema vascular hacia el intersticio o hacia una cavidad corporal. El aumento de la presión capilar como causa de edema puede ser el resultado de aumento de la presión venosa por obstrucción local del drenaje venoso. El incremento de la presión capilar puede ser generalizado, como ocurre en la insuficiencia cardíaca congestiva. La presión coloidooncótica del plasma puede estar reducida, debido a cualquier factor que cause hipoalbuminemia intensa como desnutrición, hepatopatía, pérdida de proteínas por la orina o por el tubo digestivo, o un estado catabólico intenso. Daño capilar También se puede producir edema por daños en el endotelio capilar, lo cual aumenta su permeabilidad y permite la transferencia de proteínas hacia el compartimiento intersticial. Las lesiones en las paredes de los capilares pueden aparecer por la acción de fármacos, agentes víricos o bacterianos, así como por traumatismo térmico o mecánico. La mayor permeabilidad capilar también puede deberse a una reacción de hipersensibilidad y es característica de las lesiones inmunitarias. Probablemente, también la lesión del endotelio capilar es la causa del edema inflamatorio, que por lo general no es blando, se encuentra circunscrito y conlleva otros signos inflamatorios, como enrojecimiento, aumento del calor local e hipersensibilidad.


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Disminución del volumen arterial eficaz En muchas formas de edema, el volumen sanguíneo arterial eficaz, un parámetro poco preciso del llenado del árbol arterial, se reduce, y como consecuencia se pone en marcha una serie de reacciones fisiológicas encaminadas a devolverlo a la normalidad. Un elemento fundamental de estas respuestas es la retención de una mayor cantidad de sodio, y por tanto de agua, principalmente en el túbulo proximal del riñón, lo que en última instancia causa edema. Reducción del gasto cardíaco La disminución del gasto cardíaco, sea cual sea su causa, concurre con una disminución del volumen sanguíneo arterial eficaz, así como del flujo sanguíneo renal, vasoconstricción de las arteriolas renales eferentes y elevación de la fracción de filtración, es decir, el cociente entre el filtrado glomerular y el flujo plasmático renal. En la insuficiencia cardíaca grave disminuye el filtrado glomerular. La activación del sistema nervioso simpático y de los sistemas reninaangiotensina son la causa de la vasoconstricción renal. El dato de que los bloqueadores alfa-adrenérgicos, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (angiotensin-converting enzyme, ACE), o ambos tipos de fármacos, pueden aumentar el flujo sanguíneo renal e inducir diuresis, refuerza la idea de que estos dos sistemas incrementan la resistencia vascular renal y retienen agua y sodio cuando el gasto cardíaco está reducido. Factores renales La insuficiencia cardíaca y otros estados como el síndrome nefrótico y la cirrosis, en los que disminuye el volumen arterial eficaz, ocasionan constricción de las arteriolas eferentes del riñón. Ello reduce, a su vez, la presión hidrostática y eleva la presión coloidoosmótica en los capilares peritubulares, lo que estimula la resorción de sodio y agua en el túbulo proximal, así como en la rama ascendente del asa de Henle. Además, la disminución del flujo sanguíneo renal, característica de los estados en los que está reducido el volumen sanguíneo arterial eficaz, es traducida por las células yuxtaglomerulares renales en una señal que pone en marcha la mayor liberación de renina. Entre los mecanismos que explican esta liberación figuran: 1) Una reacción de barorreceptores en la que la disminución de la perfusión renal origina llenado incompleto de las arteriolas renales y menor distensión de las células yuxtaglomerulares, señal que estimula la elaboración o la liberación de renina. 2) Menor filtración glomerular, que aminora la carga del cloruro de sodio entrante en la porción distal de los túbulos, fenómeno que induce el envío de señales de la mácula densa a las células yuxtaglomerulares vecinas para que secreten renina.


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3) La activación de los receptores beta-adrenérgicos en las células yuxtaglomerulares por parte del sistema nervioso simpático y las catecolaminas circulantes, estimula la liberación de renina. Por lo general, los tres mecanismos actúan de consuno. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) La renina, una enzima con un peso molecular cercano a 40000 Da, actúa en su sustrato, el angiotensinógeno, una globulina 2 sintetizada por el hígado, para liberar angiotensina I, un decapéptido que se degrada en angiotensina II (AII), un octapéptido. Éste tiene propiedades vasoconstrictoras y actúa particularmente en las arteriolas aferentes, aparte de aumentar la resorción de sodio en el túbulo proximal por un mecanismo independiente. El sistema RAA es un sistema hormonal, tal y como se sabe desde hace tiempo. Sin embargo, también opera a nivel local. La AII circulante y producida dentro del riñón contribuye a la vasoconstricción renal y a la retención hidrosalina. Los efectos renales de la AII están mediados por la activación de los receptores de la AII de tipo 1, que se pueden bloquear con antagonistas específicos como el losartán. La AII también pasa a la circulación y estimula la producción de aldosterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. En los enfermos con insuficiencia cardíaca no sólo aumenta la secreción de aldosterona sino que se prolonga su vida media biológica, con el consiguiente incremento adicional de sus niveles plasmáticos. La disminución del flujo sanguíneo hepático, en particular durante el ejercicio, a causa de reducción del gasto cardíaco, origina la menor catabolia de la aldosterona por el hígado. La aldosterona, por su parte, aumenta la resorción de Na+ (y la excreción de K+) en el tubo colector. La activación del sistema de la RAA es más notable en la fase inicial de la insuficiencia cardíaca aguda grave, y menos intensa en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica compensada. Pese a que en la insuficiencia cardíaca se secretan cantidades de aldosterona mayores de lo normal y que el bloqueo de la acción de la aldosterona mediante espironolactona (un antagonista de la aldosterona) o amilorida (bloqueador de los conductos epiteliales de Na+) con frecuencia inducen una diuresis moderada en los estados edematosos, los persistentes niveles altos de aldosterona (o de otros mineralocorticoides) por sí solos no siempre permiten la acumulación de edema, tal y como se pone de manifiesto por la falta de retención intensa de líquidos en la mayor parte de los casos de hiperaldosteronismo primario. Es más, pese a que los individuos normales retienen algo de sodio y de agua bajo la influencia de un mineralocorticoide potente, como el acetato de desoxicorticosterona o la fludrocortisona, la acumulación desaparece espontáneamente, pese a la exposición sostenida al esteroide, fenómeno que se denomina escape de los mineralocorticoides.


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El hecho de que las personas normales que reciben grandes dosis de mineralocorticoides no acumulen grandes cantidades de líquido ni presenten edema probablemente se debe a un aumento de la filtración glomerular (natriuresis por presión) y a la acción de una sustancia o sustancias natriuréticas. La secreción continua de aldosterona en la acumulación de líquidos de los pacientes con edema secundario a insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico y cirrosis puede ser más importante, desde el momento en que estos pacientes son incapaces de subsanar la deficiencia de volumen sanguíneo arterial eficaz. Como consecuencia, no presentan natriuresis por presión. Arginina-vasopresina (AVP) La AVP es secretada como respuesta al aumento de la concentración osmótica dentro de las células; estimula a los receptores V2 que incrementan la resorción de agua libre en el túbulo distal y el colector. De este modo, aumenta el agua corporal total. En muchos enfermos con insuficiencia cardíaca la AVP se eleva a causa de un estímulo no osmótico aún no identificado vinculado con la disminución del volumen arterial eficaz. En estos pacientes, la AVP no se reduce cuando disminuye la osmolalidad, como sucede en situaciones normales, y este hecho contribuye a la hiponatremia y a la aparición del edema. Endotelina Es un péptido vasoconstrictor potente liberado por las células endoteliales; su concentración se eleva en la insuficiencia cardíaca y contribuye a la vasoconstricción renal, la retención de Na+ y el edema de la insuficiencia cardíaca. Péptidos natriuréticos La distensión auricular y la sobrecarga de sodio, o ambas, facilitan la liberación al torrente circulatorio, del péptido natriurético auricular (atrial natriuretic peptide, ANP), un polipéptido; en los gránulos secretorios que existen dentro de los miocitos auriculares se almacena un precursor de alto peso molecular del ANP. La liberación de ANP produce: 1) Eliminación de sodio y de agua al aumentar el filtrado glomerular, inhibir la resorción de sodio en el túbulo proximal e inhibir la liberación de renina y aldosterona. 2) Dilatación venosa y arteriolar al antagonizar las acciones vasoconstrictoras de AII, AVP y la estimulación simpática. Por lo expuesto, el ANP tiene la capacidad de oponerse a la retención de sodio y a la elevación de la tensión arterial de los estados hipervolémicos. El péptido natriurético cerebral (brain natriuretic peptide, BNP), íntimamente relacionado, se almacena predominantemente en el miocardio ventricular y se libera cuando aumenta la presión diastólica del ventrículo. Sus acciones remedan las del ANP. Los niveles circulantes de los ANP y BNP aumentan en la insuficiencia cardíaca congestiva, pero, evidentemente, no con la intensidad necesaria para evitar el edema. Además, en los estados de edema (en particular en la insuficiencia cardíaca), se observa una resistencia anómala a los efectos de los péptidos natriuréticos. HISTOLOGIA (SEMINARIO) / COLAGENOPATIAS 29

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CAUSAS CLÍNICAS DEL EDEMA Obstrucción del drenaje venoso (y linfático) de una extremidad. En esta situación, la presión hidrostática del lecho capilar por debajo de la obstrucción se eleva, de forma que se transfiere más cantidad de líquido de lo normal desde el espacio vascular al intersticial. Dado que las vías alternativas (p. ej., los vasos linfáticos) también pueden estar obstruidas, este fenómeno produce un mayor volumen de líquido intersticial en la extremidad, es decir, una retención de líquido a expensas del volumen sanguíneo del resto del organismo, con lo que disminuye el volumen sanguíneo arterial eficaz y son retenidos sodio y agua, hasta que se corrige la deficiencia del volumen plasmático. La tensión hística aumenta en el miembro afectado hasta que contrarresta las alteraciones primarias de las fuerzas de Starling, momento a partir del cual deja de acumularse el líquido. El efecto neto es un aumento local en el volumen del líquido intersticial. Esta misma secuencia se produce en presencia de ascitis o de hidrotórax en los que el líquido queda atrapado o se acumula en una cavidad, con lo que disminuye el volumen intravascular y se produce retención secundaria de sal y de líquidos, tal y como ya se ha descrito.


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