Informe Ich Q3d 3o4y6s

CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE NORMAS TÉCNICAS DE REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS PARA USO HUMANO.

GUIA DE ARMONIZACION ICH

GUIA PARA IMPUREZAS ELEMENTALES Q3D

VERSION ACTUAL DEL PASO 4

fecha 16 de diciembre 2 014

Esta guía ha sido desarrollada por el Grupo de Trabajo de Expertos ICH apropiado y ha sido sometido a consulta de las partes reguladoras, de acuerdo con el Proceso de ICH. En el Paso 4 del Proceso se recomienda el borrador final para su aprobación a los organismos reguladores de la Unión Europea, Suiza, Japón, EE.UU. y Canadá.

Q3D Historia del documento

Código

Historia

Fecha

Q3D

La aprobación por el Comité Directivo en el paso 2a.

Q3D

Aprobación por el Comité de Dirección en el Paso 2b y liberar a consulta pública.

6 de junio de 2013

Posterior corrección de errores de cierre de sesión en:

14 de junio de 2013

Q3D

Q3D

Q3D

 Tabla 4.1 W y Al se eliminan de la lista de incluido impurezas elementales de la clase 2B y 3, respectivamente.  Tabla A.2.1 la Clase para Ni fue cambiado para leer 3 en vez de 2.

Mensaje de cierre de sesión correcciones menores de redacción, 26 de de julio de incluyendo: la eliminación de referencias al Apéndice 5 (pgs i y 13); supresión de redundante 2013 texto (pg 4); cambio de la Opción 2 a la Opción 2a (pg 10); inserción de texto omitido en virtud de Seguridad toxicidad limitante (pg 35); eliminación de texto redundante duplicada (pg 41); reemplazando las referencias a “metales” en texto y “metal” en el título Tabla A.4.7 con “elementales” y “elementos” (pg 73); y supresión de cabecera Tabla A.4.10 (pg 75). La adición de números de línea para facilitar la prestación de comentarios de los interesados.

Q3D

6 de junio de 2013

30 de de septiembre de 2013

La aprobación por el Comité Directivo en el Paso 4 y

12 de noviembre de recomendación para su aprobación a los órganos reguladores de 2014 la ICH.

Paso 4 actual versión Código

Q3D

Historia

Fecha

Corrección de errores a corregir: el factor de modificación en el 16 de de diciembre texto de la de evaluación de la seguridad para el Selenio (cambió a 2 en lugar 2014 de 10 consistente con la Sección 3.1); y dos referencias para coherencia en las evaluaciones de la seguridad para el bario (suprimido de referencia) y vanadio (referencia revisada).

Aviso Legal: Este documento está protegido por derechos de autor y puede ser utilizada, reproducida, utilizados en otros trabajos, adaptado, modificado, traducido o distribuido bajo una licencia pública siempre que los derechos de autor de ICH en el documento se reconoce en todo momento. En caso de cualquier adaptación,

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GUIA PARA IMPUREZAS ELEMENTALES Guia de Armonizacion ICH Despues de haber alcanzado el 4to paso del proceso ICH en la reunión del comité directivo de la conferencia el 12 de Noviembre del 2014, se recomienda esta guía para la adopción alas partes reuguladores deICH.

TABLA DE CONTENIDO 1.

INTRODUCCIÓN...................................................................................................................................................... 1

2.

ALCANCE................................................................................................................................................................. 1

3.

EVALUACION DE LA SEGURIDAD DE POSIBLES IMPUREZAS ELEMENTALES...............................................1

3.1 PRINCIPIOS DE LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DE IMPUREZAS ELEMENTALES PARA ISTRACIÓN ORAL, PARENTERAL Y POR INHALACIÓN RUTAS DE ISTRACION...............................................................................................................................1 3.2 OTRAS VÍAS DE ISTRACIÓN...................................................................................................................... 2 3.3 JUSTIFICACIÓN DE LOS NIVELES DE IMPUREZAS ELEMENTALES SUPERIORES A LOS ESTABLECIDO PDE 3 3.4 PRODUCTOS PARENTERALES.............................................................................................................................4 4.

CLASIFICACIÓN DE ELEMENTOS.........................................................................................................................4

5.

EVALUACIÓN DE RIESGO Y CONTROL DE LAS IMPUREZAS ELEMENTALES................................................5

5.1 PRINCIPIOS GENERALES..................................................................................................................................... 5 5.2 FUENTES POTENCIALES DE IMPUREZAS ELEMENTALES...............................................................................5 5.3 IDENTIFICACIÓN DE POTENCIALES IMPUREZAS ELEMENTALES...................................................................6 5.4 RECOMENDACIONES PARA ELEMENTOS A CONSIDERAR EN LA EVALUACIÓN DE RIESGOS....................7 5.5 EVALUACIÓN.......................................................................................................................................................... 8 5.6 RESUMEN DEL PROCESO DE EVALUACIÓN DE RIESGOS...............................................................................8 5.7 CONSIDERACIONES ESPECIALES PARA LOS PRODUCTOS DERIVADOS BIOTECNOLÓGICAMENTE-.......9 6.

CONTROL DE IMPUREZAS ELEMENTALES........................................................................................................9

7.

CONVERSION ENTRE PDES Y LIMITE DE CONCENTRACION........................................................................10

8.

ESPECIACION Y OTRAS CONDICIONES...........................................................................................................12

9.

PROCESOS ANALITICOS..................................................................................................................................... 12

10. GESTION DEL CICLO DE VIDA............................................................................................................................ 12 GLOSARIO..................................................................................................................................................................... 13 REFERENCIAS.............................................................................................................................................................. 17 APÉNDICE 1: MÉTODO PARA ESTABLECER LOS LÍMITES DE EXPOSICIÓN.........................................................18 APÉNDICE 2: ESTABLECER PDES PARA IMPUREZAS ELEMENTALES .................................................................21 APÉNDICE 3: EVALUACIONES INDIVIDUALES DE SEGURIDAD..............................................................................23 APÉNDICE 4: EJEMPLOS ILUSTRATIVOS..................................................................................................................68

DIRECTRIZ PARA IMPUREZAS ELEMENTALES Q3D 1.

INTRODUCCIÓN

Impurezas elementales en los productos farmacéuticos pueden derivarse de varias fuentes; Pueden ser catalizadores residuales que se añaden intencionadamente en la síntesis o pueden estar presentes como impurezas (por ejemplo, a través de interacciones con el equipo de procesamiento o recipiente / sistemas de cierre o al estar presente en los componentes del producto del fármaco). Debido a las impurezas elementales no proporcionan ningún beneficio terapéutico para el paciente, sus niveles en el producto de fármaco deben ser controlados dentro de límites aceptables. Hay tres partes de esta directriz: la evaluación de los datos de toxicidad para los posibles impurezas elementales; el establecimiento de una exposición diaria isible (PDE) para cada elemento de preocupación toxicológica; y la aplicación de un enfoque basado en el riesgo para el control de impurezas elementales en los productos farmacéuticos. No se espera que el solicitante apriete los límites basados en la capacidad del proceso, siempre que las impurezas elementales en los productos farmacéuticos no excedan de los PDEs. Las PDE establecidos en esta norma se consideran ser de protección de la salud pública para todos los grupos de pacientes. En algunos casos, niveles más bajos de impurezas elementales puede estar justificada cuando los niveles por debajo de los umbrales de toxicidad han demostrado tener un impacto en otros atributos de calidad del producto fármaco (por ejemplo, elemento catalizador de degradación de sustancias farmacológicas). Además, para los elementos con altas PDEs, otros límites pueden tener que ser considerados desde una perspectiva de calidad farmacéutica y otras pautas deben ser consultada (por ejemplo, ICH Q3A). Esta guía presenta un proceso para evaluar y controlar las impurezas elementales en el producto del fármaco utilizando los principios de gestión de riesgos como se describe en ICH Q9. Este proceso proporciona una plataforma para el desarrollo de una estrategia de control basado en el riesgo de limitar las impurezas elementales en el producto del fármaco. 2. ALCANCE La guía se aplica a los nuevos productos farmacéuticos acabados (como se define en ICH Q6A y Q6B) y los productos de nuevos medicamentos que contienen sustancias de fármacos existentes. Los productos farmacéuticos que contienen proteínas y polipéptidos purificados (incluyendo proteínas y polipéptidos producidos a partir de orígenes recombinantes o no recombinantes), sus derivados, y productos de la que son componentes (por ejemplo, conjugados) están dentro del alcance de esta guía, como lo son los productos farmacéuticos que contiene polipéptidos producidos sintéticamente, polinucleótidos, y oligosacáridos. Esta directriz no se aplica a los productos a base de hierbas, radiofármacos, vacunas, metabolitos celulares, productos de ADN, extractos alergénicos, células, sangre entera, componentes celulares de la sangre o derivados sanguíneos que incluyen derivados de plasma y de plasma, soluciones de dialisis no destinadas a la circulación sistémica, y elementos que están incluidos intencionalmente en el producto farmacológico para el beneficio terapéutico. Esta directriz no se aplica a los productos basados en genes (terapia génica), células (terapia celular) y el tejido (ingeniería de tejidos). En algunas regiones, estos productos son conocidos como medicamentos de terapia avanzada. Esta directriz no se aplica a los productos farmacéuticos utilizados durante las fases de investigación clínica de desarrollo. A medida que se desarrolló el proceso comercial, los principios contenidos en esta guía pueden ser útiles en la evaluación de las impurezas elementales que pueden estar presentes en un nuevo producto de drogas. Aplicación de Q3D a los productos existentes no se espera antes de 36 meses después de la publicación de la guía por ICH. 3. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DE LAS POTENCIALES IMPUREZAS ELEMENTALES 3.1 Principios de la evaluación de la seguridad de impurezas elementales para istración oral, parenteral y por inhalación.

El método utilizado para establecer la PDE para cada impureza elemental se discute en detalle en el Apéndice 1. Elementos evaluados en esta directriz se evaluaron mediante la revisión de los datos disponibles públicamente contenidas en revistas científicas, informes y estudios de investigación del gobierno, regulador internacional (normas aplicables a los productos farmacéuticos) y orientación, e informes de investigación y evaluación de la autoridad de regulación. Este proceso sigue los principios descritos en la ICH Q3C: Los disolventes residuales. La información disponible fue revisada para establecer los PDEs orales, parenterales e inhalatorias. Para propositos prácticos, las PDEs que se aplicarán al producto de medicamentos que se presenta en el Apéndice 2 Tabla A.2.1 se han redondeado a 1 o 2 cifras significativas. Resumen de la evaluación de la seguridad que identifica el estudio crítico para fijar un PDE para cada elemento se incluye en el Apéndice 3. No hay datos suficientes para establecer PDEs por cualquier vía de istración para iridio, osmio, rodio, y rutenio. Las PDEs para estos elementos se establecieron sobre la base de su similitud con paladio. Los factores considerados en la evaluación de la seguridad para el establecimiento de la PDE se enumeran a continuación en orden aproximado de importancia:     

El estado de oxidación probable del elemento en el producto de drogas; La exposición humana y de datos de seguridad cuando se proporcionó información aplicable; El estudio animal más relevante; Ruta de istración; El criterio de valoración correspondiente (s).

Existen estándares para la ingesta diaria para algunas de las impurezas elementales discutidos en esta guía para alimentos, agua, aire, y la exposición ocupacional. En su caso, estas normas fueron considerados en la evaluación de la seguridad y el establecimiento de las PDE. El estudio en animales de mayor duración se utiliza generalmente para establecer la PDE. Cuando un estudio en animales más corta duración fue considerada como la más relevante, se proporcionó el fundamento de la evaluación de la seguridad individual. Los estudios de inhalación utilizando sales solubles (cuando está disponible) se prefieren sobre los estudios que utilizan partículas de evaluación de la seguridad de inhalación y la derivación de PDEs de inhalación. Dependiendo de los datos disponibles, PDEs de inhalación se basaron en ya sea local (sistema respiratorio) o toxicidad sistémica. Para PDEs establecidos para la inhalación (y las rutas oral o parenteral, tal como se aplica), las dosis se normalizaron a una exposición de 24 horas, 7 días. En ausencia de datos y / o cuando están disponibles, pero no se considera suficiente para una evaluación de la seguridad para la ruta parenteral o por inhalación y de la istración, los factores basados en la modificación de la biodisponibilidad oral se usaron para derivar la PDE de la PDE oral de datos:    

La biodisponibilidad oral <1%: dividir por un factor de modificación de 100; La biodisponibilidad oral ≥ 1% y <50%: dividir por un factor de modificación de 10; La biodisponibilidad oral ≥50% y <90%: dividir por un factor de modificación de 2; y Oral ≥ biodisponibilidad 90%: dividir por un factor de modificación de 1.

Cuando los datos de biodisponibilidad orales o los límites de exposición de inhalación ocupacionales no estaban disponibles, una PDE calculado fue utilizado basado en la PDE orales dividido por un factor de modificación de 100 (Ref. 1). 3.2

Otras vías de istración

Se establecieron PDEs para las rutas oral, parenteral y por inhalación de istración. Cuando PDEs son necesarios para otras vías de istración, los conceptos descritos en esta directriz se pueden utilizar para derivar las PDE. Una evaluación puede aumentar o disminuir una PDE establecida. El proceso de derivación de la PDE para otra via de istración puede incluir los siguientes: 

Considere la PDE oral en el Apéndice 3 como punto de partida en el desarrollo de una PDE-ruta específica. Sobre la base de una evaluación científica, las PDEs parenteral y de inhalación puede ser un punto de partida más adecuado.



Evaluar si se espera que la impureza elemental produzca efectos locales cuando se istra por la vía de istración deseada:

o



 3.3

Si se espera que los efectos locales, evaluar si una modificación de una PDE establecido es necesario. o Considere las dosis / exposiciones en que se pueden esperar los siguientes efectos en relación con el efecto adverso que se utilizó para establecer una PDE establecida. o Si no se esperan efectos locales, ningún ajuste a un PDE establecido es necesario. Si está disponible, evaluar la biodisponibilidad del elemento a través de la vía de istración pretendida y comparar esto con la biodisponibilidad del elemento por la ruta con un PDE establecido: o Cuando se observa una diferencia, un factor de corrección se puede aplicar a un PDE establecida. Por ejemplo, cuando no se esperan efectos locales, si la biodisponibilidad oral de un elemento es 50% y la biodisponibilidad de un elemento por la ruta prevista es del 10%, un factor de corrección de 5 se puede aplicar. Si un PDE propuesto para la nueva ruta se incrementa con relación a un PDE establecida, atributos de calidad pueden necesitar ser considerado. Justificación para los niveles de impureza elemental más alto que un PDE Establecido

Los niveles de impurezas elementales más alto que un PDE establecido (véase A.2.1 Tabla) pueden ser aceptables en algunos casos. Estos casos pueden incluir, pero no se limitan a, las siguientes situaciones:   

La istración intermitente; La dosificación a corto plazo (es decir, 30 días o menos); Las indicaciones específicas (por ejemplo,, necesidades médicas no cubiertas que amenazan la vida, las enfermedades raras).

Ejemplos de justificar un mayor nivel de una impureza elemental utilizando un enfoque subfactor de un factor de modificación (Ref. 2,3) se proporcionan a continuación. Otros enfoques también pueden ser utilizados para justificar un mayor nivel. Cualquier nivel propuesto más alto que un PDE establecida debe justificarse sobre una base caso por caso. Ejemplo 1: elemento X está presente en un producto de fármaco oral. Desde el elemento X monografía en el Apéndice 3, un no observado nivel de efecto adverso (NOAEL) de 1,1 mg / kg / día fue identificado. factores de modificación F1-F5 se han establecido como 5, 10, 5, 1 y 1, respectivamente. Utilizando el enfoque estándar para los factores de modificación como se describe en el Apéndice 1, la PDE se calcula como sigue: PDE = 1,1 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 5 x 1 x 1 = 220 g / día Modificación de F2 de los factores (por defecto = 10) se puede subdividir en dos subfactores, uno para toxicocinética (TK) y uno para toxicodinámica, cada una con un intervalo de 1 a 3.16. Utilizando la vida media plasmática de 5 días, el factor de ajuste de los conocimientos tradicionales podría reducirse a 1,58 para la istración una vez por semana (~ 1 vida media), y 1 para la istración una vez al mes (~ 5 vidas medias). Utilizando el enfoque subfactor para F2, el nivel propuesto para el elemento X se istra una vez por semana puede ser calculado como sigue: nivel propuesto = 1,1 mg / kg / dx 50 kg / 5 x (1,6 x 3,16) x 5 x 1 x 1 = 440 g / día Para fines prácticos, este valor se redondea a 400 mg / día. Ejemplo 2: El enfoque de factor de ajuste TK puede también ser apropiado para impurezas elementales que no fueron desarrollados usando el enfoque del factor de modificación. Para el elemento Z, se utilizó un nivel de riesgo mínimo (MRL) de 0,02 mg / kg / día para derivar la PDE oral. A partir de fuentes bibliográficas, se informó que la vida media plasmática a ser de 4 días. Este elemento es una impureza en un producto de fármaco oral se istra una vez cada 3 semanas (~ 5 vidas medias). Utilizando cinética de primer orden, la PDE establecido de 1,000 g / día se modifica como sigue: nivel propuesto = 0,02 mg / kg / dx 50 kg / 1 / 3,16 = 3,16 mg / día Para fines prácticos, este valor se redondea a 3.000 mg / día.

Guía para Elemental impurezas 3.4

PRODUCTOS PARENTERALES

Los medicamentos parenterales con volúmenes máximas diarias de hasta 2 litros pueden utilizar el volumen máximo diario para calcular las concentraciones permisibles de PDEs. Para los productos cuyos volúmenes diaria, tal como se especifica mediante el etiquetado y / o establecido por la práctica clínica, puede exceder de 2 litros (por ejemplo, solución salina, dextrosa, nutrición parenteral total, las soluciones para irrigación), un volumen de 2 litros se puede usar para calcular las concentraciones permisibles de PDEs. (Ref. 4) 4. CLASIFICACIÓN DEL ELEMENTO Los elementos incluidos en esta directriz se han colocado en tres clases basándose en su toxicidad (PDE) y la probabilidad de ocurrencia en el producto de fármaco. La probabilidad de ocurrencia se deriva de varios factores, incluyendo: probabilidad de uso en procesos farmacéuticos, probabilidad de ser una impureza co-aislado con otras impurezas elementales en los materiales utilizados en procesos farmacéuticos, y la abundancia natural observada y la distribución del medio ambiente del elemento. A los efectos de esta directriz, un elemento con baja abundancia natural se refiere a un elemento con una abundancia natural informado de <1 átomo / 106átomos de silicio (Ref. 5). El esquema de clasificación está destinado a centrar la evaluación del riesgo en aquellos elementos que son los más tóxicos, pero también tienen una probabilidad razonable de su inclusión en el producto de fármaco (ver Tabla 5.1). Las clases de impurezas elementales son: Clase 1: Los elementos, As, Cd, Hg y Pb, son sustancias tóxicas humanos que han limitado o ningún uso en la fabricación de productos farmacéuticos. Su presencia en productos farmacéuticos típicamente viene de materiales de uso común (por ejemplo, excipientes minadas). Debido a su naturaleza única, estos cuatro elementos requieren una evaluación durante la evaluación de riesgos, a través de todas las fuentes potenciales de impurezas elementales y vías de istración. El resultado de la evaluación del riesgo determinará aquellos componentes que pueden requerir controles adicionales que se pueden incluir en algunos casos de prueba para elementos de la clase 1. No se espera que todos los componentes se requieren pruebas para la clase 1 impurezas elementales; prueba sólo debe aplicarse cuando la evaluación de riesgos identifica como el control adecuado para asegurar que se cumpla la PDE. Clase 2: Los elementos de esta clase son generalmente considerados como tóxicos humanos Routedependiente. 2 elementos de clase se dividen además en subclases 2A y 2B en función de su probabilidad relativa de ocurrencia en el producto de fármaco.  clase 2A elementos tienen relativamente alta probabilidad de ocurrencia en el producto de drogas y por lo tanto requieren la evaluación de riesgos a través de todas las posibles fuentes de impurezas elementales y vías de istración (como se indica). Los elementos de clase 2A son: Co, Ni y V.  Clase 2B elementos tienen una probabilidad reducida de ocurrencia en el producto farmacológico relacionado con su baja abundancia y bajo potencial para ser co-aislados con otros materiales. Como resultado de ello, pueden ser excluidos de la evaluación del riesgo a menos que se añaden intencionadamente durante la fabricación de sustancias farmacéuticas, excipientes u otros componentes del producto del fármaco. Las impurezas elementales en 2B clase incluyen: Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se y Tl. Clase 3: Los elementos de esta clase tienen toxicidades relativamente bajos por la ruta oral de istración (altos PDEs, generalmente> 500 mg / día), pero pueden requerir la consideración en la evaluación del riesgo para la inhalación y vías parenterales. Para las rutas de istración oral, a menos que se añaden intencionadamente estos elementos, que no deben tenerse en cuenta durante la evaluación de riesgos. Para productos parenterales y de inhalación, el potencial para la inclusión de estas impurezas elementales debe ser evaluado durante la evaluación de riesgos, a menos que la ruta específica PDE está por encima de 500 mg / día. Los elementos de esta clase incluyen: Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, y Sn. Otros elementos: Algunas impurezas elementales para los cuales no se han establecido las PDE debido a su baja toxicidad y / o diferencias en las normas regionales inherente no se abordan en esta guía. Si estas impurezas elementales están presentes o incluido en el producto de fármaco que son abordados por otras pautas y / o regulaciones y prácticas regionales que pueden ser aplicables para elementos particulares (por ejemplo, Al para la función renal alterada; Mn y Zn para pacientes con una función hepática comprometida ), o consideraciones de calidad (por ejemplo, presencia de impurezas W en

proteínas terapéuticas) para el producto de fármaco final. Algunos de los elementos considerados incluyen: Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W y Zn.

5.

EVALUACION Y CONTROL DE RIESGOS DE IMPUREZAS ELEMENTALES

En el desarrollo de los controles de impurezas elementales en los productos farmacéuticos, los principios de la gestión de riesgos, la calidad descritos en la ICH Q9, deben ser considerados. La evaluación de riesgos debe basarse en principios y conocimientos científicos. Se debe enlazar a consideraciones de seguridad para los pacientes con una comprensión del producto y su proceso de fabricación (ICH Q8 y Q11). En el caso de impurezas elementales, la evaluación de riesgos de productos, por tanto, se centró en la evaluación de los niveles de impurezas elementales en un producto farmacéutico en relación con las PDE que se presentan en esta guía. La información para esta evaluación de riesgos incluye pero no se limita a: los datos generados por el solicitante, la información suministrada por principio activo y / o fabricantes de excipientes y / o datos disponibles en la literatura publicada. El solicitante debe documentar la evaluación de riesgos y métodos de control de una manera apropiada. El nivel de esfuerzo y la formalidad de la evaluación del riesgo debe ser proporcional al nivel de riesgo. No es ni siempre apropiado ni siempre es necesario utilizar un proceso de gestión de riesgos formales (utilizando herramientas reconocidas y / o procedimientos formales, por ejemplo, procedimientos operativos estándar.) El uso de procesos de gestión de riesgos informales (utilizando herramientas empíricas y / o procedimientos internos) puede también ser considerado aceptable. Herramientas para ayudar en la evaluación de riesgos se describen en la ICH Q8 y Q9 y no se presentan en esta guía. 5.1

Principios generales

A los efectos de esta directriz, el proceso de evaluación de riesgos se puede describir en tres etapas:  Identificar las fuentes conocidas y potenciales de impurezas elementales que pueden encontrar su camino en el producto farmacológico.  Evaluar la presencia de una impureza elemental particular en el producto de fármaco mediante la determinación del nivel observado o previsto de la impureza y la comparación con la PDE establecida.  Resumir y documentar la evaluación de riesgos. Identificar si los controles integrados en el proceso son suficientes o identificar controles adicionales para ser considerada para limitar impurezas elementales en el producto del fármaco. En muchos casos, los pasos se consideran simultáneamente. El resultado de la evaluación del riesgo puede ser el resultado de iteraciones para desarrollar una aproximación final para asegurar las posibles impurezas elementales no superan el PDE. 5.2

Las fuentes potenciales de impurezas elementales

Al considerar la producción de un producto farmacéutico, existen amplias categorías de fuentes potenciales de impurezas elementales.



impurezas residuales resultantes de elementos añadidos intencionalmente (por ejemplo, catalizadores) en la formación de la sustancia de fármaco, excipientes u otros componentes del producto del fármaco. La evaluación del riesgo de la sustancia farmacológica debe abordar la posibilidad de inclusión de impurezas elementales en el producto farmacológico.



impurezas elementales que no se añaden intencionadamente y están potencialmente presentes en la droga sustancia, agua o excipientes utilizados en la preparación del producto de fármaco.



impurezas elementales que son potencialmente introducir en la sustancia de fármaco y / o producto de fármaco de equipos de fabricación.



impurezas elementales que tienen el potencial de ser lixiviados en la sustancia de fármaco y el producto fármaco a partir de sistemas de cierre de recipiente.

El siguiente diagrama muestra un ejemplo de materiales típicos, equipos y componentes utilizados en la producción de un producto de fármaco. Cada una de estas fuentes puede contribuir impurezas elementales para el producto de fármaco, a través de cualquier individuo o cualquier combinación de las fuentes potenciales enumerados anteriormente. Durante la evaluación de riesgos, se deben considerar las contribuciones potenciales de cada una de estas fuentes para determinar la contribución global de impurezas elementales para el medicamento.

* El riesgo de inclusión de impurezas elementales se puede reducir a través de procesos de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) comprensión de los procesos, la selección del equipo, equipo de calificación y. * El riesgo de inclusión de impurezas elementales de agua puede reducirse mediante el cumplimiento de compendio (por ejemplo, la Farmacopea Europea, la Farmacopea Japonesa, Convención de la Farmacopea de EE.UU.) los requisitos de calidad del agua, si el agua purificada o agua para inyección se utiliza en el proceso de fabricación (es).

5.3

Identificación de potenciales impurezas elementales

Impurezas elementales potenciales derivados de catalizadores añadido intencionalmente y reactivos inorgánicos: Si se añade intencionalmente cualquier elemento que aparece en la Tabla 5.1, se debe considerar en la evaluación de riesgos. Para esta categoría, la identidad de las impurezas potenciales es conocida y técnicas para controlar las impurezas elementales se caracterizan y se define fácilmente. Impurezas elementales potenciales que pueden estar presentes en sustancias y / o excipientes de medicamentos: Si bien no añadida intencionalmente, algunas impurezas elementales pueden estar presentes en algunas sustancias y / o excipientes de fármacos. La posibilidad de que la inclusión de estos elementos en el producto farmacológico se debe reflejar en la evaluación del riesgo. Para la vía oral de istración, la evaluación del riesgo debe evaluar la posibilidad de que la inclusión de la clase 1 y 2A Clase impurezas elementales en el producto del fármaco. Para vías parenterales y la inhalación de istración, la evaluación del riesgo debe evaluar la posibilidad de que la inclusión de la Clase 1, 2A Clase y la Clase 3 impurezas elementales como se muestra en la Tabla 5.1. Impurezas elementales potenciales derivados de la fabricación de equipos: La contribución de impurezas elementales de esta fuente puede ser limitado y el subconjunto de impurezas elementales que deben ser considerados en la evaluación del riesgo dependerá del equipo de fabricación utilizado en la producción del medicamento. Aplicación de los conocimientos de procesos, selección de equipo, equipo de cualificación y los controles de GMP garantizar un aporte bajo de equipo de fabricación. Las impurezas elementales específicas de interés deben ser evaluados basándose en el conocimiento de la composición de los componentes de los equipos de fabricación que entran en o con los componentes del producto de fármaco. La evaluación del riesgo de esta fuente de impurezas elementales es una que potencialmente se puede utilizar para muchos productos de drogas utilizando trenes y procesos de proceso similares. En general, los procesos utilizados para preparar una sustancia de fármaco dada son considerablemente más agresivos que los procesos utilizados en la preparación del producto de fármaco cuando se evaluó en relación con el potencial para lixiviar o eliminar las impurezas elementales de los equipos de fabricación. Se esperaría que las contribuciones de impurezas elementales de equipos de procesamiento de productos de drogas a ser inferiores a las contribuciones observados para la sustancia farmacológica. Sin embargo, cuando este no es el caso con base en el conocimiento del proceso o la comprensión, la fabricación de productos de drogas en la evaluación del riesgo (por ejemplo, extrusión de fusión en caliente). impurezas elementales lixiviados de sistemas de cierre de envase: La identificación de los posibles impurezas elementales que pueden ser introducidos de sistemas de cierre de recipiente debe basarse en una comprensión científica de los probables interacciones entre un tipo de producto fármaco en particular y de su envase. Cuando una revisión de los materiales de construcción demuestra que el sistema de cierre del envase no contiene impurezas elementales, ninguna evaluación del riesgo adicional necesita ser realizado. Se reconoce que la probabilidad de lixiviación elemental en formas de dosificación sólidas es mínimo y no requiere mayor consideración en la evaluación del riesgo. Para las formas de dosificación

líquidas y semi-sólidos hay una mayor probabilidad de que las impurezas elementales podrían filtrarse desde el sistema de cierre del recipiente durante la vida útil del producto. Estudios para comprender lixiviables potenciales del sistema de cierre de recipiente (después del lavado, la esterilización, irradiación, etc.) debe ser realizada. típicamente se abordó esta fuente de impurezas elementales durante la evaluación del sistema de cierre del recipiente para el producto de drogas. Los factores que deben ser considerados (para formas de dosificación líquidas y semi-sólidos) incluyen pero no se limitan a:  La hidrofilicidad / hidrofobicidad;  contenido iónico;  pH;  Temperatura (cadena de frío vs condiciones de temperatura ambiente y de procesamiento);  Póngase en o con la superficie;  Composición / componente de contenedor;  La esterilización terminal;  proceso de envasado;  esterilización de componentes;  La duración del almacenamiento. 5.4

Recomendaciones para elementos a considerar en la evaluación de riesgos

La siguiente tabla proporciona recomendaciones para la inclusión de impurezas elementales en la evaluación del riesgo. Esta tabla se puede aplicar a todas las fuentes de impurezas elementales en el medicamento. Tabla 5.1: Elementos que deben considerarse en la evaluación de riesgos

Elemento

Clase

Si intencionalmente añadidas (todas las rutas)

Si no añadida intencionalmente

Discos compactos Pb Como Hg Co V Ni tl au Pd IR Os rh. ru SE

1

sí

Oral sí

parenteral sí

Inhalación sí

1 1 1 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B 2B 2B 2B 2B

sí sí sí sí sí sí sí sí sí sí sí sí sí sí

sí sí sí sí sí sí no no no no no no no no

sí sí sí sí sí sí no no no no no no no no

sí sí sí sí sí sí no no no no no no no no

ag pt Li sb Licenciado en Letras Mes Cu Sn cr 5.5

2B 2B 3 3 3

sí sí sí sí sí

no no no no no

no no sí sí no

no no sí sí sí

3 3 3 3

sí sí sí sí

no no no no

no sí no no

sí sí sí sí

Evaluación

Como se concluye el potencial proceso de identificación impureza elemental, hay dos resultados posibles: 1) El proceso de evaluación de riesgos no identifica impurezas elementales potenciales. La conclusión de la evaluación de riesgos y la información de apoyo y los datos debe ser documentada. 2) El proceso de evaluación de riesgos identifica una o más posibles impurezas elementales. Para todas las impurezas elementales identificados en el proceso, la evaluación de riesgos debe considerar si hay múltiples fuentes de la impureza o impurezas elementales identificado y documentar la conclusión de la información de la evaluación y de apoyo. evaluación del riesgo del solicitante se puede facilitar con información acerca de las posibles impurezas elementales proporcionados por los proveedores de sustancias de fármacos, excipientes, sistemas de cierre de recipiente, y el equipo de fabricación. Los datos que apoyan esta evaluación del riesgo puede provenir de varias fuentes que incluyen, pero no están limitados a:      

Conocimiento previo; La literatura publicada; Los datos generados a partir de procesos similares; información de los proveedores o los datos; Ensayos de los componentes del producto del fármaco; Las pruebas del medicamento.

Durante la evaluación del riesgo, un número de factores que pueden influir en el nivel de la impureza potencial en el producto de drogas y también deberían haber sido considerados en la evaluación del riesgo. Estos incluyen, pero no se limitan a:  La eficiencia de eliminación de impurezas elementales durante el procesamiento posterior;  abundancia natural de los elementos (especialmente importante para las categorías de elementos que no se añaden intencionadamente);  El conocimiento previo de los intervalos de concentración de impurezas elementales de fuentes específicas;  La composición del producto farmacéutico. 5.6

Resumen del proceso de evaluación de riesgos

La evaluación del riesgo se resume mediante la revisión de productos de referencia o los datos específicos de los componentes combinados con la información y los conocimientos adquiridos a través de productos o procesos para identificar las impurezas elementales probables significativas que se pueden observar en el producto farmacológico. El resumen debe considerar la importancia del nivel de la impureza elemental en relación con el PDE de la impureza elemental observado o previsto. Como una medida de la importancia del nivel de impureza elemental observado, un umbral de control se define como un nivel que es 30% de la PDE establecido en el producto del fármaco. El umbral de control puede ser usado para determinar si pueden ser necesarios controles adicionales.

Si se espera que el nivel de impureza elemental total de todas las fuentes en el producto de fármaco a ser consistentemente menos de 30% de la PDE, a continuación, no se requieren controles adicionales, siempre que el solicitante ha evaluado apropiadamente los datos y demostrado controles adecuados sobre impurezas elementales. Si la evaluación del riesgo no demuestra que un nivel de impureza elemental es consistentemente menor que el umbral de control, deben establecerse controles para asegurar que el nivel de impureza elemental no exceda de la PDE en el producto del fármaco. (Véase la Sección 6) La variabilidad del nivel de una impureza elemental debe tenerse en cuenta en la aplicación del umbral de control a los productos de la droga. Fuentes de variabilidad pueden incluir:  La variabilidad del método analítico;  La variabilidad del nivel de impureza elemental en las fuentes específicas;  La variabilidad del nivel de impureza elemental en el producto del fármaco. En el momento de la presentación, en ausencia de otra justificación, el nivel y la variabilidad de una impureza elemental se pueden establecer, proporcionando los datos de tres (3) lotes a escala de producción representativos o seis (6) lotes a escala piloto representativa del componente o componentes o productos de drogas. Para algunos componentes que tienen variabilidad inherente (por ejemplo, excipientes minadas), pueden ser necesarios datos adicionales para aplicar el umbral de control. Hay muchos enfoques aceptables para resumir y documentar la evaluación de los riesgos que puede incluir: tablas, resúmenes escritos de las consideraciones y conclusiones de la evaluación. El resumen debe identificar las impurezas elementales, sus fuentes, y los controles y criterios de aceptación, según sea necesario. 5.7

Consideraciones especiales para los productos derivados biotecnológicamente-

Para los productos derivados de la biotecnología, los riesgos de impurezas elementales que están presentes en niveles que plantean preocupaciones de seguridad en la fase de sustancia de fármaco se consideran bajos. Esto es en gran parte debido a que: a) los elementos no se utilizan normalmente como catalizadores o reactivos en la fabricación de productos biotecnológicos; b) elementos se agregan a nivel de trazas en los medios alimenta durante los procesos de cultivo de células, sin acumulación y con significativa de dilución / eliminación durante el procesamiento posterior; c) esquemas de purificación típicos utilizados en la fabricación de biotecnología tales como extracción, etapas de cromatografía y la diálisis o ultrafiltración-diafiltración (UF / DF) tienen la capacidad de borrar elementos introducidos en los pasos de cultivo celular / de fermentación o del o con el equipo de fabricación a niveles insignificantes. Como generalmente no son necesarios tales, los controles específicos de impurezas elementales hasta la sustancia de fármaco biotecnológico. En los casos en que la sustancia farmacéutica derivada de la biotecnología contiene estructuras sintéticas (tales como conjugados anticuerpofármaco), controles adecuados en el pequeño componente molécula de impurezas elementales deben ser evaluados. Sin embargo, las fuentes potenciales de impurezas elementales incluyen en la fabricación de medicamentos producto (por ejemplo, excipientes) y otras fuentes ambientales deben ser considerados para productos de drogas biotecnológicamente derivados. La contribución de estas fuentes en el producto acabado debe ser evaluada porque se introducen típicamente en la fabricación de productos de drogas en un paso en el proceso en que no se lleva a cabo generalmente de eliminación de impurezas elemental posterior. Los factores de riesgo que deben ser considerados en esta evaluación debería incluir el tipo de excipientes usados, las condiciones de transformación y su susceptibilidad a la contaminación por los factores ambientales (por ejemplo, zonas controladas para la fabricación estéril y el uso de agua purificada) y la frecuencia global de dosificación. 6. CONTROL DE LAS IMPUREZAS ELEMENTALES El control de impurezas elementales es una parte de la estrategia de control global para un producto farmacéutico que asegura que las impurezas elementales no excedan de los PDEs. Cuando el nivel de impureza elemental puede superar el umbral de control, medidas adicionales deben ser implementados para asegurar que el nivel no supera el PDE. Enfoques que un solicitante puede perseguir incluyen pero no se limitan a:  Modificación de los pasos en el proceso de fabricación que resulta en la reducción de impurezas elementales por debajo del umbral de control a través de pasos específicos o no específicos de purificación;

    

Implementación de en proceso o controles aguas arriba, destinadas a limitar la concentración de la impureza elemental por debajo del umbral de control en el producto de drogas; Establecimiento de límites de especificación de excipientes o materiales (por ejemplo, productos intermedios sintéticos); Establecimiento de límites de especificación de la sustancia de fármaco; Fijación de los límites de especificación para el producto de drogas; Selección de los sistemas de cierre de recipiente apropiado.

Las pruebas periódicas se puede aplicar a las impurezas elementales de acuerdo con los principios descritos en ICH Q6A. La información sobre el control de impurezas elementales que se proporciona en una presentación regulatoria incluye, pero no se limita a, un resumen de la evaluación del riesgo, los datos apropiados según sea necesario, y una descripción de los controles establecidos para limitar las impurezas elementales. 7. CONVERTIR ENTRE LAS PDES Y LOS LÍMITES DE CONCENTRACIÓN Las PDEs, publicados en microgramos por día (mg / día) proporcionadas en este documento dan la cantidad máxima permitida de cada elemento que pueda estar contenida en la ingesta diaria máxima de un producto de drogas. Debido a que la PDE refleja sólo la exposición total a partir del producto de drogas, es útil para convertir la PDE, en concentraciones como una herramienta en la evaluación de las impurezas elementales en productos farmacéuticos o de sus componentes. Las opciones que aparecen en esta sección se describen algunos enfoques aceptables para establecer las concentraciones de impurezas elementales en productos o componentes de la droga que aseguren que el producto droga no excede de las PDE. El solicitante puede seleccionar cualquiera de estas opciones, siempre y cuando las concentraciones permitidas resultantes aseguran que el producto de fármaco no excede los PDEs. En la elección de una opción específica del solicitante debe tener conocimiento de, o hacer suposiciones acerca de la ingesta diaria del medicamento. Los límites de concentración permitidos se pueden usar:  Como una herramienta en la evaluación del riesgo para comparar los niveles observados o previstos a la PDE;  En las conversaciones con los proveedores para ayudar a establecer controles de aguas arriba que aseguren que el producto no debe exceder del PDE;  Establecer objetivos de concentración al desarrollar controles durante el proceso de impurezas elementales;  Para transmitir información con respecto a los controles sobre impurezas elementales en las presentaciones regulatorias. Como se discute en la Sección 5.2, hay múltiples fuentes de impurezas elementales en productos farmacéuticos. Cuando la aplicación de cualquiera de las opciones descritas a continuación, las impurezas elementales de los sistemas de cierre de recipiente y equipos de fabricación deben tenerse en cuenta antes de calcular la concentración máxima permitida en los componentes restantes (excipientes y sustancias de drogas). Si se determina durante la evaluación del riesgo de que los sistemas de cierre de contenedores y equipos de fabricación no contribuyen al nivel de impureza elemental en el producto farmacéutico, que no necesitan ser considerados. Cuando existen contribuciones de los sistemas de cierre de recipiente y el equipo de fabricación, estas contribuciones pueden ser explicadas por sustracción de la ingesta diaria estimada a partir de estas fuentes de la PDE antes de cálculo de la concentración permitida en los excipientes y sustancia de fármaco. Opción 1: límites de concentración permitidos común de elementos a través de los componentes del producto de medicamentos para los productos de la droga con la ingesta diaria de no más de 10 gramos: Esta opción no se pretende dar a entender que todos los elementos están presentes en la misma concentración, sino más bien proporciona un enfoque simplificado para los cálculos. La opción asume la ingesta diaria (cantidad) del producto fármaco es de 10 gramos o menos, y que las impurezas elementales identificados en la evaluación del riesgo (los elementos diana) están presentes en todos los componentes del producto de fármaco. Utilizando la ecuación 1 de abajo, y una ingesta diaria de 10 gramos de producto de fármaco, esta opción calcula una concentración elemental objetivo permisible común para cada componente en la droga. Este enfoque, para cada elemento de destino, permite la determinación de una concentración máxima común fijo en microgramos por gramo en cada componente. Las concentraciones permitidas se proporcionan en el Apéndice 2, Tabla A.2.2.

Concentración(g /g) 

PDE(gramo / Día) cantidad diaria de producto farmacológico(g /día)

(1)

Si todos los componentes en un producto farmacológico no superan la Opción 1 concentraciones para todos los elementos de destino identificados en la evaluación del riesgo, entonces todos estos componentes se pueden usar en cualquier proporción en el producto de drogas. Un ejemplo usando esta opción se muestra en el Apéndice 4, A.4.2 Tabla. Si las concentraciones permitidas en el Apéndice 2, Tabla A.2.2 no se aplican, Opciones 2a, 2b, o 3 debe ser seguido. Opción 2a: límites de concentración permitidos comunes a través de los componentes del producto fármaco para un fármaco con una ingesta diaria especificada: Esta opción es similar a la Opción 1, excepto que la ingesta diaria de drogas no se supone que es 10 gramos. La concentración permitida común de cada elemento se determina usando la Ecuación 1 y la ingesta diaria máxima real. Este enfoque, para cada elemento de destino, permite la determinación de una concentración máxima común fijo en microgramos por gramo de cada componente basado en la ingesta diaria real proporcionada. Un ejemplo usando esta opción se proporciona en el Apéndice 4, A.4.3 Tabla. Si todos los componentes en un producto farmacológico no excedan las concentraciones Opción 2a para todos los elementos de destino identificados en la evaluación del riesgo, entonces todos estos componentes se pueden usar en cualquier proporción en el producto de drogas. Opción 2b: Los límites de concentración permitida de elementos en los componentes individuales de un producto con una ingesta diaria especificada: Esta opción requiere información adicional de que el solicitante puede montar sobre la posibilidad de impurezas elementales específicos estén presentes en componentes específicos de productos de drogas. El solicitante puede establecer concentraciones permitidas en base a la distribución de los elementos en los componentes (por ejemplo, concentraciones más altas en componentes con la presencia de un elemento en cuestión). Para cada elemento identificado como potencialmente presentes en los componentes del producto del fármaco, la masa máxima esperada de la impureza elemental en el producto farmacológico final se puede calcular multiplicando la masa de cada veces material del componente de la concentración permitido establecido por el solicitante en cada material y sumando sobre todos los componentes en el producto de fármaco, como se describe en la Ecuación 2. la masa total de la impureza elemental en el producto farmacológico se ajustará a las PDEs dados en el Apéndice 2, Tabla A.2.1. menos que lo justifique de acuerdo con otras secciones pertinentes de esta directriz. Si la evaluación del riesgo ha determinado que un elemento específico no es una impureza potencial en un componente específico, no hay necesidad de establecer un resultado cuantitativo para ese elemento en ese componente. Este enfoque permite que el máximo permisible de concentración de un elemento en determinados componentes del producto fármaco puede ser mayor que el límite de la opción 1 o la opción 2a, pero esto, entonces debe ser compensado por concentraciones más bajas permisibles en los otros componentes del medicamento. Ecuación 2 se puede usar para demostrar que los límites específicos de los componentes para cada elemento en cada componente de un producto fármaco asegurar que se cumplirá la PDE. n

PDEg día  Ck  M k

(2)

k 1

k = un índice para cada uno de N componentes en el producto de drogas Ck = Concentración permitida de la impureza elemental en k componente (g / g) M k = Masa del componente k en la ingesta diaria máxima del medicamento (g) Un ejemplo utilizando esta opción se proporciona en el Apéndice 4 A.4.4 Tablas - A.4.5. Opción 3: Análisis del producto final: La concentración de cada elemento se puede medir en el producto farmacológico final. Ecuación 1 se puede utilizar con la dosis diaria total máxima del producto fármaco para calcular una concentración máxima permitida de la impureza elemental. Un ejemplo usando esta opción se proporciona en el Apéndice 4, A.4.6 Tabla.

8. ESPECIFICACIONES Y OTRAS CONSIDERACIONES La especiación se define como la distribución de los elementos entre las especies químicas que incluyen la composición isotópica, estado electrónico u oxidación, y / o complejo o estructura molecular. Cuando se conocen las toxicidades de diferentes especies del mismo elemento, el PDE se ha establecido mediante la información de toxicidad en las especies esperadas para estar en el producto de fármaco. Cuando las mediciones de impurezas elementales se utilizan en la evaluación del riesgo, niveles de impurezas elementales totales en los productos farmacéuticos se pueden usar para evaluar el cumplimiento de las PDEs. El

solicitante no se espera que proporcione información de especiación; Sin embargo, dicha información podría utilizarse para justificar los niveles más bajos o más altos cuando las especies identificadas es más o menos tóxicos, respectivamente, que las especies utilizadas en las monografías en el Apéndice 3. Cuando se utilizan los niveles de impurezas elementales totales en los componentes de la evaluación del riesgo, el solicitante no se espera que proporcione información sobre la liberación de una impureza elemental del componente en el que se encuentra. Sin embargo, dicha información podría ser utilizada para justificar los niveles más altos que los basados en el contenido de impurezas elemental total del producto de drogas. 9. PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS La determinación de impurezas elementales debe llevarse a cabo usando procedimientos apropiados adecuados para sus fines previstos. Salvo que lo justifique lo contrario, la prueba debe ser específico para cada impureza elemental identificada por el control durante la evaluación de riesgos. se deben usar procedimientos de la farmacopea o procedimientos alternativos adecuados para determinar los niveles de impurezas elementales. 10. GESTIÓN DEL CICLO DE VIDA Los sistemas de calidad y las responsabilidades de gestión descritas en la ICH Q10 están destinadas a fomentar el uso de enfoques basados en el riesgo basado en la ciencia y en cada etapa del ciclo de vida, promoviendo así la mejora continua a través de todo el ciclo de vida del producto. Producto y conocimiento del proceso deben ser manejados desde el desarrollo a través de la vida comercial del producto hasta e incluyendo la suspensión de producto. Los conocimientos adquiridos en el desarrollo combinado con experiencia en la fabricación comercial y los datos se puede utilizar para mejorar aún más la comprensión de los procesos y el rendimiento del proceso. Tales mejoras pueden mejorar los controles sobre impurezas elementales. Se reconoce que los datos de impurezas elementales disponibles para algunos componentes es algo limitado en la fecha de publicación de esta guía, que puede dirigir el solicitante a un conjunto específico de los controles. Los datos adicionales, si se desarrolla, pueden dar lugar a modificaciones de los controles. Si los cambios en el producto o componentes de drogas tienen el potencial de cambiar el contenido de impurezas elementales del medicamento, la evaluación de riesgos, incluidos los controles establecidos para las impurezas elementales, debe ser reevaluado. Tales cambios podrían incluir, pero no se limitan a: cambios en las rutas sintéticas, proveedores excipiente, materias primas, procesos, equipos, sistemas de cierre de recipiente o instalaciones. Todos los cambios están sujetos a un proceso de gestión del cambio interno (ICH Q10) y si los requerimientos regulatorios regionales apropiadas necesarias.

GROSARIO ACGIH: Conferencia Americana de Higienistas Industriales Gubernamentales. La ATSDR: Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades. CCA: Comisión de la Comunidad Europea. CFR: Código de Regulaciones Federales. (ESTADOS UNIDOS) Gestión del cambio: Un enfoque sistemático para la propuesta, evaluación, aprobación, aplicación y revisión de cambios. (ICH Q10) CICAD: Documentos abreviados de evaluación internacional de productos químicos. (QUIEN) Sistema de cierre del envase: La suma de los componentes del embalaje que contienen juntos y protegen la forma de dosificación. Esto incluye los componentes del embalaje primario y los componentes de embalaje secundario, si este último están destinados a proporcionar una protección adicional al producto de drogas. Un sistema de envasado es equivalente a un sistema de cierre de recipiente. (ICH Q1A) Estrategia de control: Un conjunto prevista de los controles, derivada de producto actual y la comprensión del proceso, que asegura el rendimiento del proceso y calidad del producto. Los controles pueden incluir parámetros y atributos relacionados con sustancias de drogas y de productos de drogas materiales y componentes, instalaciones y condiciones de operación del equipo, controles en proceso, especificaciones de productos terminados, y los métodos asociados y la frecuencia de monitoreo y control. (ICH Q10) Umbral Control: Un límite que se aplica durante la evaluación de las impurezas elementales para determinar si pueden ser necesarios elementos de control adicionales para asegurar que la PDE no se supera en el producto del fármaco. El límite se define como 30% de la PDE de la impureza elemental específico en consideración. Dosis diaria: La masa total del producto de fármaco que es consumida por un paciente en una base diaria. AESA: Agencia Europea de Seguridad Alimentaria. EHC: Environmental Health Criteria. (CCE, la OMS) UE CCLEP: Comité Científico Europeo sobre límites de exposición profesional. UE SEG: Grupo de Expertos Científico de la Unión Europea. Productos a base de hierbas: los medicamentos que contienen, exclusivamente, material vegetal y / o preparaciones de fármacos vegetales como ingredientes activos. En algunas tradiciones, materiales de origen inorgánico o animal también pueden estar presentes.

IARC: Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer. Riesgo de inhalación Unidad: El riesgo de cáncer de toda la vida del límite superior exceso estimado que el resultado de la exposición continua a un agente a una concentración de 1 g / L en agua, o 1 g / m 3en aire. La interpretación de riesgo unidad de inhalación sería la siguiente: si el riesgo unidad = 2 x 10 -6por g / L, se espera que 2 casos de cáncer en exceso (estimación del límite superior) para desarrollar por 1.000.000 de personas si se expone al día durante toda la vida a 1 g de la sustancia química en 1 litro de agua potable. (US EPA) CCE: Programa Internacional de Seguridad Química. IUPAC: Unión internacional de Química Pura Aplicada. IRIS: Sistema de Identificación de Riesgos integrado, Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos. DMEAO: Bajo-Observado-nivel de efecto adverso más bajo concentración o la cantidad de una sustancia (dosis), Que se encuentra por el experimento o la observación, que causa una efecto adverso en la morfología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo, o vida útil de un objetivo organismo distinguible de (control) organismos normales de la misma especie y cepa en condiciones definidas de exposición. (IUPAC) LoC: Límite de cuantificación: El límite de cuantificación de un procedimiento analítico individual es la cantidad más baja de analito en una muestra que se puede determinar cuantitativamente con precisión y exactitud adecuado. El límite de cuantificación es un parámetro de ensayos cuantitativos para niveles bajos de compuestos en matrices de muestra, y se utiliza en particular para la determinación de impurezas y / o productos de degradación. (Q2 ICH) LOEL: Nivel de Efecto más Bajo Observado: La dosis más baja de sustancia en un estudio o grupo de estudios que produce aumentos biológicamente significativas en la frecuencia o la gravedad de cualquier efecto en los seres humanos o los animales expuestos. Modificación de Factor: Un factor individual determinado por el criterio profesional de un toxicólogo y se aplica a los datos de bioensayo para relacionar esos datos con la seguridad humana. (ICH Q3C) (Véase el término relacionado con el factor de seguridad) LMR: Mínimo Nivel de riesgo: Una estimación de la exposición humana a diario a una sustancia peligrosa que es probable que sea sin riesgo apreciable. (ATSDR) NAS: Academia Nacional de Ciencias. (ESTADOS UNIDOS) NOAEL: Nivel de Efecto Adverso no Observado: Mayor concentración o cantidad de una sustancia, que se encuentra por el experimento o la observación, que no causa alteración adversa detectable de la morfología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo, o duración de la vida del organismo diana en condiciones definidas de exposición. NOEL: Nivel de Efecto no Observado: La dosis más alta de la sustancia a la que no hay biológicamente aumentos significativos en la frecuencia o gravedad de cualquier efecto en los seres humanos o los animales expuestos.

NTP: Programa Nacional de Toxicología. (ESTADOS UNIDOS) OEHHA: Oficina de Evaluación de Riesgos de Salud Ambiental. (California, EE.UU.) OELV: Valor límite de exposición ocupacional. OSHA: istración de Seguridad y Salud. (ESTADOS UNIDOS) PEL: Límite de exposición permitido. PDE: La exposición diaria permitida: El consumo máximo aceptable de impureza elemental en productos farmacéuticos por día. Ciclo de vida del producto: Todas las fases de la vida del producto desde el desarrollo inicial hasta la comercialización hasta la interrupción del producto. (Q9 ICH) Calidad: El grado en que un conjunto de propiedades inherentes de un producto, sistema o proceso cumple con los requisitos (ver ICH Q6A definición específicamente para la calidad de la sustancia de fármaco y productos de drogas). (Q9 ICH) Gestión de riesgos de calidad: Un proceso sistemático para la evaluación, el control, la comunicación, y la revisión de los riesgos para la calidad del producto farmacéutico en todo el ciclo de vida del producto. (Q9 ICH) Sistema de calidad: La suma de todos los aspectos de un sistema que pone en práctica la política de calidad y asegura que se cumplen los objetivos de calidad. (ICH Q10) Riesgo: La combinación de la probabilidad de que ocurra un daño y la gravedad de dicho daño. (Guía 51 ISO / IEC, ICH Q9) La aceptación del riesgo: La decisión de aceptar el riesgo. (Guía ISO 73) Análisis de riesgo: La estimación del riesgo asociado a los peligros identificados. (Q9 ICH) Evaluación de riesgos: Un proceso sistemático de organizar la información para apoyar una decisión de riesgo que debe hacerse dentro de un proceso de gestión de riesgos. Consiste en la identificación de los peligros y el análisis y la evaluación de los riesgos asociados con la exposición a esos riesgos. (Q9 ICH) Control de riesgo: Acciones de aplicación de las decisiones de gestión de riesgos. (Guía ISO 73) Identificación de riesgo: El uso sistemático de la información para identificar fuentes potenciales de daño (peligros) que se refiere a la cuestión del riesgo o la descripción del problema. (Q9 ICH) Gestión de riesgos: La aplicación sistemática de políticas de gestión de la calidad, procedimientos y prácticas a las tareas de evaluación, control, comunicación, y la revisión de riesgo. (Q9 ICH) La seguridad:

certeza práctica de que los efectos adversos no será el resultado de la exposición a un agente bajo circunstancias definidas. (Ref. 2) Evaluación de la seguridad: Un enfoque que se centra en la comprensión científica y la medición de los riesgos químicos, así como la exposición a químicos, y en última instancia los riesgos asociados con ellos. Este término es a menudo (y en esta guía) utiliza como sinónimo de evaluación de riesgos. (Ref. 2) Factor de seguridad: A (reductora) factor de compuesto aplicada por los expertos en evaluación de riesgo a la NOAEL u otro punto de referencia, tal como la dosis de referencia o punto de referencia de dosis límite de confianza inferior, para derivar una dosis de referencia que se considera seguro o sin riesgo apreciable, tal como una aceptable ingesta diaria o ingesta diaria tolerable (el NOAEL u otro punto de referencia se divide por el factor de seguridad para calcular la dosis de referencia). El valor del factor de seguridad depende de la naturaleza del efecto tóxico, el tamaño y el tipo de población que deben protegerse, y la calidad de la información toxicológica disponible. Ver términos relacionados: Factor de evaluación, factor de incertidumbre. (Ref. 2) Gravedad: Una medida de las posibles consecuencias de un peligro. (Q9 ICH) TLV: Valor Límite Umbral: La concentración en el aire a la cual se cree que la mayoría de los trabajadores pueden estar expuestos a diario sin una efecto adverso (Es decir, de manera efectiva, el umbral entre las concentraciones seguras y peligrosas). Se establecieron los valores (y se revisan anualmente) por la ACGIH y son concentraciones ponderadas en el tiempo (TWA) para 7 u 8 horas de trabajo por dia y 40 horas a la semana, y por lo tanto relacionados con efectos crónicos. (IUPAC) TWA: Tiempo Promedio Ponderado: Según lo definido por la ACGIH, concentración media ponderada en el tiempo para una jornada laboral de 8 horas convencional y una semana de trabajo de 40 horas. (IUPAC) URF: Factor de Riesgo unidad. EEUU división del trabajo: Estados Unidos Departamento de Trabajo. EPA de los EE.UU.: Agencia de Proteccion Ambiental de los Estados Unidos. QUIEN: Organización Mundial de la Salud.

REFERENCIAS 1. Bola D, Blanchard J, Jacobson-Kram D, McClellan R, McGovern T, Norwood DL et al. Desarrollo de los umbrales de calificación de seguridad y su uso en la evaluación del producto fármaco inhalado por vía oral y nasal. Toxicol Sci 2007; 97 (2): 226-36. 2. CCE. Principios y métodos para la evaluación de riesgos de los productos químicos en los alimentos, el capítulo 5: evaluación de la dosis-respuesta y la derivación de valores de referencia basados en la salud. Environmental Health Criteria 240. Programa Internacional de Seguridad Química. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 2009; Tabla 5.5. 3. EPA de Estados Unidos. 0410 boro y compuestos. Sistema Integrado de Gestión de Riesgos (IRIS). 2004. 4. Holliday MA, Segar WE. El mantenimiento necesidad de agua en la terapia de fluidos parenteral. Pediatrics 1957; 19: 823-32. 5. Haxel GB, Hedrick JB, Orris GJ. -elementos críticos de tierras raras recursos de alta tecnología. US Geological Survey 2005; Hoja Informativa 087-02.

Apéndice 1: método para establecer los límites de exposición Para la mayoría de los elementos, los niveles de exposición aceptables para impurezas elementales en esta directriz fueron establecidos por cálculo de los valores de PDE de acuerdo con los procedimientos para el establecimiento de límites de exposición de los productos farmacéuticos (Ref. 1), y el método adoptado por el Programa Internacional para la Seguridad Química (IPCS) para La evaluación de riesgo para la salud de los productos químicos (Ref. 2). Estos métodos son similares a los utilizados por la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (US EPA) Integrated Risk Information System, la Food and Drug istration de Estados Unidos (US FDA) (Ref. 3) y otros. El método se describe aquí para darle una mejor comprensión del origen de los valores PDE. Cuando se utilizó un LMR para establecer el PDE, no se utilizaron factores modificadores adicionales a medida que se incorporan en la derivación de la LMR. Para los elementos cancerígenos se utilizaron los factores de riesgo de la unidad para ajustar la PDE usando un 1: Nivel de 100.000 riesgo; Estos se describen en las monografías individuales en el Apéndice 3. Algunos PDEs para inhalación se obtuvieron utilizando límites de exposición ocupacional, la aplicación de factores de modificación, y teniendo en cuenta cualquier efecto específico del sistema respiratorio. La PDE se deriva de la Nivel No efecto observado (NO [A] EL), o el nivel de efecto más bajo-Observado-(LO [A] EL) en el estudio animal más relevante como sigue: PDE = NO (A) EL x Ajuste de Masa / [F1 x F2 x F3 F4 x x F5] (A.1.1) La PDE se deriva preferiblemente de un NO (A) EL. Si no se obtiene NO (A) EL, la LO (A) EL puede ser utilizado. factores que aquí se proponen modificar, para relacionar los datos a los seres humanos, son el mismo tipo de "factores de incertidumbre" que se utiliza en Environmental Health Criteria (Ref. 2), y los "factores de cambio" o "factores de seguridad" en la Farmacopea de Foro. Los factores que modifican son los siguientes: F1 = Un factor a tener en cuenta para la extrapolación entre especies F1 = 1 para los datos humana F1 = 5 para la extrapolación de las ratas a los seres humanos F1 = 12 para la extrapolación a partir de ratones a los seres humanos F1 = 2 para la extrapolación de los perros a los humanos F1 = 2,5 para la extrapolación a partir de conejos a los seres humanos F1 = 3 para la extrapolación de los monos a los seres humanos F1 = 10 para la extrapolación de los otros animales a los seres humanos F1 tiene en cuenta el área de superficie comparada: relaciones de masa corporal para las especies en cuestión y para el hombre. Superficie (S) se calcula como: (A.1.2) S = kM0.67 en la que M = masa corporal, y la constante k se ha tomado para ser 10. Las masas corporales utilizados en la ecuación A.1.2 son los que se muestran a continuación en la Tabla A.1.1. F2 = un factor de 10 para tener en cuenta la variabilidad entre individuos Un factor de 10 se da generalmente para todas las impurezas elementales, y 10 se utiliza constantemente en esta directriz F3 = Un factor variable para tener en cuenta los estudios de toxicidad de la exposición a corto plazo F3 = 1 para los estudios que duran al menos un medio de por vida (1 año para roedores o conejos; 7 años para los gatos, perros y monos) F3 = 1 para los estudios de reproducción en la que todo el período de organogénesis está cubierto F3 = 2 para un estudio de 6 meses en los roedores, o un estudio de 3,5 años en los no roedores F3 = 5 para un estudio de 3 meses en los roedores, o un estudio de 2 años en los no roedores F3 = 10 para los estudios de una duración más corta En todos los casos, el factor de mayor se ha utilizado para las duraciones de estudio entre los puntos de tiempo, por ejemplo, un factor de 2 para un estudio con roedores 9 meses. F4 = Un factor que puede ser aplicado en casos de toxicidad grave, por ejemplo, carcinogenicidad no genotóxico, la neurotoxicidad o teratogenicidad. En estudios de toxicidad reproductiva, se utilizan los siguientes factores:

F4 = 1 para la toxicidad fetal asociada con la toxicidad materna F4 = 5 para la toxicidad fetal sin toxicidad materna F4 = 5 para un efecto teratogénico con toxicidad materna F4 = 10 para un efecto teratogénico sin toxicidad materna F5 = Un factor variable que se puede aplicar si el NOEL no se estableció F5 = 1 para un NOEL F5 = 1-5 para un NOAEL F5 = 5-10 para un LOEL F5 = 10 para un bajo-Observado-nivel de efecto adverso (LOAEL) Para la mayoría de elementos de la NOAEL se utiliza para establecer la PDE oral, utilizando un F5 de 1, ya que los estudios no investigaron la diferencia entre un NOAEL y NOEL y las toxicidades no fueron considerados “Adversa” en la dosis seleccionada para la determinación del PDE. El ajuste de masa asume una masa corporal humano adulto arbitrario para cualquier sexo de 50 kg. Esta masa relativamente baja proporciona un factor de seguridad adicional contra las masas estándar de 60 kg o 70 kg que se utilizan a menudo en este tipo de cálculo. Se reconoce que algunos pacientes pesan menos de 50 kg; estos pacientes se consideran ser alojados por los factores de seguridad incorporados en utilizados para determinar un PDE y que los estudios de toda la vida fueron utilizados a menudo. Para el plomo, la población pediátrica se considera la población más sensible, y se utilizaron datos de esta población para establecer el PDE. Por lo tanto, las PDE se consideran apropiados para los productos farmacéuticos destinados a la población pediátrica. Como un ejemplo de la aplicación de la Ecuación A.1.1, considere un estudio de toxicidad de cobalto en voluntarios humanos como se resume en Tvermoes (Ref. 4). El NOAEL para policitemia es 1 mg / día. La PDE para el cobalto en este estudio se calcula como sigue: PDE = 1 mg / día / [1 x 10 x 2 x 1 x 1] = 0,05 mg / día = 50 g / día En este ejemplo, F1 = 1 estudio en seres humanos F2 = 10 para dar cuenta de las diferencias entre los seres humanos individuales F3 = 2 porque la duración del estudio fue de 90 días F4 = 1 porque se ha encontrado ninguna toxicidad severa F5 = 1 porque se utilizó un NOAEL Tabla A.1.1: Los valores utilizados en los cálculos en este documento peso corporal de la rata 425 g volumen respiratorio Ratón peso corporal de la rata 330 g Rabbit volumen respiratorio embarazada el peso corporal del ratón 28 g Conejillo de Indias volumen respiratorio el peso corporal del ratón 30 g volumen respiratorio humano embarazadas Guinea pig peso corporal 500 g volumen respiratorio del perro peso corporal mono rhesus 2,5 kg Monkey volumen respiratorio el peso corporal del conejo 4 kg el consumo de agua de ratón (Embarazada o no) peso corporal perro beagle 11,5 kg el consumo de agua Rat volumen respiratorio Rat 290 L / día el consumo de alimentos de ratas

19

43 l / día 1.440 l / día 430 L / día 28.800 l / día 9.000 l / día 1.150 l / día 5 ml / día 30 mL / día 30 g / día

Guía para Elemental impurezas

referencias 1. Convención de la Farmacopea de Estados Unidos, la Farmacopea de Foro, noviembre-diciembre de 1989. 2. CCE. Evaluar los riesgos de salud humana de los productos químicos: derivados de valores guías para los límites de exposición basados en la salud, Environmental Health Criteria 170. Programa Internacional de Seguridad Química. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 1994. 3. La FDA de EE.UU., Guía para la industria y otras partes interesadas: Principios toxicológicos para evaluar la inocuidad de los ingredientes alimentarios (Redbook 2000), disponible en http://www.fda.gov/Food/GuidanceRegulation/GuidanceDocumentsRegulatoryInformation/In gredientsAdditivesGRASPackaging / ucm2006826.htm. 4. Tvermoes BE, Unice KM, Paustenbach DJ, Finley BL, Otani JM, Galbraith DA. Efectos y concentraciones en sangre de cobalto después de la ingestión de 1 mg / d por voluntarios humanos para 90 d. Am J Clin Nutr 2014; 99: 632-46.

Apéndice 2: Establecido PDEs para Elemental Impurezas Tabla A.2.1: exposiciones diarias permitidas para Elemental impurezas 1 Elemento Clase2 PDE Oral Parenteral PDE, Inhalación PDE, g / día g / día g / día Discos 1 5 2 2 compactos Pb 1 5 5 5 Como 1 15 15 2 Hg 1 30 3 1 Co 2A 50 5 3 V 2A 100 10 1 Ni 2A 200 20 5 tl 2B 8 8 8 au 2B 100 100 1 Pd 2B 100 10 1 IR 2B 100 10 1 Os 2B 100 10 1 rh. 2B 100 10 1 ru 2B 100 10 1 SE 2B 150 80 130 ag 2B 150 10 7 pt 2B 100 10 1 Li 3 550 250 25 sb 3 1200 90 20 Licenciado 3 1400 700 300 en Letras Mes 3 3000 1500 10 Cu 3 3000 300 30 Sn 3 6000 600 60 cr 3 11000 1100 3 1 PDEs reportados en esta tabla (g / día) se han establecido sobre la base de los datos de seguridad descritas en las monografías en el Apéndice 3, y se aplican a los nuevos productos de la droga. Las PDEs en las monografías no se redondean. Para fines prácticos las PDEs de esta tabla se han redondeado a 1 o 2 cifras significativas. PDEs de menos de 10 tienen 1 cifra significativa y se redondean a la unidad más cercana. PDEs mayores que 10 se redondean a 1 o 2 cifras significativas según el caso. Los principios aplicados al redondeo en esta tabla se pueden aplicar a PDEs derivados para otras vías de istración. 2 Clasificación según se define en la Sección 4. A.2.2 tabla: Las concentraciones permitidas de impurezas elementales para la Opción 1 Los valores presentados en esta tabla representan concentraciones en microgramos por gramo de impurezas elementales en productos farmacéuticos, sustancias de fármacos y excipientes permitidos. Estos límites de concentración están destinados a ser utilizados cuando se selecciona la opción 1 para evaluar el contenido de impurezas elemental en los productos de la droga con dosis diarias de no más de 10 gramos por día. Los números en esta tabla se basan en la Tabla A.2.1. Elemento

Discos compactos Pb Como Hg Co V Ni tl au

Clase

Concentración Oral g/g

1

0.5

parenteral Concentración g/g 0.2

1 1 1 2A 2A 2A 2B 2B

0.5 1.5 3 5 10 20 0.8 10

0.5 1.5 0.3 0.5 1 2 0.8 10

Inhalación Concentración g/g 0.2 0.5 0.2 0.1 0.3 0.1 0.5 0.8 0.1

Pd IR Os rh. ru SE ag pt Li sb Licenciado en Letras Mes Cu Sn cr

2B 2B 2B 2B 2B 2B 2B 2B 3 3 3

10 10 10 10 10 15 15 10 55 120 140

1 1 1 1 1 8 1 1 25 9 70

0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 13 0.7 0.1 2.5 2 30

3 3 3 3

300 300 600 1100

150 30 60 110

1 3 6 0.3

Apéndice 3: valoraciones de seguridad individuales ANTIMONIO Resumen de PDE para Antimonio

PDE (mg / día) Introducción

Oral 1200

Antimonio (Sb) parenteral 94

Inhalación 22

Antimonio (Sb) es un elemento metaloide de origen natural de color blanco plateado que se utiliza en diversos procesos de fabricación. Pequeñas cantidades de antimonio se encuentran en la corteza terrestre. Existe en los estados de oxidación +3 y +5. compuestos de antimonio metálico y un antimonio trivalente pocos son el potencial de la exposición con respecto a más significativo y la toxicidad. Algunos compuestos de antimonio, tales como antimonio y potasio Tartrato de (APT), se han utilizado en medicina como parasiticidas. El trióxido de antimonio se utiliza como un catalizador (por ejemplo, en la fabricación de tereftalato de polietileno [PET] utilizado para los componentes del sistema de cierre de envase). El antimonio es nutricionalmente no esencial y no la función metabólica es conocida (ATSDR, 1992). El antimonio y trióxido de antimonio tienen baja solubilidad en agua, mientras que el ATP es soluble en agua (OMS, 2003). La limitación de la seguridad Toxicidad APT fue negativo para mutagenicidad en Salmonella en presencia o ausencia de S9 (NTP, 1992). En una revisión de los datos de genotoxicidad, resultados contradictorios se obtienen, aunque parece que Sb (3+) puede ser positivo para clastogénesis (OMS, 2003). Los estudios disponibles se consideran inadecuados para evaluar el riesgo de carcinogenicidad por vía oral (Lynch et al, 1999). En los seres humanos y los animales, el tracto gastrointestinal parece ser el órgano diana primario después de la exposición oral y puede dar lugar a irritación, diarrea y vómitos. El antimonio se absorbe mal después de la istración oral (NTP, 1992). En estudios subcrónicos en ratas inferiores pesos corporales medios y hallazgos hepáticos adversos fueron los puntos finales más sensibles. La inhalación de altos niveles de antimonio durante un largo período puede causar efectos respiratorios adversos en seres humanos y animales, incluyendo carcinogenicidad. En un estudio de inhalación carcinogenicidad realizado por Newton et al. (1994), las ratas fueron expuestas a trióxido de antimonio durante 12 meses, seguido de un período de observación de 12 meses. Neoplasias se observaron con incidencia comparable en todos los grupos. Los autores concluyen que Sb 2O3 no fue carcinogénico y proponer que en estudios anteriores, positivo para carcinogenicidad, los tumores pueden ser el resultado de la sobrecarga con partículas insolubles (Newton et al, 1994; OMS, 2003). PDE - Exposición Oral Se dispone de datos orales limitados sobre la exposición de antimonio está en ratones y ratas (Schroeder et al, 1968;. Schroeder et al, 1970; Poon et al, 1998). El Programa Nacional de Toxicología (NTP) llevó a cabo un

estudio de 14 días en ratas y ratones donde APT se istró en el agua potable. En este estudio se encontró APT a ser relativamente no tóxico por esta vía (NTP, 1992). Reevaluando los datos de Poon et al. (1998), Lynch et al. concluyó que un NOAEL de un estudio de agua potable 90 días en ratas utilizando 0,5 a 500 ppm APT fue de 50 ppm basado en significar un menor peso corporal y la reducción de consumo de alimento a la dosis más alta (Lynch et al, 1999). Este hallazgo es consistente con los informes anteriores de Schroeder et al. (1970). Por lo tanto, la PDE para la exposición oral se determinó sobre la base de la NOAEL más bajo, es decir, 50 ppm (equivalente a 6,0 mg Sb / kg / día). Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE oral se calcula como sigue: PDE = 6,000 g / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 5 x 1 x 1 = 1,200 g / día PDE - exposición parenteral hallazgos adversos en el hígado (hígado inflamación cápsula, necrosis de células del hígado, y la degeneración del hígado.) fueron el punto final más sensible en ratas después de la istración repetida intraperitoneal. Por lo tanto, la parenteral. PDE se determinó sobre la base de la NOAEL más bajo, es decir, 3,0 mg APT / kg / día (equivalente a 1,1 mg Sb / kg / d). Este valor se obtiene a partir de un estudio de 90 días en ratas (basado en los resultados adversos del hígado en 6 mg / kg en ratas macho expuestas a APT a través de inyección intraperitoneal) (NTP, 1992). No se observaron efectos sistémicos en esta dosis. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), y la corrección para la dosificación continua a partir de 3 días por semana (factor de 3/7), el PDE parenteral se calcula como a continuación: PDE = 1,100 g / kg / dx 3/7 x 50 kg / 5 x 10 x 5 x 1 x 1 = 94 g / día PDE - Inhalación Exposición Se han realizado estudios en ratas la inhalación crónica y crónica sub. Los efectos pulmonares observadas a través de estos estudios fueron consistentes. Utilizando los datos de un estudio en ratas la inhalación de 13 semanas usando polvo trióxido de antimonio a niveles de exposición de 0,25, 1,08, 4,92 y 23,46 mg / m 3, (Newton et al, 1994), un NOAEL de 1,08 mg / m 3se utilizó para determinar la PDE inhalación (~ 83% Sb). A niveles de dosis más altos se observaron un aumento en pesos de los pulmones absolutas y relativas medias, un hallazgo que no se ve en el estudio utilizando el de un año oncogenicidad niveles de exposición de 0,06, 0,51 y 4,5 mg / m3. Carcinogenicidad no se observó en este estudio. No se observaron efectos adversos sobre la hematología o bioquímica clínica se observaron en ninguno de los estudios. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE inhalación se calcula como: Para la dosificación continua = 0,9 mg / m3 x 6 h / dx 5 d / sem 24 h / dx 7 d / sem 1.000 L / m3 Dosis diaria

=

= 0,16 mg / m3 = 0,00016 mg / L

0,00016 mg / L x 290 L / d = 0,11 mg / kg / día 0,425 kg de peso corporal

PDE = 0,11 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 5 x 1 x 1 = 0.022 mg / d = 22 g / día REFERENCIAS La ATSDR. Perfil toxicológico para el antimonio y compuestos. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 1992. Lynch BS, Capen CC, Nestmann ER, Veenstra G, Deyo JA. Revisión de la toxicidad subcrónica / crónica de tartrato de potasio antimonio. Reg Toxicol Pharmacol 1999; 30 (1): 9-17. Newton PE, Bolte HF, Daly IW, Pillsbury BD, Terrill JB, Drew RT et al. toxicidad por inhalación subcrónica y crónica de trióxido de antimonio en la rata. Fundam Appl Toxicol 1994; 22: 561-76. NTP. Informe técnico sobre estudios de toxicidad de tartrato de potasio antimonio en F344 / N ratas y B6C3F1ratones (agua potable y los estudios inyección intraperitoneal). Programa Nacional de Toxicología, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Research Triangle Park, Carolina del Norte Estados Unidos. 1992; NTP Toxicidad Report Series No. 11.

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24

Guía para Elemental impurezas ARSÉNICO Resumen de la PDE para el arsénico

PDE (mg / día)

Oral 15

El arsénico (As) parenteral 15

Inhalación 1.9

Introducción Arsénico (As) es ubicuo en el medio ambiente y presentes en los alimentos, el suelo, el agua potable y en el aire. El arsénico inorgánico se produce en trivalente (por ejemplo, trióxido de arsénico, arsenito de sodio) o pentavalente (por ejemplo, arseniato de sodio, pentóxido de arsénico, ácido arsénico) formas. El arsénico no tiene ninguna función biológica útil conocido en organismos humanos o de mamíferos. Esta evaluación se centra en el arsénico inorgánico, porque esto es más relevante para los productos farmacéuticos. La limitación de la seguridad Toxicidad El arsénico inorgánico ha demostrado ser genotóxico, pero no mutagénico y ha sido reconocido como un carcinógeno humano (Grupo 1; IARC, 2012). Debido a su naturaleza y toxicidad perfil ubicuo, ha habido muchos evaluaciones del riesgo realizadas de arsénico y compuestos de arsénico, que utilizan sin umbral, los enfoques de respuesta a la dosis lineales (Meharg y Raab, 2010). En su mayor parte los efectos del arsénico en humanos no se han reproducido en los animales, por lo que las evaluaciones de riesgo tendrá que depender en gran medida de los datos epidemiológicos en poblaciones con altas concentraciones de exposición (Schuhmacher-Wolz et al., 2009). En los seres humanos, ambos efectos cancerosos y no cancerosos se han relacionado con la exposición al arsénico. La exposición oral se ha relacionado con cánceres de la piel, hígado, pulmón, riñón y vejiga. Después de la exposición por inhalación existe evidencia de un mayor riesgo de cáncer de pulmón (ATSDR, 2007; IARC, 2012; UE EFSA, 2009; OMS, 2011; US EPA, 2010). La piel (despigmentación, queratosis palmoplantar) y el tracto gastrointestinal (por ejemplo, náuseas) parecen ser los objetivos más sensibles para no cancerosas efectos adversos después de la ingestión oral, mientras que la enfermedad vascular, también se reportan efectos reproductivos y efectos neurológicos como puntos finales no cancerosas ( IARC, 2012; Schuhmacher-Wolz et al, 2009;. US EPA, 2007). estudios de exposición orales sugieren que las lesiones de la piel pueden aparecer en niveles superiores a 0,02 mg As / kg / día; no hay efectos se observaron generalmente a niveles de 0,0004 a 0,01 mg As / kg / día (ATSDR, 2007). No hay suficientes datos epidemiológicos para establecer un LOEL o NOEL para otros criterios de valoración. Las regiones de hiperqueratosis pueden evolucionar a cáncer de piel (ATSDR, 2007) y, posiblemente, pueden considerarse predictivos de la piel y cánceres internos y los no cancerosas efectos adversos para la salud a largo plazo (Chen et al, 2005; Hsu et al, 2013.; Ahsan y Steinmaus, 2013). Los estudios de poblaciones grandes (~ 40.000) expuestos a concentraciones de arsénico en el agua de pozo a 1000 mg / L y más alto en el suroeste de China Taipei han sido la base de las evaluaciones de riesgo de cáncer de piel, y más recientemente de la vejiga y el cáncer de pulmón (US EPA, 2010 ). Reciente metaanálisis de riesgo de cáncer han indicado ningún riesgo adicional de cáncer de vejiga en la exposición de dosis baja (<100-200 g / L) (Chu y Crawford-Brown, 2006, 2007; Mink et al., 2008). Esto es consistente con el trabajo de Schuhmacher-Wolz et al., (2009). Un riesgo unidad de inhalación para el cáncer de 0,0043 por g / m 3ha sido establecido por la EPA de Estados Unidos sobre la base de los datos de dos fundiciones de Estados Unidos (US EPA, 2007). La Comisión de Calidad Ambiental proporcionó una actualización a la Unidad de EPA factor de riesgo de Estados Unidos (URF), la incorporación de años adicionales de seguimiento de los datos de la EPA y los datos adicionales a los trabajadores del Reino Unido y Suecia. La Comisión calculó un URF de 0,0015 por g / m 3. Este URF se traduce en una concentración de aire de 0.067 g / m 3 en un riesgo de 1 en 100.000 exceso de mortalidad del cáncer de pulmón (Erraguntla et al., 2012). PDE - Exposición Oral La PDE oral se basa en los efectos crónicos de arsénico en la piel y establece el límite a 15 g / día basado en Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades (ATSDR) MRL y límite de US EPA de 0,0003

mg / kg / día (ATSDR, 2007; US EPA 2007; UE EFSA, 2009). La PDE calculada en base a la ATSDR LMR es consistente con los estándares de agua potable (OMS, 2011). PDE = 0.0003 mg / kg / dx 50 kg = 0,015 mg / d = 15 g / día No se aplicaron factores de cambio, ya que se incorporan en la derivación de los LMR. PDE - exposición parenteral La biodisponibilidad oral de arsénico es de ~ 95%. La evidencia más directa es de un estudio que evalúa la 6día eliminación de arsénico en seres humanos sanos que recibieron agua de un sitio de alta arsénico de muestreo (especies de arsénico no expresadas) y que informaron aproximadamente 95% de absorción (Zheng et al., 2002). Por lo tanto la PDE es idéntica a la PDE oral. PDE = 15 g / día PDE - Inhalación Exposición Aumento del riesgo de cáncer de pulmón y otras enfermedades respiratorias se han reportado después de la exposición por inhalación a los trabajadores en el ámbito laboral. La justificación del uso de un punto final de cáncer para la inhalación para establecer la PDE es la relativa falta de información en la extrapolación de dosis lineal, en comparación con la ruta oral. No se necesitan factores de cambio, como el URF se determinaron para la protección del público en general. Basándose en la evaluación realizada por Erraguntla et al. (2012), basándose en el riesgo de 1: 100.000, la PDE inhalación es: PDE = 0,067 g / m3 / 1000 L / m3 x 28.800 L / d = 1,9 g / día No hay factores modificadores se aplicaron porque el PDE se basa en un URF derivada del modelo riesgo relativo multiplicadas descrito por Erraguntla et al. (2012). REFERENCIAS Ahsan H, C Steinmaus comentario invitado: el uso de las lesiones cutáneas arsenicales para predecir el riesgo de cáncer implicaciones internas para la prevención y la investigación futura. Am J Epidemiol 2013; 177: 213-6. La ATSDR. perfil toxicológico para el arsénico. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2007. Chen CJ, Hsu LI, Wang CH, Shih WL, Hsu YH, Tseng MP et al. Biomarcadores de exposición, efecto y susceptibilidad de los peligros para la salud de arsénico inducida en Taiwán. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 206: 198-206.

Chu HA, Crawford-Brown DJ. El arsénico inorgánico en el agua potable cáncer de agua y vejiga: un metaanálisis para la evaluación de dosis-respuesta. Int J Environ Res Salud Pública 2006; 3: 316-22. Chu HA, Crawford-Brown DJ. El arsénico inorgánico en el agua potable cáncer de agua y vejiga: un metaanálisis para la evaluación de dosis-respuesta. Int J Environ Res Salud Pública 2007; 4: 340-1. Erraguntla NK, Sielken RL Jr, Valdez-Flores C, Grant RL. Un factor de riesgo unidad de inhalación actualizado para el arsénico y compuestos inorgánicos de arsénico basado en un análisis combinado de estudios de epidemiología. Regul Toxicol Pharmacol 2012; 64: 329-41. AESA UE. La opinión científica sobre el arsénico en los alimentos. Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria. EFSA Journal 2009; 7 (10): 1351. Hsu LI, Chen GS, Lee CH, Yang TY, Chen YH, Wang YH et al. El uso de arsénico inducida hiperqueratosis palmoplantar y cánceres de piel para predecir el riesgo de malignidad interna posterior. Am J Epidemiol 2013; 173: 202-12. IARC. Arsénico, metales, fibras, y polvos: una revisión de carcinógenos humanos. Monografías sobre la Evaluación de Riesgos carcinogénico para los humanos. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, Organización Mundial de la Salud, de Lyon. 2012; 100C. Meharg AA, Raab A. Llegar al fondo de las normas y directrices de arsénico. Environ Sci Technol 2010; 44: 4395-9.

Mink PJ, Alexander DD, Barraj LM, Kelsh MA, Tsuji JS. la exposición de bajo nivel de arsénico en el agua potable cáncer de agua y vejiga: una revisión y meta-análisis. Regul Toxicol Pharmacol 2008; 58: 299-310. Schuhmacher-Wolz U, Dieter HH, Klein D, Schneider K. La exposición oral a arsénico inorgánico: y evaluación de sus efectos cancerígenos y no cancerígenos. Crit Rev Toxicol 2009; 39: 271-98. EPA de Estados Unidos. El arsénico, inorgánico (CASRN 7440-38-2). Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS). 1998. EPA de Estados Unidos. El arsénico inorgánico. ENSEÑAR Química Resumen. 2007. EPA de Estados Unidos. Reseña toxicológica de arsénico inorgánico (CAS No. 7440-38-2). En apoyo de información resumida sobre el Sistema de Información de Riesgos (IRIS). 2010. QUIEN. El arsénico en el agua potable. documento de antecedentes de la elaboración de las directrices de la OMS para la calidad del agua potable. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 2011. WHO / SDE / WSH / 03.04 / 75 / Rev / 1. Zheng Y, Wu J, Ng JC, Wang G, Lian W. La absorción y la excreción de fluoruro y arsénico en los seres humanos. Lett Toxicol 2002; 133: 77-82.

BARIO Resumen de la PDE para el bario Bario (Ba)

PDE (mg / día)

Oral 1460

parenteral 730

Inhalación 343

Introducción Bario (Ba) es un metal denso, de color blanco plateado, suave alcalinotérreo que oxida fácilmente en el aire húmedo y reacciona con el agua. El Ba (2+) de iones y el agua compuestos solubles de bario (cloruro, nitrato, hidróxido) son tóxicos. Los compuestos insolubles de bario, tales como sulfato de bario, no generan libre de Ba (2 +) iones en el tracto gastrointestinal y por lo tanto son generalmente no tóxicos para los seres humanos. El bario es nutricionalmente no esencial y ninguna función metabólica es conocida. El sulfato de bario tiene múltiples usos por ejemplo, como un medio de radiocontraste, un colorante en la pintura y en la fabricación de vidrio y otros productos (ATSDR, 2007). La limitación de la seguridad Toxicidad En los animales y los seres humanos, el riñón parece ser el objetivo más sensible de la toxicidad resultante de la ingestión repetida de sales solubles de bario. estudios con roedores crónicas apoyan la evidencia de una asociación entre la exposición de bario y toxicidad renal (NTP, 1994). Las lesiones se caracterizan por la dilatación de túbulos, atrofia túbulo renal, la regeneración celular túbulo, la formación cilindro hialino, fibrosis intersticial multifocal, y la presencia de cristales, principalmente en el lumen de los túbulos renales. Estos cambios se caracterizaron como morfológicamente distinta de las lesiones renales degenerativas espontáneas comúnmente observados en ratones de envejecimiento. Efectos sobre la presión arterial pueden ser el resultado más sensible observado en los seres humanos después de la exposición del medio ambiente (OMS, 2004). La exposición repetida al óxido de bario a través de inhalación puede causar bronquitis, incluyendo tos, flema, y / o falta de aliento (CICAD, 2001). PDE - Exposición Oral En una evaluación realizada en dos ciudades en Illinois, no se encontraron diferencias significativas en la presión sanguínea o en la prevalencia de enfermedad cardiovascular o renal entre las poblaciones de agua potable que contiene una concentración de bario media de 7,3 mg / L o 0,1 mg / L (OMS, 2004 ). Usando el NOAEL de 7,3 mg / L obtenida a partir de este estudio, y el uso de 2 L / día como una estimación de la ingesta de agua, la PDE oral puede ser calculada como: PDE = 14,6 mg / d / 1 x 10 x 1 x 1 x 1 = 1,46 mg / d = 1,460 g / día PDE - exposición parenteral No se encontraron datos relevantes sobre la exposición parenteral a compuestos de bario. La biodisponibilidad de bario se estima en 20-60% en adultos y bebés, respectivamente (ATSDR, 2007). Por lo tanto, la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 2 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 1.460 g / d / 2 = 730 g / día PDE - Inhalación Exposición No se encontraron datos relevantes sobre la exposición por inhalación a compuestos de bario. Estados Unidos Departamento de Trabajo (DOL de EE.UU., 2013) tiene un tiempo reportado Promedio Ponderado (TWA) de 0,5 mg / m3 a base de sales solubles de bario. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE inhalación se calcula como: Para la dosificación continua = 500 g / m3 x 8 h / dx 5 d / sem = 119 g / m3 = 0,119 g / L 24 hr / dx 7 d / sem 1.000 L / m3 La dosis diaria = 0,119 g / L x 28.800 L = 68,6 g / kg 50 kg PDE = 68,6 mg / kg x 50 kg / 1 x 10 x 1 x 1 x 1 =

343 mg / día

REFERENCIAS La ATSDR. Perfil toxicológico para los compuestos de bario y bario. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2007. La CICAD. Los compuestos de bario y bario. Concisa evaluación de sustancias químicas Internacional Documento 33. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 2001. NTP. Informe técnico sobre los estudios de toxicología y carcinogénesis de dihidrato de cloruro de bario (CAS No. 10326-27-9) en F344 / N ratas y ratones B6C3F1 (beber estudios de agua). Programa Nacional de Toxicología, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Research Triangle Park, Carolina del Norte Estados Unidos. 1994; NTP TR 432. EE.UU. DoL (OHSA). 29 CRF 1910.1000 Tabla Z-1. Los límites para los contaminantes del aire. Departamento de Trabajo. 2013. QUIEN. Bario en el agua de bebida: Documento base para el desarrollo de las directrices de la OMS para la calidad del agua potable. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 2004. WHO / SDE / WSH / 03.04 / 76.

CIO

Resumen de la PDE para el cio Cio (Cd)

PDE (mg / día)

Oral 5.0

parenteral 1.7

Inhalación 1.7

Introducción Cio (Cd) es un metal de transición cuya más abundante isótopo de origen natural es no radiactivo. Se encuentra en la naturaleza en formas minerales y se obtiene para usos comerciales principalmente de mineral de cio (ATSDR, 2012). Cio existe como una forma de sal en el estado de oxidación +2 solamente. Algunas sales de cio tales como cloruro de cio, sulfato de cio y nitrato de cio son solubles en agua; otras sales insolubles pueden llegar a ser más soluble por la interacción con ácidos, la luz o el oxígeno. El cio, óxido de cio, sales de cio sobre portador de borosilicato se utilizan como catalizadores en síntesis orgánica. Aleación de cio plata se usa en la hidrogenación selectiva de compuestos de carbonilo. La limitación de la seguridad Toxicidad El cio ha demostrado ser genotóxico, pero no mutagénico y ha sido reconocido como un carcinógeno humano (Grupo 1; IARC, 2012). Cio y sus compuestos causan cáncer del pulmón. Además, las asociaciones positivas se han observado entre la exposición a compuestos de cio y cio y el cáncer del riñón y de la próstata. Un punto final sensibles para la exposición oral a sales de cio y de cio es la toxicidad renal (Buchet et al. 1990). efectos esqueléticos y renales se observan en los niveles de exposición similares y son un marcador sensible de la exposición a cio (ATSDR, 2012). La evidencia de numerosos estudios epidemiológicos que evalúan la exposición por inhalación a través de cio ambas rutas ocupacional y ambiental ha demostrado un aumento del riesgo de desarrollar cáncer (principalmente de pulmón) que se correlaciona con la exposición por inhalación a cio (IARC, 2012; NTP, 1995). Un riesgo unidad de inhalación de 0,0018 / g / m3 se ha derivado por la US EPA (1992). PDE - Exposición Oral Un punto final sensibles para la exposición oral a sales de cio y de cio es la toxicidad renal (Buchet et al, 1990). efectos esqueléticos y renales se observan en los niveles de exposición similares y son un marcador sensible de la exposición a cio (ATSDR, 2012). Un número de estudios de exposición orales de cio en ratas y ratones no mostró evidencia de carcinogenicidad. Por lo tanto se usó el criterio de valoración de la toxicidad renal de establecer la PDE oral para cio, siguiendo las recomendaciones de ATSDR, un LMR de 0,1 g / kg para la exposición crónica se utiliza para establecer la PDE oral. Esto es consistente con la consumición de límite de agua de la OMS de 0,003 mg / L / día (OMS, 2011). PDE = 0,1 g / kg / dx 50 kg = 5,0 g / día No se aplicaron factores de cambio, ya que se incorporan en la derivación de los LMR. PDE - exposición parenteral Un estudio de 12 semanas en ratas que recibieron inyecciones subcutáneas diarias de 0,6 mg / kg Cd, 5 días por semana mostró daño renal en la semana 7 y más tarde (Prozialeck et al, 2009). Un nivel de dosis única se utilizó en este estudio. El LOAEL de este estudio es 0,6 mg / kg en base a la disminución de peso corporal, el aumento de volumen de orina y biomarcadores urinarios visto en este nivel de dosis. Este estudio se utiliza para establecer la PDE parenteral. En un estudio de dosis única separada donde se istraron ratas un 0, 1, 2, 4, 8, 16 o 32? Mol / kg de cloruro de cio por vía subcutánea, sarcomas se observaron en el sitio de inyección en las dos dosis más altas en el extremo de el período de observación 72 semanas (Waalkes et al, 1999). No está claro si los granulomas en los sitios de inyección de más de trampa de tiempo una cantidad no especificada de la dosis de cio istrado en el sitio de inyección. Este fenómeno puede disminuir la dosis real cio parenteral, en comparación con la dosis de cio parenteral calculado. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), y la corrección para la dosificación continua de 5 días a 7 días por semana (factor de 5/7), el PDE parenteral se calcula como: PDE = 0,6 mg / kg x 5/7 x 50 kg / 5 x 10 x 5 x 5 x 10 = 1,7 g / día

Un factor de 5 fue elegido para F4 porque cio es cancerígeno por la vía de inhalación y granulomas se observaron por la vía subcutánea. Estos hallazgos son de relevancia incierta. Un factor de 10 se eligió para F5 porque un LOAEL se utiliza para establecer el PDE. PDE - Inhalación Exposición Usando el riesgo unidad de inhalación de 0,0018 / g / m 3 que se ha derivado para el cio y un nivel de riesgo de 1: 100 000, la PDE inhalación se puede calcular como: La inhalación de PDE

=

1x10-5 1.8 x10-3 / G / m3

= 5,55 x 10-2 g / m3

PDE = 0,056 g / m3 / 1000 L / m3 x 28.800 L / d = 1,7 g / día No hay factores modificadores se usan para ajustar una PDE derivado por el enfoque de riesgo unidad. REFERENCIAS La ATSDR. perfil toxicológico de cio. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2012. Buchet JP, Lauwerys R, Roels H, Bernard A, Bruaux P, Claeys F et al. Los efectos renales de la carga corporal de cio de la población general. The Lancet 1990; 336: 699-702. IARC. Arsénico, metales, fibras, y polvos: una revisión de carcinógenos humanos. Monografías sobre la Evaluación de Riesgos carcinogénico para los humanos. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, Organización Mundial de la Salud, de Lyon. 2012; 100C. NTP. Informe técnico sobre estudios de toxicidad de óxido de cio (CAS No. 1306-19-0) se istra por inhalación a F344 / N ratas y B6C3F1ratones. Programa Nacional de Toxicología, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. 1995. Prozialeck WC, Edwards JR, Vaidya VS, Bonventre JV. Evaluación preclínica de nuevos biomarcadores urinarios de nefrotoxicidad cio. Toxicol Appl Pharmacol 2009; 238: 301-305. EPA de Estados Unidos. Cio. Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS). 1992. EE.UU. DoL (OHSA). 29 CRF 1910.1000 Tabla Z-1. Los límites para los contaminantes del aire. Departamento de Trabajo. 2013. Waalkes MP, Anver M, Diwan BA. efectos cancerígenos de cio en la rata Noble (NBL / Cr): inducción de la pituitaria, testicular y tumores sitio de inyección y lesiones intraepiteliales proliferativos de la próstata dorsolateral. Toxicol Sci 1999; 52: 154-161. QUIEN. El cio en el agua potable. Documento base para el desarrollo de las Directrices de la OMS para la calidad del agua potable. Organización Mundial de la Salud. 2011; WHO / SDE / WSH / 03.04 / 80 / Rev / 1.

CROMO Resumen de PDE para Chromium El cromo (Cr)

PDE (mg / día)

Oral 10700

parenteral 1070

Inhalación 2.9

Introducción El cromo (Cr) se encuentra en una variedad de estados de oxidación, siendo el más importante Cr (0) (de acero inoxidable) Cr (2+), Cr (3+) y Cr (6+). Cr (2+) se oxida fácilmente y se utiliza como un agente de reducción en la síntesis química. Cr (6+) es un poderoso oxidante, cromato, CrO 42-, Y dicromato, Cr2O72-, Siendo los más conocidos oxianiones. Cr (3+), la forma del medio ambiente más abundante, es un elemento esencial que juega un papel en el metabolismo de la glucosa. La deficiencia de cromo provoca cambios en el metabolismo de la glucosa y los lípidos y puede estar asociada con la diabetes de aparición madurez, las enfermedades cardiovasculares, y enfermedades del sistema nervioso (Anderson, 1993, 1995). Fuentes de cromo en productos farmacéuticos pueden incluir colorantes, la lixiviación de los equipos o de cierre de recipiente sistemas, y catalizadores. Excepto cuando se utiliza como catalizador, la ingesta de cromo a partir de productos farmacéuticos será en forma de cromo metálico (Cr (0)) o Cr (3+) en lugar de la Cr más tóxico (6+); por lo tanto, para los productos de drogas, esta evaluación de la seguridad se basa en la toxicidad conocida de Cr (3+) y Cr (6+) se excluye de esta evaluación. Si se utiliza Cr (6+) como catalizador, a continuación, la evaluación debe incorporar esta forma. Cromo presente como un colorante (por ejemplo, óxido de cromo verde, cromo verde de hidróxido) se añade intencionadamente y por lo tanto más allá del alcance de esta guía. La limitación de la seguridad Toxicidad Las ratas alimentadas con dietas que contienen hasta 5% de Cr 2O3(Equivalente a 1,468 mg de Cr / kg / día) para un tiempo de vida no mostró efectos adversos. En un estudio más reciente de rata en la dieta (Anderson et al, 1997), no se detectaron efectos adversos en 15 mg Cr (3 +) / kg / día. No hay toxicidades específicas de órganos diana han sido identificados para la ingesta oral de cromo. ingesta de 1,5 mg / kg / día Cr (3+) (US EPA, 1998) Generalmente oral no se espera que esté asociado con la salud adversa. Los datos fueron revisados para identificar la toxicidad limitante de seguridad basados en las vías de istración. PDE - Exposición Oral Los estudios NTP 2-año (2010) sobre la carcinogenicidad de Cr (3+) picolinato istrado en la alimentación a ratas y ratones a 2.000, 10.000 y 50.000 ppm proporcionan la información de seguridad más relevantes para el cromo como está presente en los productos farmacéuticos. El NOAEL fue la baja dosis de 90 mg / kg Cr (3+) picolinato (11,9% en peso; 10,7 mg / kg / día Cr (3+)) en ratas basado en aumento de la incidencia de adenoma de la glándula prepucial en ratas macho a 460 mg / kg. Este hallazgo no fue dependiente de la dosis y se considera un hallazgo equívoca por los autores del estudio. Este hallazgo no se observó ratones machos o en el equivalente femenino en cualquiera de las especies (glándula del clítoris). Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE oral se calcula como: PDE = 10.7 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 1 x 1 x 1 = 10,7 mg / día PDE - exposición parenteral Recomendación para la istración intravenosa nutricional de Cr (3+) varían por grupo de edad entre 0,05 mg / kg / día en los recién nacidos prematuros y 15 mg / kg en adultos (Moukazel, 2009). No hay suficiente información para evaluar si superior a estas dosis diarias recomendadas puede conducir a respuestas adversas por ejemplo, para el riñón especialmente en recién nacidos y bebés prematuros. El examen de la seguridad para el cromo era incapaz de identificar cualquier evaluación significativos sobre el que para calcular un PDE para las rutas parenterales de exposición. Sobre la base de una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 10% para los compuestos de cromo y de cromo inorgánico (ATSDR, 2012), la PDE parenteral era se calcula dividiendo el PDE oral por un factor de modificación de 10 (como se describe en la Sección 3.1). La PDE recomendado para el cromo para la exposición parenteral es: PDE = 10.700 g / d / 10 = 1,070 g / día PDE - Inhalación Exposición

El estudio de Derelenko et al. (1999) utilizaron la inhalación de Cr (3+) partículas de sulfato durante 13 semanas (6h / día y 5 días a la semana), y los efectos observados predominantes eran la inflamación crónica de las vías respiratorias (infiltrado mononuclear, material particular) y engrosamiento local de la alveolar paredes. El efecto se observó en todas las dosis. El LOAEL es 17 mg / m 3 (3 mg Cr (3 +) / m 3). A falta de toxicidad sistémica se observó en un estudio de inhalación de 13 semanas en ratas istrado Cr soluble o insoluble (3+). Basándose en estos datos, el LMR inhalación de 0.1μg / m3 se utilizó para establecer la PDE (ATSDR, 2012). PDE = 0.0001 mg / m3 / 1000 m3/ L x 28.800 L / día = 2,9 g / día No se aplicaron factores de cambio, ya que se incorporan en la derivación de los LMR. REFERENCIAS Anderson RA. Los recientes avances en los efectos clínicos y bioquímicos de la deficiencia de cromo. Prog Clin Biol Res 1993; 380: 221-34. Anderson RA. El cromo y la nutrición parenteral. Nutr 1995; 11 (1 Supl.): 83-6. La ATSDR. perfil toxicológico de cromo. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2012. Derelanko MJ, Rinehart WE, Hilaski RJ, Thompson RB, perdedor E. Trece semanas subcrónica inhalación rata estudio de toxicidad con una fase de recuperación de compuestos de cromo trivalentes, óxido crómico, y sulfato básico de cromo. Toxicol Sci 1999; 52: 278-88. Glaser U, Hochrainer D, Klöppel H, Oldiges H. Carcinogénesis de dicromato de sodio y cromo (VI / III) aerosoles de óxido inhalados por las ratas Wistar macho. Toxicología. 1986; 42 (2-3): 219-32. Moukarzel A. cromo en nutrición parenteral: demasiado poco o demasiado. Gastroenterología 2009; 137: S18S28. NTP. Informe técnico sobre los estudios de toxicología y carcinogénesis de monohidrato de picolinato de cromo (CAS NO. 27882-76-4) en F344 / N ratas y ratones B6C3F1 (estudios de alimentación). Programa Nacional de Toxicología, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. 2010; NTP TR 556. EE.UU. DoL (OHSA). 29 CRF 1910.1000 Tabla Z-1. Los límites para los contaminantes del aire. Departamento de Trabajo. 2013. EPA de Estados Unidos. El cromo (III), sales insolubles. Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS). 1998.

COBALTO Resumen de PDE para Cobalt Cobalto (Co)

PDE (mg / día)

Oral 50

parenteral 5.0

Inhalación 2.9

Introducción Cobalto (Co) es un elemento de origen natural, a menudo combinado con otros elementos tales como oxígeno, azufre y arsénico. El cobalto es esencial en el cuerpo humano debido a que es un componente integral de la vitamina B12 y funciona como un co-enzima para varios enzimas críticas en la síntesis de hemoglobina y la prevención de la anemia perniciosa. La persona promedio recibe alrededor de 11 g de Co / día en la dieta (ATSDR, 2004). La cantidad diaria recomendada de vitamina B12 oscila desde 0,7 hasta 2,4 g / día (NAS, 2010), lo que corresponde a 0,03 a 0.1 g de cobalto. No función biológica esencial del cobalto inorgánico en el cuerpo humano ha sido identificado. Los compuestos de cobalto (por ejemplo, octanoato de cobalto) se utilizan como catalizadores en la hidrogenación selectiva. La limitación de la seguridad Toxicidad La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, 2006) concluyó que otras sales solubles Co (2+) sulfato de cobalto y son posibles carcinógenos humanos (Grupo 2B). Los datos indican la localización de tumores es limitada al pulmón en ratas y seres humanos. Cobalt metal era positivo para la mutagenicidad in vitro pero negativo para clastogenicidad in vivo. El NTP concluyó que no había una clara evidencia de carcinogenicidad en ratones y ratas (NTP, 2013) masculinos y femeninos. Los estudios en humanos para la carcinogenicidad por inhalación son concluyentes y no se clasifican para la carcinogenicidad (US EPA, 2000). La policitemia es considerado como el hallazgo más sensible después de la exposición oral repetida en seres humanos (ATSDR, 2004). La exposición por inhalación de los seres humanos a cobalto se ha asociado con una enfermedad respiratoria severa y progresiva conocida como neumoconiosis de metal duro, así como asma y la dermatitis de o (ATSDR, 2004; IARC, 2006). PDE - Exposición Oral La PDE oral se basa en los datos humanos disponibles. Policitemia fue un punto final sensibles en los seres humanos después de la exposición oral repetida a 150 mg de cloruro de cobalto durante 22 días (~ 1 mg de Co / kg / día; OMS, 2006; ATSDR, 2004). Policitemia u otros efectos no se observaron en un estudio de 10 voluntarios humanos (5 hombres y 5 mujeres) que ingieren 1 mg / Co por día como CoCl 2para 88-90 días (Tvermoes et al, 2014). La PDE por vía oral se determinó sobre la base de la NOAEL de 1 mg / día. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE oral se calcula como sigue: PDE = 1 mg / d / 1 x 10 x 2 x 1 x 1 = 0,05 mg / d = 50 g / día Un factor de 2 se eligió para F3 porque un estudio humano a corto plazo se utiliza para establecer el PDE. PDE - exposición parenteral No se encontraron datos relevantes sobre la exposición parenteral a compuestos de cobalto. La biodisponibilidad oral de cobalto y cobalto inorgánico compuestos varía de 18-97% (ATSDR, 2004). Para dar cuenta de la baja biodisponibilidad oral, la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 10 (como se describe en la Sección 3.1). La PDE para el cobalto para la exposición parenteral es: PDE = 50 g / d / 10 = 5,0 g / día PDE - Inhalación Exposición otras sales solubles Co (2+) sulfato de cobalto y son posibles carcinógenos humanos (Grupo 2B) que pueden inducir tumores de pulmón.

34 Guía para Elemental impurezas

Neumoconiosis, asma y la dermatitis de o fueron los principales efectos no cancerígenos en seres humanos después de la inhalación crónica. El enfoque LMR se consideró aceptable para el cobalto como los datos se consideran más fiable y la falta de datos humanos para el sulfato de carcinogenicidad cobalto. La mejor estimación del riesgo de cáncer humano es aproximadamente la misma que la de la PDE, obtenida con el LMR (OMS, 2006). Para el cálculo de la PDE inhalación, el LMR inhalación crónica de 0,1 g / m 3 se utilizó (ATSDR, 2004). PDE = 0.0001 mg / m3 / 1000 m3/ L x 28.800 L / d = 2,9 g / día No se aplicaron factores de cambio, ya que se incorporan en la derivación de los LMR. REFERENCIAS La ATSDR. Perfil toxicológico para el cobalto. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2004. IARC. Cobalt en metales duros y sulfato de cobalto, arseniuro de galio, fosfuro de indio y pentóxido de vanadio. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, Organización Mundial de la Salud, de Lyon. 2003; 86, actualizado en 2006. NAS.IOM. Food and Nutrition Board. Ingestas dietéticas de referencia: RDA y AI para las vitaminas y elemnets. Instituto de Medicina National Academies. Cuadros sinópticos, 2010. (disponible en línea enhttp://fnic.nal.usda.gov/dietary-guidance/dietary-reference-intakes/dri-tables ; visitada 27 de mayo de 2014) NTP. Informe técnico sobre los estudios de toxicología de metal cobalto (CAS No. 7440-48-4) en F344 / N ratas y B6C3F1 / N ratones y estudios de toxicología y carcinogénesis de cobalto metálico en ratas F344 / NTAC y ratones B6C3F1 / N (estudios de inhalación ). Programa Nacional de Toxicología, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Research Triangle Park, Carolina del Norte Estados Unidos. 2013; NTP TR 581. Tvermoes BE, Unice KM, Paustenbach DJ, Finley BL, Otani JM, Galbraith DA. Efectos y concentraciones en sangre de cobalto después de la ingestión de 1 mg / día por voluntarios humanos para 90 d. Am J Clin Nutr 2014; 99: 632-646. EPA de Estados Unidos. Los compuestos de cobalto: la tecnología de transferencia de la red de tóxicos del aire del sitio web: Resumen de los peligros. 2000(http://www.epa.gov/ttn/atw/hlthef/cobalt.html; visitada 23 de abril 2014). QUIEN. El cobalto y compuestos de cobalto inorgánicos. Documento de Evaluación Internacional de Productos Químicos concisa. Programa Interinstitucional para la Gestión Racional de los Productos Químicos (IOMC). Organización Mundial de la Salud. 2006; 69.

COBRE Resumen de PDE para Copper El cobre (Cu)

PDE (mg / día)

Oral 3400

parenteral 340

Inhalación 34

Introducción El cobre (Cu) es un elemento del Grupo 11 de la primera serie de transición y tiene dos estados de oxidación principales, Cu (1+) y Cu (2+). Es un oligoelemento esencial, tanto en animales como en humanos. El cobre juega un papel vital en un número de sistemas enzimáticos críticos y está estrechamente relacionada con la hematopoyesis normal y el metabolismo celular. Los compuestos de cobre (por ejemplo, cromito de cobre) se utilizan como catalizadores en hidrogenolisis y descarboxilación reacciones. La limitación de la seguridad Toxicidad Una revisión general de los datos de seguridad relevantes para animales y seres humanos indica que el cobre puede producir efectos adversos en el tracto gastrointestinal, el hígado y el riñón tras la ingestión de dosis tóxicas (Araya et al, 2003). PDE - Exposición Oral Estudios sobre sulfato cúprico y el cobre 8-quinolinolato se han realizado en ratones, ratas y perros (IPCS, 1998). Las ratas se determinaron para ser el más sensible de estas especies a los efectos sobre hígado y riñón. En un estudio de 13 semanas en el que las ratas fueron alimentadas 500-8000 ppm de sulfato cúprico pentahidratado, el NOEL para la hiperplasia e hiperqueratosis de la mucosa forestomach era 1000 ppm. La toxicidad hepática y renal se observó a partir de dosis iguales a y mayor que 2000 ppm. El NOEL fue de 1000 ppm, equivalente a 64 mg CuSO4/ Kg / día (17 mg Cu / kg / día). (Hébert et al, 1993; IPCS, 1998). Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE oral se calcula como: PDE = 17 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 5 x 1 x 1 = 3,400 g / día PDE - exposición parenteral El examen de la seguridad para el cobre fue incapaz de identificar cualquier evaluaciones significativas sobre el que para calcular un PDE para las rutas parenterales de exposición. El sistema gastrointestinal humano puede absorber 30-40% de cobre ingerido de las dietas típicas consumen en los países industrializados (Wapnir, 1998). Sobre la base de la biodisponibilidad oral limitado de 30-40% para el cobre y sales de cobre inorgánicas, la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 10 (como se describe en la Sección 3.1). La PDE recomendado para el cobre para la exposición parenteral es: PDE = 3.400 g / d / 10 = 340 g / día PDE - Inhalación Exposición Los datos disponibles sobre la toxicidad de cobre inhalado fueron considerados inadecuados para la derivación de acute-, intermedio o duración crónica LMR de inhalación (ATSDR, 2004). La PDE inhalación se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 100 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 3,400 g / día / 100 = 34 g / día REFERENCIAS Araya M, Olivares M, Pizarro F, González M, Speisky H, síntomas Uauy R. gastrointestinales y los indicadores sanguíneos de carga de cobre en adultos aparentemente sanos sometidos a exposición al cobre controlada. Am J Clin Nutr 2003; 77 (3): 646-50. La ATSDR. Perfil de cobre. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2004. Hébert CD, Elwell MR, Travlos GS, Fitz CJ, Bucher JR. toxicidad subcrónica de sulfato cúprico istra en agua y alimento potable a ratas y ratones. Fundam Appl Toxicol 1993; 21: 461-475.

CCE. Cobre. Environmental Health Criteria 200. Programa Internacional de Seguridad Química. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 1998. Wapnir AR. la absorción de cobre y biodisponibilidad. Am J Clin Nutr 1998; 67 (suppl): 1054S-60S.

ORO Resumen de la PDE para el oro El oro (Au)

PDE (mg / día)

Oral 134

parenteral 134

Inhalación 1.3

Introducción existe oro (Au) en forma metálica y en estados de oxidación entre +1 y +5, las formas monovalentes y trivalentes, siendo el más común. oro elemental no se absorbe bien y por lo tanto no se considera biológicamente activa. Oro está siendo utilizado en un vehículo o en complejos como cloruro de oro y L-Au + (Donde L es un fosfano, fosfito, o un arsina; Telles, 1998), como catalizadores en síntesis orgánica. La única fuente para el oro en productos de drogas proviene de la utilización como catalizador. Au (1+) sales se utilizan terapéuticamente. La limitación de la seguridad Toxicidad La mayor parte del conocimiento de la toxicidad de oro se basa en los usos terapéuticos de oro. Actualmente las terapias disponibles son sales de oro de monovalente Au (1+) con un ligando de azufre (Au-S), pero el oro metálico también ha sido estudiado. Ninguna toxicidad fue vista en 10 pacientes istrados oro metálico coloidal (oro monoatómico) a 30 mg / día durante una semana seguido de 60 mg / día de la segunda semana o el horario inverso. Los pacientes continuaron con el ensayo durante 2 años adicionales a 30 mg / día. No hubo evidencia de hematológica, la citotoxicidad renal o hepática, pero una cierta mejora en los síntomas clínicos de la artritis reumatoide y en los parámetros de citoquinas fueron observó (Abraham y Himmel, 1997). en animales a largo plazo y datos humanos están disponibles con compuestos de oro. Las toxicidades incluyen las lesiones renales en ratas istradas compuestos de oro por inyección (Payne y Saunders, 1978) y seres humanos (Lee et al, 1965) y la toxicidad gastrointestinal en perros (Payne y Arena, 1978). Sin embargo, estos estudios se han realizado con oro monovalente (Au (1+)) o formas de oro que no están presentes como impurezas farmacéuticas y por lo tanto no se consideran suficientemente relevantes para derivar una PDE para el oro en productos farmacéuticos. No hay estudios de toxicología relevantes en seres humanos o animales por vía oral de una forma de oro probable que sea en un producto farmacéutico para establecer un PDE oral de oro. Au (3+) se piensa que es la forma más tóxico y se utiliza en la catálisis, por ejemplo, como tricloruro de oro. Sólo hay datos limitados sobre Au (3+) complejos. En un estudio, el Au (3+) compuesto [Au (en) Cl 2] Cl (dicloro (etilendiaminaaurato3+ ion) causó cambios histológicos mínimos en el riñón y el hígado de las ratas, y ningún necrosis tubular renal, a una dosis de 32,2 mg / kg en ratones istrados el peritoneal intra compuesto durante 14 días (Ahmed et al, 2012). PDE - Exposición Oral El punto final toxicológicamente significativo para las exposiciones de oro es la toxicidad renal. El estudio en ratones istrados Au (3+) por vía intraperitoneal se consideró aceptable en el establecimiento de la PDE por vía oral debido a que el punto final renal de toxicidad es un punto final sensible de toxicidad oro. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE oral se calcula como: PDE = 32,2 mg / kg x 50 kg / 12 x 10 x 10 x 1 x 10 = 134 g / día Se optó por un factor de 10 para F5 porque el DMEAO se utiliza para establecer la PDE y la evaluación toxicológica no fue completa. PDE - exposición parenteral En los seres humanos, las inyecciones de 50 mg intramusculares de tiomalato sódico de oro resultaron en>% de biodisponibilidad 95 (Blocka et al, 1986). En conejos, aproximadamente el 70% de la tiomalato sódico de oro fue absorbida después de una inyección intramuscular de 2 / mg / kg (Melethil y Schoepp, 1987). Sobre la base de una alta biodisponibilidad, y que un estudio de la ruta intraperitoneal se utiliza para establecer la PDE oral, la PDE parenteral es igual a la PDE oral. PDE = 134 g / día

PDE - Inhalación Exposición En ausencia de la inhalación relevante y los datos parenterales, incluyendo el potencial de toxicidad del tejido local de los efectos de oro en los pulmones, la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 100 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 134 g / d / 100 = 1,34 g / día REFERENCIAS Abraham GE, Himmel PB. Tratamiento de la artritis reumatoide: justificación para el uso de oro metálico coloidal. J Nutr Environ Med 1997; 7: 295-305. Ahmed A, Al Tamimi DM, AA Isab, Alkhawajah AMM, Shawarby MA. Los cambios histológicos en el riñón y el hígado de las ratas debido a oro (III) compuesto [Au (en) Cl 2] Cl. PLoS ONE 2012; 7 (12): 1-11. Blocka KL, Paulus HE, Furst DE. farmacocinética clínicos de compuestos de oro orales e inyectables. Clin Pharmacokinet 1986; 11: 133-43. Lee JC, Dushkin M, Eyring EJ, Engleman EP, Hopper J Jr. renal lesiones asociadas con la terapia de Oro: Luz y estudios de microscopía electrónica. Arthr Rheum 1965; 8 (5): 1-13. Melethil S, Schoepp D. Farmacocinética de tiomalato sódico de oro en conejos. Pharm Res 1987; 4 (4): 332-6. Payne BJ, Arena E. La toxicidad subaguda y crónica de SK & F 36914 y SK & F D-39162 en los perros. Pathol Vet 1978; 15 (suppl 5): 9-12. Payne BJ, Saunders LZ. nefropatía de metales pesados de los roedores. Pathol Vet 1978; 15 (suppl 5): 51-87. Telles JH, Brode S, oro Chabanas M. catiónicos (I) complejos: catalizadores altamente eficientes para la adición de alcoholes a alquinos. Angew Chem Int Ed 1998; 37: 1415-1418.

PLOMO

Resumen de la PDE para el plomo El plomo (Pb)

PDE (mg / día)

Oral 5.0

parenteral 5.0

Inhalación 5.0

Introducción El plomo (Pb) se produce en formas orgánicas e inorgánicas. Los compuestos de plomo en general bivalentes incluyen sales solubles en agua tales como acetato de plomo, así como sales insolubles tales como óxidos de plomo. Compuestos orgánicos de plomo incluyen la tetrametil- aditivos de la gasolina y de tetraetilo de plomo. Compuestos orgánicos de plomo sufren degradación bastante rápida en la atmósfera y forman compuestos inorgánicos de plomo persistentes en agua y suelo. El plomo tiene ninguna función biológica conocida en los organismos humanos o de mamíferos (ATSDR, 2007). La limitación de la seguridad Toxicidad En los seres humanos y los animales, la exposición al plomo puede causar efectos en la salud neurológicos, reproductivos, de desarrollo, inmunológicos, cardiovasculares y renales. En general, la sensibilidad a la toxicidad del plomo es mayor cuando hay una exposición en el útero y en los niños en comparación con adultos. Se estableció un nivel en sangre de referencia de 1-2 g / dl, y el uso de programas de modelado (US EPA, 2009) que asumieron 100% de biodisponibilidad y no otra exposición, se obtuvo un PDE. Por esta razón, las PDE son los mismos independientemente de la vía de istración. PDE - Exposición Oral efectos adversos neuroconductuales son considerados como el punto final más sensible y más relevante en los seres humanos después de la exposición oral. Los datos de estudios epidemiológicos muestran que los niveles de plomo en sangre <5 mg / dl puede estar asociada con déficits neuroconductuales en niños (NTP, 2011). Según el modelo de US EPA (Uptake biocinéticos (IEUBK) Modelo exposición integrada, 1994) (100% de absorción, no hay otras fuentes de plomo), la ingesta oral de 5 mg / día se traduce en un nivel en sangre de 1-2 g / dl para niños de edad 0-7 años (0-82 meses) (US EPA, 2007, 2009). PDE = 5,0 g / día PDE - exposición parenteral Los efectos orales de Pb se basan en los niveles sanguíneos. Por lo tanto, la PDE parenteral es igual a la PDE oral. PDE = 5,0 g / día PDE - Inhalación Exposición Los efectos orales de Pb se basan en los niveles sanguíneos. Por lo tanto, la PDE inhalación es igual a la PDE oral. PDE = 5,0 g / día REFERENCIAS La ATSDR. perfil toxicológico para el plomo. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2007. NTP. Monografía sobre efectos en la salud de los bajos niveles de plomo. Programa Nacional de Toxicología, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. 2012. EPA de Estados Unidos. Guía del para la exposición integrada captación biocinéticos Modelo para el plomo en los niños (IEUBK) de Windows. 2007. EPA de Estados Unidos. La exposición integrada captación biocinéticos (IEUBK) Modelo de plomo. 1994, actualizado en 2009.(http://www.epa.gov/superfund//health/contaminants/lead/products.htm ; Consultado el 25 de marzo de, 2014) LITIO

Resumen de la PDE para el litio De litio (Li)

PDE (mg / día)

Oral 560

parenteral 280

Inhalación 25

Introducción De litio (Li) es un metal común que está presente en los tejidos de plantas y animales. El litio se utiliza solo o en combinación con otros metales como catalizador. Compuestos de litio (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio) se utilizan como reactivos en la síntesis orgánica. Lithium existe comúnmente como una sal en el estado de oxidación +1 solamente. La limitación de la seguridad Toxicidad El litio se usa como agente terapéutico humano, y existe extensa datos humanos en la istración de sales de litio en el tratamiento de manía, trastorno bipolar, y depresión unipolar recurrente. El tratamiento con sales de litio requiere controles frecuentes por el médico tratante, incluyendo la medición de las concentraciones de litio. El rango terapéutico para el litio se ha establecido en 0,6-1 mmol / L en el suero, dependiendo de la formulación istrada (Grandjean y Aubry, 2009). El margen terapéutico es estrecho y la toxicidad Li puede ocurrir en exposiciones terapéuticas. Tratamiento de litio en los seres humanos se asocia principalmente con un mayor riesgo de disminución de la capacidad de concentración urinaria, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, y aumento de peso (McKnight et al, 2012). La dosis habitual recomendada es de 300-600 mg tres o cuatro veces al día (US FDA, 2011). Los datos fueron revisados para identificar la toxicidad limitante de seguridad basados en las vías de istración. PDE - Exposición Oral La experiencia humana con el litio se utiliza como punto de partida para este PDE. Cuando se utiliza la dosis oral única humana más baja de 300 mg de carbonato de litio (56 mg Li), la PDE oral se calcula como sigue: PDE = 56 mg / d / 1 x 10 x 1 x 1 x 10 = 0,56 mg / d = 560 g / día Un factor de 10 se eligió para F5 porque se utilizó un LOAEL (un tercio de la dosis diaria recomendada) para establecer la PDE. PDE - exposición parenteral No hay datos suficientes para desarrollar una PDE parenteral. Sin embargo, en base a la biodisponibilidad oral de 85% (Grandjean y Aubry, 2009), el PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 2 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 560 g / d / 2 = 280 μ / día PDE - Inhalación Exposición Los conejos fueron expuestos a cloruro de litio en 0,6 and1.9 mg / m 3durante 4-8 semanas, 5 días / semana durante 6 horas / D (Johansson et al. 1988). Los pulmones fueron estudiadas mediante microscopía óptica y electrónica con el foco en los cambios inflamatorios. No se informó de efectos significativos, por lo que se usó la dosis más alta para establecer la PDE. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE inhalación se calcula como: Para la dosificación continua = 1,9 mg / m3 x 6 h / dx 5 d / sem = 24 h / dx 7d / sem

0,34 mg / m3 = 0,00034 mg / L 1.000 L / m3

42

La dosis diaria = 0,00034 mg / L x 1.440 L / d = 4 kg

Guía para Elemental impurezas 122,04 g / kg / día

PDE = 122,04 g / kg / dx 50 kg / 2,5 x 10 x 10 x 1 x 1 = 25 g / día REFERENCIAS Grandjean EM, Aubry JM. Litio: actualiza el conocimiento humano utilizando un enfoque basado en la evidencia. Parte II: Farmacología clínica y monitoreo terapéutico. CNS Drugs 2009; 23 (4): 331-49. Johansson A, Camner P, Curstedt T, Jarstrand C, Robertson B, Urban T. conejo pulmonar después de la inhalación de cloruro de litio. J Appl Toxicol 1988; 8: 373-5. McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR. perfil de toxicidad de litio: una revisión sistemática y meta-análisis. The Lancet 2012; 379: 721-728. FDA de Estados Unidos. Lithium etiqueta del producto carbonato, 2011. (disponible en drogas @ FDA; el 1 de mayo de, 2014)

MERCURIO Resumen de PDE para Mercurio El mercurio (Hg)

PDE (mg / día)

Oral 30

parenteral 3.0

Inhalación 1.2

Introducción El mercurio (Hg) se encuentra ampliamente distribuido en el medio ambiente global. El mercurio existe en tres formas: mercurio elemental, el mercurio inorgánico y orgánico de mercurio. La forma más probable de mercurio residual en los productos de drogas es la forma inorgánica. Por lo tanto, esta evaluación de la seguridad se basa en los datos toxicológicos pertinentes de mercurio elemental o inorgánico. Esta evaluación de la seguridad y la PDE derivados no se aplican al mercurio orgánico. La limitación de la seguridad Toxicidad No hay datos que indiquen que el mercurio inorgánico es cancerígeno en humanos. Hay evidencia limitada en animales de experimentación de la carcinogenicidad de cloruro mercúrico. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) concluyó que los compuestos inorgánicos de mercurio no son clasificables en cuanto a su carcinogenicidad en seres humanos (Grupo 3; IARC, 1997). Compuestos de mercurio inorgánicos muestran significativamente más baja biodisponibilidad oral en comparación con mercurio orgánico e inducir diferentes efectos toxicológicos incluyendo neurológico, corrosivo, hematopoyético, y efectos renales y enfermedad cutánea (acrodynia). La toxicidad de seguridad limitante para el mercurio inorgánico y sales es la toxicidad renal. Absorción directa al cerebro a través de la vía olfativa ha informado (Shimada et al, 2005). PDE - Exposición Oral No fueron bien diseñados estudios NTP en ratas y ratones de HgCl 2de hasta 2 años de duración. El estudio de alimentación forzada 6 meses en ratas fue seleccionado porque tenía la evaluación de la patología clínica más detallada y una gama más amplia de dosis (0,312 a 5 mg HgCl 2/ Kg / 5d por semana) que el estudio de 2 años. peso de los riñones absolutas y relativas (a peso corporal) se incrementaron de 0,625 mg / kg. Algunos cambios en los parámetros de química clínica (disminución de la creatinina, potasio, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa) se observaron en todos los varones dosificados. Los resultados no parecen depender de la dosis. Un aumento en la incidencia y gravedad (mínima a leve) en la nefropatía se observó a partir de 0,625 mg HgCl2. En un Comité Conjunto de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) evaluación (JECFA, 2011) un BMDL10de 0,06 mg Hg / kg / día (ajustado a partir de 5 días / semana de dosificación) fue derivado basado en efectos renales adversos (aumento de peso) del estudio en ratas de 6 meses (NTP, 1993). Utilizando los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1) la PDE oral se calcula como: PDE = 0,06 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 2 x 1 x 1 = 0,03 mg / d = 30 g / día F4 se establece en 1 en las conclusiones de los estudios de 6 meses y 2 años no se consideraron significativas a la dosis más baja, y F5 se establece en 1 como el BMDL 10 se puede considerar un NOAEL (Sargent et al, 2013). PDE - exposición parenteral Los estudios en animales indican que la biodisponibilidad oral de mercurio inorgánico está en el intervalo de 10-30% (ATSDR, 1999). Por lo tanto, la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 10 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 30 g / d / 10 = 3,0 g / día PDE - Inhalación Exposición efectos neuroconductuales se consideran ser el punto final después de la exposición más sensible inhalación en seres humanos como se muestra en estudios ocupacionales en el rango de niveles de TWA de aire entre 14 y 20 g / m3(EPA, 1995; CCLEP UE, 2007). La presencia de efectos neuroconductuales a exposiciones de mercurio de bajo nivel (14 g / m 3) En dentistas (Ngim et al. 1992) indica que el TWA necesita ser considerado como un

LOAEL. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE inhalación se calcula en base a la exposición por inhalación a largo plazo para el vapor de mercurio elemental: Para la dosificación continua = 14 g / m3 x 8 h / dx 6 d / sem = 4 g / m3 = 0,004 g / L 24 hr / dx 7 d / sem 1.000 L / m3 La dosis diaria =

0,004 g / L x 28.800 L = 2.30 g / kg 50 kg

PDE = 2,30 mg / kg x 50 kg / 1 x 10 x 1 x 1 x 10 = 1,2 g / día Se eligió un factor de 10 para F5 porque un LOAEL se utilizó para establecer el PDE y para tener en cuenta la posible transferencia directa de mercurio en el cerebro a través de la vía olfativa. REFERENCIAS La ATSDR. perfil toxicológico para el mercurio. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 1999. CCLEP UE. Recomendación del Comité Científico sobre límites de exposición ocupacional para el mercurio elemental y compuestos inorgánicos de mercurio divalente. Comité Científico de la Unión Europea sobre límites de exposición profesional. 2007; CCLEP / SUM / 84. IARC. Berilio, cio, mercurio y exposiciones en la industria de fabricación de vidrio. Monografías sobre la Evaluación de Riesgos carcinogénico para los humanos. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, Organización Mundial de la Salud, de Lyon. 1993; 58, actualizado en 1997. El JECFA. Evaluación de la seguridad de ciertos contaminantes en los alimentos. OMS Comité de Aditivos Alimentarios Serie 63. Mixto de Expertos en Aditivos Alimentarios. Roma, 2011. Ngim CH, Foo SC, Boey KW, y Jeyaratnam J. efectos neuroconductuales crónicos de mercurio elemental en los dentistas. Br J Ind Med 1992; 49 (11): 782-90. NTP. Informe técnico sobre los estudios de toxicología y carcinogénesis de cloruro de mercurio (CAS No. 7487-94-7) en ratas F344 y ratones B6C3F1 (estudios de sonda). Programa Nacional de Toxicología, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Research Triangle Park, Carolina del Norte Estados Unidos. 1993; NTP TR 408. Sargent EV, Faria E, T Pfister, Sussman RG. Orientación sobre el establecimiento de límites de exposición diaria (ADE) para apoyar fabricación basado en el riesgo de productos farmacéuticos. Reg Toxicol Pharmacol 2013; 65: 242-250. Shimada A, Nagayama Y, Morita T et al. La localización y el papel de las metalotioneínas en la vía olfatoria después de la exposición al vapor de mercurio. Exp Toxicol Pathol 2005; 57: 117-125. EPA de Estados Unidos. cloruro mercúrico (HgCl 2) (CASRN 7487-94-7). Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS). 1995.

MOLIBDENO

Resumen de la PDE para el molibdeno El molibdeno (Mo)

PDE (mg / día)

Oral 3400

parenteral 1700

Inhalación 11

Introducción Los principales estados de oxidación para Mo son 4 y 6, las formas más comunes de los cuales son oxianiones. La forma predominante de Mo que ocurre en los suelos y las aguas naturales es el ion molibdato, moo42- que forma compuestos solubles con una variedad de cationes, incluyendo K +, NH4 + y Ca2+. Mo existe en el suelo en diversas formas a una concentración de 0,1-10 mg / kg. Mugir 2 y Mos 2son insolubles en agua. Es ampliamente presente en verduras, productos lácteos y carnes. Combinaciones Mo (por ejemplo, Bi-Mo, Fe-Mo, óxido de molibdeno y Mo-complejos) se utilizan como catalizadores en síntesis orgánica. El molibdeno es un elemento esencial con un rango de consumo de nivel superior estimado de 100-600 mg / día para niños a adultos, respectivamente (Comité Científico de la Alimentación Humana CE, 2000). deficiencia de molibdeno se caracteriza por la ceguera nocturna, náuseas, desorientación, coma, taquicardia y taquipnea y se asocia con varias anormalidades bioquímicas incluyendo la metionina de alta plasma. Además una concentración de ácido úrico en el suero casi indetectable ha sido reportado en un paciente que recibe la nutrición parenteral total (Abumrad et al, 1981). La limitación de la seguridad Toxicidad Molibdeno como el trióxido no fue mutagénico (NTP, 1997) y una evaluación Ruksinstutuut Voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) concluyó que el molibdeno no es genotóxico (RIVM, 2001). Carcinogenicidad no ha sido evaluada por la IARC o la EPA de Estados Unidos. El molibdeno por vía oral tiene una baja toxicidad. Existe alguna evidencia de carcinogenicidad en el ratón cuando el molibdeno se istra por la vía de inhalación. Los posibles efectos cancerígenos fueron considerados el punto final de mayor relevancia toxicológica para esta vía de exposición. PDE - Exposición Oral A compatible estudio de toxicología de 90 días buenas prácticas de laboratorio que investigó la toxicidad de dihidrato de molibdato de sodio se istra en la dieta de ratas demostró efectos a 60 mg Mo / kg / día, incluyendo los efectos sobre el peso corporal, ganancia de peso, la eficiencia de conversión de alimentos, algún órgano pesos (absolutos y relativos al peso corporal) y la histopatología renal (leve hiperplasia difusa en los túbulos proximales en 2 hembras) (Murray et al, 2014). No se observaron efectos adversos después de un período de recuperación de 60 días, con la excepción de los pesos corporales reducidos en ratas macho. No se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores, ciclos de celo, o los parámetros del esperma. Los autores concluyen que el NOAEL para este estudio fue 17 mg Mo / kg / día. No toxicidad relacionada con el tratamiento se observó a esta dosis. El uso de factores modificadores (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1) la PDE oral es: PDE = 17 mg / kg x 50 kg / 5 x 10 x 5 x 1 x 1 = 3,4 mg / d = 3,400 g / día PDE - exposición parenteral En Vyskocil y Viau (1999), se informó de que la biodisponibilidad oral en humanos varió de 28-77%. Turnland et al. (2005) informan que la absorción de molibdeno fue de aproximadamente 90% en hombres sanos. Por lo tanto, la PDE parenteral se divide por un factor de modificación de 2 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 3,400 g / día / 2 = 1,700 g / día PDE - Inhalación Exposición Inhalado trióxido de molibdeno fue carcinogénico en ratones machos y hembras (NTP, 1997) y el peso de la evidencia sugiere que el calcio y zinc molibdatos pueden ser cancerígenos en seres humanos (NAS, 2000).

46 Guía para Elemental impurezas

Modelado se llevó a cabo utilizando los datos de incidencia de adenoma / carcinoma (combinados) en ratones hembra (3/50, 6/50, 8/49, y 15/49 para el 0, 10, 30 y 100 mg / m 3 grupos de exposición, respectivamente) para determinar una extrapolación lineal, la unidad de riesgo de cáncer de pulmón es de menos de 2,6 × 10 -5/ g / m3(NAS, 2000). El uso de un nivel de riesgo de 1: 100 000, la PDE inhalación se calcula como sigue: Inhalación PDE =

1x10-5 2.6 x10-5

= 0,38 g / m3

/ g / m3

PDE = 0,38 g / m3 / 1000 L / m3 x 28.800 L / d = 10,9 g / día No hay factores modificadores se usan para ajustar una PDE derivado por el enfoque de riesgo unidad. REFERENCIAS Abumrad NN, Schneider AJ, acero D, Rogers LS. Intolerancia de aminoácidos durante la nutrición parenteral total prolongada revertido por la terapia de molibdato. Am J Clin Nutr 1981; 34 (11): 2551-9. Comité Científico de la Alimentación Humana CE. Dictamen del Comité Científico de la Alimentación en el nivel máximo de consumo tolerable de molibdeno. Comité Europeo de la Comisión sobre la Alimentación, 2000 (disponible enCE.europa.eu / alimentación / fs / sc / SCF / out80h_en.pdf; consultado el 21 de marzo de, 2014). Miller RF, precio NADIE, Engel RW. Añadido sulfato inorgánico en la dieta y su efecto sobre ratas alimentadas molibdeno. J Nutr 1956; 60 (4): 539-47. Murray FJ, Sullivan FM, Tiwary AK, Carey S. 90-Day estudio de toxicidad subcrónica de dihidrato de molibdato de sodio en ratas. Regul Toxicol Pharmacol 2013:http://dx.doi.org/10.1016/j.yrtph.2013.09.003 (Consultado el 29 de septiembre de, 2014). NAS. riesgos toxicológicos de productos químicos retardantes de llama seleccionados: Subcomité de retardantes de llama químicos, Comité de Toxicología, Junta de Estudios Ambientales y Toxicología de la Academia Nacional de Ciencias de la Consejo Nacional de Investigación. 2000. (disponible enhttp://www.nap.edu/catalog/9841.html; visitada 21 de de marzo de, 2014). NTP. Los estudios toxicológicos y de carcinogénesis de trióxido de molibdeno (CAS No. 1313-27-5) en ratas F344 y ratones B6C3F1 (estudios de inhalación). Programa Nacional de Toxicología, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. 1997. RIVM. Informe RIVM 711701025: La reevaluación de los niveles máximos permisibles de riesgo toxicológico-humanos. Ruksinstutuut Voor Volksgezondheid en Milieu (Instituto Nacional de Salud Pública y Medio Ambiente). 2001. Turnland JR, Keyes WR, Peiffer GL. absorción de molibdeno, la excreción y la retención estudiados con isótopos estables en los hombres jóvenes en cinco ingestas de molibdeno en la dieta. Am J Clin Nutr 1995; 62: 790-796. Vyskocil A, Viau C. Evaluación de la toxicidad de molibdeno en los seres humanos. J Appl Toxicol 1999; 19: 185-192.

NÍQUEL Resumen de PDE para Níquel Níquel (Ni)

PDE (mg / día)

Oral 220

parenteral 22

Inhalación 6.0

Introducción Níquel (Ni) es un elemento del Grupo 10 de la primera serie de transición. Aunque el níquel puede existir en los estados de oxidación 0, +1, +2 y +3, su estado principal de oxidación es +2. El níquel es un metal natural existente en diversas formas minerales. En general, los compuestos de níquel se agrupan basándose en la solubilidad en agua, y los compuestos de níquel más solubles, incluyendo cloruro de níquel, sulfato de níquel, y nitrato de níquel, tienden a ser más tóxico que las formas menos solubles, tales como óxido de níquel y subsulfuro níquel (ATSDR , 2005). El níquel es nutricionalmente no es esencial para los seres humanos, pero la deficiencia de níquel puede causar efectos adversos en los animales. Níquel como Ni-aleaciones de Al está siendo utilizado como catalizador en reacciones de hidrogenación. El acero inoxidable, que puede ser utilizado en componentes del inhalador de dosis medidas, es una aleación que contiene cromo a base de hierro y puede también contener <1-38% de níquel como un óxido (Stockmann-Juvala et al, 2013; NTP, 2006). La ingesta diaria de níquel varía de 100-300 g / día (US EPA, 1996). La limitación de la seguridad Toxicidad El níquel es genotóxico, pero no mutagénico (IARC 2012). No hay ninguna indicación de carcinogenicidad de sales de Ni después de la istración oral (Heim et al, 2007). Dependiendo del tipo de sal se produjo un aumento de los tumores en algunos estudios de inhalación de roedores (ATSDR, 2005; UE EFSA, 2005). La EPA ha concluido que no es evidencia suficiente de carcinogenicidad de polvo refinería de níquel (US EPA, 2012). En contraste con el polvo refinería de níquel, ningún aumento significativo en el riesgo de cáncer se encontró en los trabajadores en la aleación de níquel o de producción de acero inoxidable (ATSDR, 2005). La combinación de todas las formas de níquel, IARC (2012) clasifica níquel como un carcinógeno humano (Grupo 1). En los seres humanos y animales, la ingestión de grandes cantidades de níquel puede causar dolor de estómago, depresión de peso corporal y los efectos adversos en la sangre y los riñones. Los seres humanos generalmente se hacen sensibilizadas al níquel después de o prolongado con la piel. Datos en humanos demuestran que un desafío oral a una dosis única de níquel se istra en el agua potable puede inducir dermatitis en individuos de níquel-sensibilizado (Nielsen et al, 1999). En la derivación de la dosis de referencia oral (US EPA, 1996) para las sales solubles de níquel, los individuos con hipersensibilidad de níquel no se tuvieron en cuenta. inhalación crónica puede producir cambios adversos tales como la inflamación en el pulmón y de la cavidad nasal en seres humanos y animales; bronquitis, enfisema, fibrosis pulmonar y el deterioro de la función han sido reportados en los soldadores y trabajadores de la fundición de níquel (ATSDR, 2005). Las lesiones pulmonares inflamatorias que se desarrollaron en ratas istró el NISO soluble 4fueron cualitativamente similares, pero menos grave que los que se producen en ratas istradas el insoluble NiO (Benson, 1995). La toxicidad de níquel parece ser mayor para las formas solubles, que son absorbidos más rápidamente de la pulmón (Schaumlöffel, 2012). PDE - Exposición Oral En un estudio de carcinogénesis de 2 años en ratas istradas sulfato de níquel hexahidrato en 10, 30 o 50 mg / kg / día, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. Hubo una significativa exposición-respuesta de la mortalidad en las mujeres durante la semana 0-105 a todos los niveles de dosis y una disminución dependiente de la dosis en los pesos corporales en ambos sexos en la semana 103 que alcanzan significación en los grupos de 30 y 50 mg / kg / día (Heim et al, 2007). Usando el LOAEL de 10 mg / kg / día (2,2 mg Ni / kg / d), y teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE oral es: PDE = 2,2 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 1 x 1 x 10 = 0,22 mg / d = 220 g / día Un factor de 10 se eligió para F5 porque un LOAEL se utiliza para establecer el PD

PDE - exposición parenteral Un estudio humano utilizando un isótopo de níquel estable estima que 29-40% del marcador ingerido fue absorbida (basado en los datos de excreción fecal) (Patriarca et al. 1997). En otro estudio que evalúa el efecto de los alimentos sobre la absorción de níquel, entre 2-23% de una dosis istrada fue absorbida (Nielsen et al, 1999). Por lo tanto, sobre la base de la biodisponibilidad oral limitado de níquel y compuestos de níquel solubles en agua, la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 10 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 220 g / d / 10 = 22 g / día PDE - Inhalación Exposición Para el cálculo de la PDE inhalación, una forma pertinente de níquel se selecciona de los datos disponibles. En estudios de 2 años con óxido de níquel, no se observaron tumores en hámsters (Wehner et al. 1984) o ratones (NTP, 2006). Hubo algunas pruebas de carcinogenicidad en ratas (NTP, 2006) pero no hay evidencia de carcinogenicidad con la inhalación de níquel metálico (Oller et al, 2008). Para el níquel, el enfoque del factor de modificación se consideró aceptable debido a que las formas y los niveles probables de estar en los productos farmacéuticos de inhalación no han mostrado evidencia de carcinogenicidad. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE inhalación se calcula basándose en la NOAEL en el estudio en ratas de 0,5 mg Ni / m3 /día. Para la dosificación continua = 0,5 mg / m3 x 6 hr / dx 5 d / sem = 0.089 mg / m3 = 0.000089 mg / L 24 hr / dx 7 d / sem 1000L / m3 Dosis diaria = 0.000089 mg / L x 290 L / d = 0,060 mg / kg 0,425 kg de peso corporal PDE = 0.060 mg / kg x 50 kg / 5 x 10 x 1 x 10 x 1 = 6,0 g / día Un factor de 10 se eligió para F4 debido a la posibilidad de formas relativamente insolubles de Ni a acumularse en los pulmones y se observó que la inflamación en los pulmones tras la histopatología después de la inhalación de todas las formas de Ni. REFERENCIAS La ATSDR. Perfil toxicológico para el níquel. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2005. Benson J, Chang IY, Cheny YS, Hahn FF, Kennedy CH et al. Fundam Appl Toxicol 1995; 28: 232-244. AESA UE. Dictamen de la Comisión técnica de productos dietéticos, nutrición y alergias a petición de la Comisión en relación con el nivel máximo de consumo tolerable de níquel. Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria. EFSA Journal 2005; 146: 1-21. Haney JY, McCant DD, Sielken RL, Valdez-Flores C, Grant RL. Desarrollo de un factor de riesgo para la unidad de níquel y compuestos de níquel inorgánicos a base de una evaluación de la toxicidad carcinogenicidad actualizado. Reg Toxicol Pharmacol 2012; 62: 191-201. Heim KE, Bates HK, fiebre del RE, Oller AR. estudio de carcinogenicidad oral con hexahidrato de sulfato de níquel en ratas Fischer 344. Toxicol Sci 2007; 224: 126-37. IARC. Arsénico, metales, fibras, y polvos: una revisión de carcinógenos humanos. Monografías sobre la Evaluación de Riesgos carcinogénico para los humanos. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, Organización Mundial de la Salud, de Lyon. 2012; 100C. Nielsen GD, Søderberg U, Jørgensen PJ, Templeton DM, Rasmussen SN, Andersen KE et al. La absorción y retención de níquel a partir de agua potable en relación con la ingesta de alimentos y la sensibilidad de níquel. Toxicol Appl Pharmacol 1999; 154: 67-75.NTP. Los estudios toxicológicos y de carcinogénesis de óxido de níquel (CAS NO. 1313-99-1) en F344 / N ratas y B6C3F1ratones (estudios de inhalación). Programa Nacional de Toxicología, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. 2006; Serie de Informes Técnicos N ° 451.

Oller AR, Kirkpatrick DT, Radovsky A, Bates HK. estudio de carcinogénesis de inhalación con polvo de metal de níquel en ratas Wistar. Toxicol Appl Pharmacol 2008; 233: 262-75. Ottolenghi ANUNCIO, Haseman JK, Payne WW, Falk NS, MacFarland HN. Los estudios de inhalación de sulfuro de níquel en la carcinogénesis pulmonar de ratas. J Natl Cancer Inst 1974; 54: 1165-1172. Patriarca M, Lyon TD, Fell GS. metabolismo de níquel en los seres humanos investigó con un isótopo estable oral. Am J Clin Nutr 1997; 66: 616-21. especies Schaumlöffel D. Nickel: análisis y efectos tóxicos. J Elementos Traza Med Biol 2012; 26: 1-6. Stockmann-Juvala H, Hedberg Y, Dhinsa NK, Griffiths DR, Brooks PN et al. toxicidad por inhalación de polvo de acero inoxidable 316L en relación con bioaccesibilidad. Human Exp Toxicol 2013; 32 (11): 1137-1154. EPA de Estados Unidos. De níquel, sales solubles (CASRN varios). Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS). 1996. EPA de Estados Unidos. polvo refinería de níquel (sin CASRN). Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS). 2012.

Wehner AP, Dagle GE, Busch RH. Patogenicidad de compuestos de níquel inhalados en hámsters. IARC Sci Publ 1984; (53): 143-51.

PALADIO Resumen de PDE para Palladium

PDE (mg / día)

Oral 100

Palladium (Pd) parenteral 10

Inhalación 1.0

Introducción Palladium (Pd) es un elemento metálico dúctil acero-blanco parecido y que se producen con los otros metales del grupo del platino y níquel. Existe en tres estados: Pd (0) (metálico), Pd (2+) y Pd (4+). Puede formar compuestos organometálicos, sólo unos pocos de los cuales se han encontrado usos industriales. Palladium (sobre diversos soportes) está siendo utilizado como catalizador en reacciones de hidrogenación. Palladium metal es estable en el aire y resistente al ataque por la mayoría de los reactivos excepto el agua regia y ácido nítrico. La limitación de la seguridad Toxicidad En un estudio de 90 días en ratas macho istradas 10, 100 y 250 ng / ml de paladio en el agua potable, se encontró paladio a acumularse en el riñón, pero no en el hígado, pulmón, bazo o de los huesos. Eliminación fue principalmente a través de la ruta fecal (Iavicoli et al, 2010). Varias pruebas de mutagenicidad in vitro de diferentes compuestos de paladio con células bacterianas o de mamíferos (ensayo de Ames con Salmonella typhimurium; SOS chromotest con Escherichia coli; prueba de micronúcleo con linfocitos humanos) dieron resultados negativos (IPCS, 2002; Kielhorn et al, 2002). Los datos fueron revisados para identificar la toxicidad limitante de seguridad basados en las vías de istración. PDE - Exposición Oral Se han realizado varios estudios en animales a largo plazo la exploración de la toxicidad y carcinogenicidad de sales de paladio. Sin embargo, ninguno hasta la fecha se ha ejecutado de acuerdo con las directrices actuales para estudios toxicológicos. Los datos disponibles sugieren NOAELs potenciales para el paladio en el intervalo de 0,81,5 mg / kg. Un estudio de toda la vida con los ratones que recibieron Pd (2+) de cloruro en el agua potable a una dosis de aproximadamente 1,2 mg Pd / kg / día encontró una incidencia significativamente mayor de la amiloidosis en varios órganos internos de machos y hembras y suprimió el crecimiento en los machos, pero no en las hembras (Schroeder y Mitchener, 1971; CCE, 2002). Este estudio también contenía una señal que sugiere un posible carcinógeno punto final; sin embargo, el diseño del estudio (nivel de dosis única, la puesta en común de los tipos tumorales de animales masculinos y femeninos, y un aumento significativo en la edad de la tratados vs animales de control) limitan la utilidad de los datos para evaluar el potencial carcinogénico. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE oral se calcula basándose en la LOEL de 1,2 mg / kg / día. PDE = 1,2 mg / kg / dx 50 kg / 12 x 10 x 1 x 1 x 5 = 0,1 mg / d = 100 g / día Un factor de 5 fue elegido para F5 porque un LOEL fue utilizado en la derivación de la PDE. PDE - exposición parenteral El examen de la seguridad para el paladio era incapaz de identificar cualquier evaluación significativos sobre el que para calcular un PDE para las rutas parenterales de exposición. Pd (2+) de cloruro de (PdCl 2) Fue pobremente absorbido desde el tracto digestivo (<0,5% de la dosis oral inicial en ratas adultas o alrededor de 5% en ratas lactantes después de 3-4 días). La absorción / retención en ratas adultas fue mayor después de la exposición intratraqueal o intravenosa, lo que resulta en la carga corporal total de 5% o 20%, respectivamente, de la dosis istrada, 40 días después de la dosificación (IPCS, 2002). Sobre la base de la biodisponibilidad oral limitado de paladio, la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 10 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 100 g / d / 10 = 10 g / día

PDE - Inhalación Exposición No existen datos de inhalación adecuados sobre Pd. Por lo tanto, la PDE inhalación se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 100 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 100 g / d / 100 = 1,0 g / día REFERENCIAS Iavicoli I, Bocca B, Fontana L, Caimi S, Bergamaschi A, Alimonti A. distribución y eliminación de paladio en ratas después de la istración oral de 90 días. Toxicology Ind Salud 2010; 26. CCE. Paladio. Environmental Health Criteria 226. Programa Internacional de Seguridad Química. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 2002. Kielhorn J, Melver C, Keller D, Mangelsdorf I. Palladium - una revisión de la exposición y efectos para la salud humana. Int J Hyg Environ Health 2002; 205: 417-432. Schroeder HA, Mitchener M. escandio, cromo (VI), galio, itrio, rodio, paladio, indio en ratones: Efectos sobre el crecimiento y la duración de la vida. J Nutr 1971; 101: 1431-8.

PLATINO Resumen de PDE para Platinum

PDE (mg / día)

Oral 108

Platino (Pt) parenteral 10.8

Inhalación 1.4

Introducción Platino (Pt) es un elemento del Grupo 8 de la tercera serie de transición. Es el más importante de los seis más pesado de los elementos del Grupo 8, colectivamente llamados los “metales del grupo del platino” o “platinoides”, incluyendo paladio, osmio, rodio, rutenio e iridio. platino metálico se ha demostrado para catalizar muchas reacciones de oxidación-reducción y de descomposición y el mayor uso industrial de platino es como catalizador. complejos de platino que muestran una gama de estados de oxidación son conocidos, aunque los principales estados de oxidación son 2 y 4. Pt (2+) forma un ion aqua tetra-coordinar [Pt (H 2O)4]2+. Los catalizadores más comunes Pt IV son sales de cloroplatinato tales como iones tetra y hexacloroplatinato. La limitación de la seguridad Toxicidad Hay datos experimentales disponibles en la carcinogenicidad de formas compuestos de platino y platino que puedan estar presentes en los productos farmacéuticos como impurezas, y los datos de toxicología se limitan (US EPA, 2009). las sales de platino clorados son responsables de la hipersensibilidad relacionada platino y son un importante problema de salud en el trabajo (US EPA, 2009). La hipersensibilidad parece ser el punto final más sensible de la exposición cloroplatinato, al menos por la vía de inhalación. Los signos incluyen urticaria, dermatitis de o de la piel y las vías respiratorias que van desde estornudos, falta de aliento, y cianosis a asma grave (IPCS, 1991). reducción de la exposición fue eficaz en la resolución de los síntomas (Merget et al, 2001). complejos neutros y complejos sin ligandos halogenados no aparecen alergénica (US EPA, 2009; CCLEP UE, 2011). El riesgo de hipersensibilidad parece estar relacionada con la sensibilización de la dosis y la dosis y la duración de la exposición (CCE, 1991; US EPA, 2009; Arts et al, 2006) y el tabaquismo (US EPA, 2009; Merget et al, 2000; Caverley et al, 1995). Los datos fueron revisados para identificar la toxicidad limitante de la seguridad basado en las vías de istración PDE - Exposición Oral En un estudio en ratas macho istradas PtCl 2 (Relativamente insoluble) y PtCl 4 (Soluble) en la dieta durante 4 semanas, no se observaron efectos sobre los parámetros hematológicos y de química clínica para PtCl 2. La creatinina plasmática se incrementó y se observó una reducción en los parámetros de hematocrito y eritrocitos en los animales dosificados con 50 mg de Pt / kg de dieta durante cuatro semanas en forma de PtCl 4, Probado la dosis más alta. concentraciones de platino aumentaron en los tejidos en los animales dosificados con cualquier compuesto, especialmente el riñón (Reichlmayr-Lais et al, 1992). Este estudio se utiliza en la determinación de la PDE porque se observa toxicidad en el riñón con compuestos de platino y era un sitio principal de acumulación en este estudio. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE por vía oral se calcula en base a la NOAEL de 10 mg Pt dieta kg / (4,1 mg Pt tomado más de 28 días; 0.146 mg / d). El peso corporal de las ratas fue de 35 g al comienzo del estudio y la ganancia media de peso en el transcurso del estudio fue 235 g. Un peso corporal medio de 135 g se utilizó en el cálculo. 0.146 mg / d / 0.135 kg = 1,08 mg / kg / día PDE = 1,08 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 10 x 1 x 1 = 108 g / día PDE - exposición parenteral El examen de la seguridad para el platino identificó evaluaciones limitadas de toxicidad sal de platino para las rutas de istración parenterales. La absorción oral de sales de platino es muy baja en ratas (<1% cuando se istra por sonda) y mayor en los seres humanos (42-60% de Pt en la dieta; US EPA, 2009). Por lo tanto, la PDE oral se divide por un factor de 10 (como se describe en la Sección 3.1) para obtener el PDE parenteral. PDE = 108 g / d / 10 = 10,8 g / día PDE - Inhalación Exposición

Debido al uso de los chloroplatinates en los convertidores catalíticos, numerosos animales (Biagini et al, 1983) y humanos (Pepys et al, 1972; Pickering 1972; Merget et al, 2000;. Cristaudo et al, 2007) se han realizado estudios. La US EPA (1977; 2009) y el Comité Científico Europeo sobre límites de exposición ocupacional (UE CCLEP, 2011) también han examinado la seguridad de chloroplatinates basado en la sensibilización. El Comité Científico Europeo sobre límites de exposición ocupacional (UE CCLEP) llegó a la conclusión de que la base de datos no permite establecer un límite ocupacional para las sales de platino solubles. La división del trabajo de Estados Unidos (2013) ha establecido un límite ocupacional para sales de platino solubles a 2 g / m 3. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE inhalación se calcula como: Para la dosificación continua = 2 g / m3 x 8 h / dx 5 d / sem = 0,48 g / m3 = 0,00048 g / L 24 hr / dx 7 d / sem 1000 m3/ L Dosis diaria

= 0,00048 g / L x 28.800 L / d = 0,27 g / kg / día 50 kg

PDE = 0,27 g / kg / dx 50 kg / 1 x 10 x 1 x 1 x 1 = 1,4 g / d REFERENCIAS Arte JHE, Mommers C, de relaciones Heer C. dosis-respuesta y los niveles de umbral en la piel y alergia respiratoria. Crit Rev Toxicol 2006; 36: 219-51. Biagini RE, Moorman WJ, Smith RJ, Lewis TR, Bernstein IL. hiperreactividad pulmonar en monos cynomolgus (Macaca fasicularis) de la nariz de sólo la exposición por inhalación a hexacloroplatinato disódico, Na 2PtCl6. Toxicol Appl Pharmacol 1983; 69: 377-84. Caverley AE, Rees D, Dowdeswell RJ, Linnett PJ, Kiełkowski D. Platinum sal sensibilidad en trabajadores de la refinería: incidencia y efectos de fumar y la exposición. Int J Occup Environ Med 1995; 52: 661-66. Cristaudo A, Picardo M, Petrucci F, Forte G, Violante N, Senofonte O et al. biomonitoreo Clínica y alergológico de hipersensibilidad ocupacional a elementos del grupo del platino. Anal Lett 2007; 40: 3343-59. CCLEP UE. Recomendación del Comité Científico sobre la exposición ocupacional límites para los compuestos de platino y platino. Comité Científico de la Unión Europea sobre límites de exposición profesional. 2011; SCOEL / SUM / 150. CCE. Platino. Environmental Health Criteria 125. Programa Internacional de Seguridad Química. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 1991. Merget R; Kulzer R; Dierkes-Globisch A, Breitstadt R, Gebler A, Kniffka A, Artelt S, Koenig HP, Alt F, Vormberg R, Baur X, Schultze-Werninghaus G. exposición-efecto de la relación de la alergia sal de platino en una planta de producción de catalizador: conclusiones de un estudio de cohorte prospectivo de 5 años. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 364-370. Merget R, Caspari C, Kulzer SA, Dierkes-Globisch R, Kniffka A, Degens P et al. Eficacia de un programa de vigilancia médica para la prevención de asma ocupacional causada por sales de platino: un estudio de casos y controles anidados. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 707-12. Pepys J, Pickering CAC, Hughes EG. Asma debido a los agentes químicos inhalados - sales de complejos de platino. Clin Exp alérgicos 1972; 2: 391-96. Pickering CAC. pruebas de inhalación con alérgenos químicos: sales de complejos de platino. Proc R Soc Med 1972; 65: 2-4. Reichlmayr-Lais AM, Kirchgessner H, relaciones Bader R. dosis-respuesta de Alimentaria PtCl 2 y PtCl4en ratas en crecimiento. J traza Elem electrolitos Health Dis 1992; 6 (3): 183-7. EE.UU. DoL (OHSA). 29 CRF 1910.1000 Tabla Z-1. Los límites para los contaminantes del aire. Departamento de Trabajo. 2013. EPA de Estados Unidos. metales del grupo del platino. Efectos sobre la salud de la serie Investigación del Medio Ambiente 1977; EPA-600 / 1-77-040. EPA de Estados Unidos. Reseña toxicológica de sales de platino halogenados y compuestos de platino. En apoyo de información resumida sobre el Sistema de Información de Riesgos (IRIS). 2009. EPA / 635 / R-08/018

Del grupo del platino Elementos Resumen de PDE para del grupo del platino Elementos Iridio (Ir), osmio (Os), rodio (Rh), rutenio (Ru)

PDE (mg / día)

Oral 100

parenteral 10

Inhalación 1.0

Introducción Hay datos toxicológicos limitados para los elementos del grupo del platino (PGE) distinto de platino, y, en menor medida, el paladio. La exposición ocupacional a la PGE puede causar hipersensibilidad con síntomas respiratorios y dermatitis de o (Goossens et al, 2011). Aguda LD 50s están disponibles para algunos de los elementos del grupo del platino, pero esta información no fue suficiente para el establecimiento de una PDE; Los estudios toxicológicos a largo plazo no están disponibles. RuO4 que parece ser un agente oxidante más fuerte que El OsO 4, Por lo menos cuando se utilizan en la fijación de tejidos (Gaylarde y Sárkány, 1968; Swartzendruber et al, 1995). Parece ser que las sales solubles de los PGE son más tóxicos que el metal (Wiseman y Zereini, 2009). Sobre la base de la falta de información sobre la toxicidad de la PGE, las PDEs para todas las vías de istración se basan en las PDEs de paladio en lugar de platino como el enfoque más conservador. La información de seguridad limitada para la PGE se describe a continuación. Evaluación de la seguridad Hay muy pocos datos publicados sobre la seguridad de iridio, osmio, rodio y rutenio. 

iridio o Iridium de ADN inducida rompe sola hebra en fibroblastos de rata como se mide en un ensayo de cometa cuando los fibroblastos se incubaron con Ir (3+) hidrato de cloruro durante 24 horas No se observaron roturas de la cadena después de una incubación de 2 horas (Iavicoli et al, 2012). o Los grupos de ratas Wistar se istraron Ir (3+) hidrato de cloruro en agua (0, 0,019, 0,19, 1,9, 9,5 y 19 g Ir / d) potable durante 90 días para evaluar la nefrotoxicidad Iavicoli et al, 2011). Mientras que puede haber habido algún signo de toxicidad renal a partir de 0,19 g / d, este estudio no era adecuado para establecer una PDE oral.



Osmio o tetróxido de osmio es muy poco soluble en agua (Luttrell y Giles, 2007). osmio metálico no es tóxico (McLaughlin et al, 1946). o El tetróxido de osmio se ha utilizado como un tratamiento para la artritis. Como vapor, OSO 4 puede causar daños graves en los ojos y la irritación de los tubos de los ojos, nariz, garganta y bronquiales, pulmón, piel, hígado y los riñones (USDOL, 1978; Luttrell y Giles, 2007). o La exposición permitidos Limit (PEL) TWA de tetróxido de osmio (como osmio) es de 0,002 mg / m3 (UsD0L, 2013).



Rodio o sales de Rh (K2RhCl5, (NH4)3RhCl6) Fueron genotóxico en Salmonella typhimurium (Bünger et al, 1996). En este ensayo, el rodio fue similar a la de paladio en términos de citotoxicidad y genotoxicidad y mucho menos tóxico que el platino. Rodio de ADN inducida sola hebra se rompe en fibroblastos de rata como se mide en un ensayo de cometa cuando los fibroblastos se incubaron con Rh (3+) hidrato de cloruro de 2 a 24 horas (Iavicoli et al, 2012). RhCl3 era genotóxico en el ensayo de linfocitos de micronúcleos humano y el aumento de la migración del ADN (ensayo cometa) en las células blancas de la sangre (Migliore et al, 2002). o En un bioensayo carcinogenicidad toda la vida en ratones istrados cloruro de rodio,

una mayor incidencia de tumores en los animales tratados en comparación con los controles se observó a una dosis de 5 ppm en el agua potable. Los datos sobre los tumores fueron demasiado limitados para permitir una conclusión de carcinogenicidad, a, similar a la de paladio (Schroeder y Mitchener, 1971). 56

Guía para Elemental impurezas

o El TWA PEL de rodio (como Rh) de los humos metálicos y compuestos insolubles es 0,1 mg / m3. El TWA PEL para los compuestos solubles de Rh es 0.001 mg / m 3 (UsD0L, 2013). 

Rutenio o Varios complejos de Ru causan respuestas genotóxicos in vitro en cepas de Salmonella typhimurium TA98 y TA100 (Monti-Bragadin et al, 1975; Yasbin et al, 1980; Benkli et al, 2009). o La absorción oral de Ru es bajo (alrededor de 4%); la vida media de una dosis parenteral es de aproximadamente 200 días. compuestos de rutenio ingeridos son retenidos en los huesos (Furchner et al, 1971).

REFERENCIAS Benkli K, Tunali Y, Cantürk S, Artagan O, Alanyali F. efectos citotóxicos y genotóxicos de [Ru (phi)3]2+evaluadas por métodos Ames / Salmonella y MTT. Europ J Medic Chem 2009; 44: 2601-5. Bünger J, Stork J, Stalder K. cito- y efectos genotóxicos de los complejos de coordinación de platino, paladio y rodio in vitro. Int Arco Occup Environ Health 1996; 69 (1): 33-8. Furchner JE, Richmond CR, Drake GA. Metabolismo comparativo de los radionucleidos en Mamíferos - VII. La retención de 106Ru En el ratón, rata, mono y perro. Salud Phuysics 1971; 21 (3): 355-65. Gaylarde P, Sarkany I. tetróxido de rutenio para la fijación y las membranas citoplasmáticas de tinción. Ciencia 1968; 161 (3846): 1157-8. Goossens A, Cattaert N, Nemery B, Boey L, dermatitis alérgica de o De Graef E. profesional causada por las soluciones de rodio. dermatitis de o 2011; 64: 158-61. Iavicoli I, Fontana L, Marinaccio A, Calabrese EJ, Alimonti M, Pino A et al. Los efectos de iridio sobre la función renal de ratas Wistar hembras. Ecotoxicol Seguridad Environ 2011; 74: 1795-9. Iavicoli I, Cufino V, Corbi M, Goracci M, Caredda E, Cittadini A et al. Rodio y sales de iridio inhibir la proliferación e inducir daño del ADN en fibroblastos de rata in vitro. Toxicol in vitro 2012; 26 (6): 963-9. Luttrell WE, Giles CB. consejos tóxicos: tetróxido de osmio. J Seguridad Química de la Salud 2007; septiembre / octubre: 40-1. McLaughlin AIG, Milton R, Perry KMA. Las manifestaciones tóxicas de tetróxido de osmio. Brit J Ind Med 1946; 3: 183-6. Migliore L, Frenzilli G, Nesti C, Fortaner S, Sabbioni E. citogenética y el daño oxidativo inducido en los linfocitos humanos por los compuestos de platino, rodio y paladio. Mutagénesis 2002; 17: 411-7. Monti-Bragadin C, Tamaro M, la actividad Banfi E. Mtuagenic de complejos de platino y tuthenium. Chem Biol Interact 1975; 11: 469-72. Schroeder HA, Mitchener M. escandio, cromo (VI), galio, itrio, rodio, paladio, indio en ratones: Efectos sobre el crecimiento y la duración de la vida. J Nutr 1971; 101: 1431-8. Swartzendruber DC, Burnett IH, Wertz PW, Madison KC, Squier CA. El tetróxido de osmio y tetróxido de rutenio son reactivos complementarios para la preparación de muestras de la epidermis para microscopía electrónica de transmisión. J Invest Dermatol 1995; 104 (3): 417-20. USDOL (OHSA). guía de salud ocupacional para tetróxido de osmio. Departamento de Trabajo. 1978. USDOL (OHSA). 29 CRF 1910.1000 Tabla Z-1. Los límites para los contaminantes del aire. Departamento de Trabajo. 2013 CLS Wiseman, materia particulada Sereini F. Airborne, elementos del grupo del platino y la salud humana: una revisión de la evidencia reciente. Sci total Environ 20009; 407: 2493-500. Yasbin RE, Matthews CR, Clarke MJ. efectos mutágenos y tóxicos de rutenio. Chem Biol Interact, 1980: 31: 355-65.

SELENIO Resumen de la PDE para el Selenio El selenio (Se)

PDE (mg / día)

Oral 170

parenteral 85

Inhalación 135

Introducción El selenio (Se) está presente en la corteza terrestre, a menudo en asociación con minerales que contienen azufre. Se puede asumir cuatro estados de oxidación (-2, 0, 4, +6) y se produce en muchas formas, incluyendo selenio elemental, selenitos y selenatos. El selenio es un oligoelemento esencial para muchas especies, incluyendo los humanos. El selenio se incorpora a las proteínas a través de un selenocisteína específica tRNA. El selenio se utiliza como un catalizador en la fabricación de caucho. catalizadores de Ru-Se se utilizan en la reducción de oxígeno. reactivos de aril y alquil-selenio tienen diversas aplicaciones en síntesis orgánica. La limitación de la seguridad Toxicidad El selenio fue catalogado como un compuesto del Grupo 3 (no clasificable para la carcinogénesis) por la IARC (1987). El único compuesto de selenio que se ha demostrado ser cancerígenas en animales es el selenio sulfuro (NTP, 1980). De acuerdo con la EPA de los EE.UU., el sulfuro de selenio está en B2 Group (probable carcinógeno humano) (US EPA, 2002). Otros compuestos de selenio se clasifican como D; no clasificable en cuanto a carcinogenicidad en seres humanos. La toxicidad más significativa observada con la exposición excesiva en humanos para Se es selenosis, caracterizado principalmente por dérmica y efectos neurológicos, incluyendo marcha inestable y parálisis (ATSDR, 2003). Existe cierta preocupación por la exposición a niveles excesivos de selenio en la dieta; para limitar la exposición total a Se, varias organizaciones han establecido un límite superior tolerable a 400 mg / día (OMS, 2011). Los estudios ocupacionales describen efectos respiratorios tales como irritación de la nariz, de las vías respiratorias y los pulmones, espasmos bronquiales, tos y después de la exposición crónica a dióxido de selenio o selenio elemental como el polvo. Los síntomas respiratorios similares a los reportados para seres humanos expuestos-se han visto en los animales que inhalan altas dosis de humos El selenio elemental o polvo, y los estudios de animales con exposición por inhalación aguda a seleniuro de hidrógeno o gases de selenio elemental o polvo han informado de la degeneración hepatocelular y atrofia de el hígado. Absorción después de la exposición por inhalación es incierto (ATSDR, 2003). PDE - Exposición Oral En un estudio de carcinogénesis de rata de sulfuro de selenio, el NOAEL para el carcinoma hepatocelular fue de 3 mg / kg / día (1,7 mg Se / kg / día) (NTP, 1980). Aunque, no hay datos suficientes para evaluar la carcinogenicidad de otras formas de selenio, y la relevancia humano de los tumores en el hígado de roedores ha sido cuestionada (IARC, 1999), este es el mejor estudio disponible. están disponibles, pero sólo en un número limitado de sujetos (ATSDR, 2003) algunos datos humanos. La PDE calculado está en línea con el LMR de 5 mg / kg / día para Se (ATSDR, 2003). Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE oral se calcula como sigue. PDE = 1,7 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 1 x 10 x 1 = 170 g / día Un factor de 10 fue elegido para F4, debido al riesgo de selenosis. PDE - exposición parenteral Los estudios en humanos y animales experimentales indican que, cuando se ingiere, varios compuestos de selenio incluyendo selenito, selenato, y selenometionina se absorben fácilmente, a menudo hasta más de 80% de la dosis istrada (ATSDR, 2003). Sobre la base de la biodisponibilidad oral de ~ 80%, el PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 2 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 170 g / d / 2 = 85 g / día PDE - Inhalación Exposición

puntos finales respiratorias son los marcadores más sensibles para la exposición por inhalación en estudios ocupacionales. límites ocupacionales han establecido promedios de tiempo ponderado para las exposiciones de selenio de 0,2 mg / m 3(US DOL, 2013) y 0,07 por el científico experto Unión Europea Grupo (UE SEG, 1992). Sin embargo, los límites de exposición de la UE SEG de cargos (OEL) se basan en seleniuro de hidrógeno, una forma no es probable que esté presente en los productos de inhalación. Por lo tanto, utilizando el OEL derivado en US DoL, y teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE inhalación se calcula de la siguiente manera. Para la dosificación continua = 0,2 mg / m3 8 hr / dx 5 d / sem = 0.048 mg / m3 = 0.000048 mg / L 24 hr / dx 7 d / sem 1.000 L / m3 La dosis diaria =

0.000048 mg / L x 28.800 L = 0.027 mg / kg 50 kg

PDE = 0.027 mg / kg x 50 kg / 1 x 10 x 1 x 1 x 1 = 0.135 mg / día = 135 mg / día REFERENCIAS La ATSDR. perfil toxicológico para el selenio. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2003. SEG UE. Recomendación de la Ciencia Grupo de Expertos sobre Ocupación límites de exposición para seleniuro de hidrógeno. Grupo de Expertos Científico de la Unión Europea. 1992; SEG / SUM / 22C IARC. Las evaluaciones globales de carcinogenicidad: Una actualización de la IARC monografías volúmenes 1 a 42. Monografías sobre la evaluación de los riesgos carcinogénicos para los humanos. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, Organización Mundial de la Salud, de Lyon. 1987; Suppl 7. IARC. Algunos aziridinas, N-, S- y O-mostazas y selenio. Resumen de los datos notificados y evaluación. Monografías sobre la Evaluación de Riesgos carcinogénico para los humanos. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, Organización Mundial de la Salud, de Lyon. 1999. NTP. Bioensayo de sulfuro de selenio (sonda) para su posible carcinogenicidad. Programa Nacional de Toxicología, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. 1980; Serie de Informes Técnicos nº 194. EE.UU. DoL (OHSA). 29 CRF 1910.1000 Tabla Z-1. Los límites para los contaminantes del aire. Departamento de Trabajo. 2013. EPA de Estados Unidos. El selenio y sus compuestos (CAS No. 7782-49-2). Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS). 2002. QUIEN. El selenio en el agua potable; Documento base para el desarrollo de las Directrices de la OMS para la calidad del agua potable. Organización Mundial de la Salud, Ginebra. 2011. OMS / HSE / WSH / 10,01 / 14

PLATA Resumen de PDE para Silver Plata (Ag)

PDE (mg / día)

Oral 167

parenteral 14

Inhalación 7.0

Introducción De plata (Ag) está presente en plata compuestos principalmente en el estado de oxidación +1 y con menor frecuencia en el estado de oxidación +2. De plata se produce de forma natural principalmente en la forma de óxidos muy insolubles e inmóviles, sulfuros y algunas sales. Los compuestos de plata más importantes en el agua potable son nitrato de plata y cloruro de plata. La mayoría de los alimentos contienen trazas de plata en el rango de 10-100 mg / kg. La plata es nutricionalmente no esencial y ninguna función metabólica es conocida. De plata está siendo usado como un catalizador en la oxidación de etileno a óxido de etileno. Aleación de plata-cio se utiliza en la hidrogenación selectiva de compuestos de carbonilo insaturados. Óxido de plata se usa como un agente oxidante suave en la síntesis orgánica. La limitación de la seguridad Toxicidad La plata no es mutagénico. Los estudios de toxicidad en animales y estudios ocupacionales humanos no han aportado pruebas suficientes de carcinogenicidad. Con base en estos datos no se espera que la plata que son cancerígenos en los seres humanos (ATSDR, 1990). Argiria parece ser el efecto clínico más sensible en respuesta a la ingesta de Ag humano. pastillas acetato de plata se utilizan en dejar de fumar (Hymowitz y Eckholdt, 1996). Argyria, una decoloración gris azulado permanente de la piel, resulta de la deposición de Ag en la dermis combinados con una producción inducida por plata de la melanina. La inhalación de altos niveles de plata puede dar lugar a irritación de la garganta y los pulmones y dolor de estómago (ATSDR, 1990). PDE - Exposición Oral El nitrato de plata se añadió a 0,015% al agua de bebida de ratones hembra (0,9 g / ratón; 32,14 mg / kg de nitrato de plata; plata 64%) durante 125 días para examinar la actividad neuroconductual de los animales sobre la base de potencial neurotoxicidad de plata (Rungby y Danscher, 1984). Los animales tratados fueron hipoactivo relación con los controles; No se observaron otros signos clínicos. En un estudio separado, la plata se demostró que estar presente en el cerebro después de ratones fueron inyectados con 1 mg / kg de lactato de plata peritoneal intra (Rungby y Danscher, 1983). La PDE oral es consistente con la dosis de referencia de 5 mg / kg / día (US EPA, 2003). Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE oral se calcula como sigue. PDE = 20 mg / kg x 50 kg / 12 x 10 x 5 x 1 x 10 = 167 g / día Un factor de 10 se eligió para F5 debido a que el LOAEL se utiliza para establecer la PDE como se examinaron algunos parámetros toxicológicos. PDE - exposición parenteral US EPA (2003) identificó un LOAEL de 0,014 mg / kg Ag / día usando a largo plazo (2 a 9 años) datos intravenosos humanos basados en argiria siguiente coloidal y la medicación de plata orgánico. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE parenteral se calcula de la siguiente manera. PDE = 0.014 mg / kg / dx 50 kg / 1 x 10 x 1 x 1 x 5 = 14 g / día Un factor de 5 fue elegido para F5 como el hallazgo de argiria se consideró un LOEL debido a la acumulación de plata en la piel no se considera adverso.

PDE - Inhalación Exposición

Pulmón y la irritación y dolores de estómago garganta fueron los principales efectos en seres humanos después de la inhalación de altos niveles de AG. Usando el valor límite umbral (TLV) de 0,01 mg / m 3 para el metal de plata y compuestos solubles (US dol, 2013), y teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), el PDE inhalación se calcula como: Para la dosificación continua = 0,01 mg / m3 8 hr / dx 5 d / sem = 0.0024 mg / m3 = 0.00000238 mg / L 24 hr / dx 7 d / sem 1.000 L / m3 La dosis diaria = 0.0000024 mg / L x 28.800 L / d = 0.0014 mg / kg / día 50 kg PDE = 0,0014 mg / kg x 50 kg / 1 x 10 x 1 x 1 x 1 = 0.007 mg / d = 7,0 g / día REFERENCIAS La ATSDR. Reseña toxicológica de plata. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 1990. Hymowitz N, Eckholt H. Efectos de un 2,5-mg comprimidos para chupar acetato de plata sobre la cesación inicial y a largo plazo de fumar. Anterior Med 1996; 25: 537-46. Rungby J, Danscher G. La hipoactividad en ratones de plata expuesta. Acta Pharmacol Toxicol 1984; 55: 398-401. Rungby J, Danscher G. La localización de plata exógeno en el cerebro y la médula espinal de ratas de plata expuesta. Acta Neuropathol 1983; 60 (1-2): 92-8. EE.UU. DoL (OHSA). 29 CRF 1910.1000 Tabla Z-1. Los límites para los contaminantes del aire. Departamento de Trabajo. 2013. EPA de Estados Unidos. Silver (CASRN 7440-22-4). Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS). 2003.

TALIO Resumen de PDE para talio Talio (Tl)

PDE (mg / día)

Oral 8.0

parenteral 8.0

Inhalación 8.0

Introducción El talio puro (Tl) es un metal de color blanco azulado. Que existe principalmente en dos estados de oxidación: +1 y +3. Talio monovalente es similar a la de potasio (K +) en radio iónico y carga eléctrica, lo que contribuye a su naturaleza tóxica. Muchas de las sales de talio son solubles en agua con la excepción de la Tl (3+) óxido insoluble. Sulfato de talio se ha usado en la medicina, principalmente como un agente depilatorio, pero también para el tratamiento de infecciones, tales como enfermedades venéreas, tiña del cuero cabelludo, el tifus, la tuberculosis y la malaria. Tl (3+) sales están siendo utilizados en la síntesis orgánica. Talio es nutricionalmente no esencial y no la función metabólica es conocida (ATSDR, 1992). La limitación de la seguridad Toxicidad En los seres humanos y animales, la piel, especialmente los folículos pilosos, que parece ser el objetivo más sensible de la toxicidad de la exposición oral repetida a talio (US EPA, 1992; US EPA, 2009). sales solubles en agua (sulfato, acetato o carbonato) tienen una toxicidad mayor que otras formas (Moore et al, 1993). PDE - Exposición Oral El órgano diana primario para la exposición oral a talio en humanos y animales parece ser la piel, especialmente los folículos pilosos, como se muestra en un estudio de toxicidad de rata de 90 días con sulfato de talio. El NOAEL se definió en 0,04 mg Tl / kg sobre la base de una mayor incidencia de la alopecia en las dosis más altas (OEHHA, 1999; US EPA, 2009). Por lo tanto, la PDE por vía oral se determinó sobre la base de la NOAEL de 0,04 mg Tl / kg en la rata. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE oral se calcula como sigue. PDE = 0,04 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 5 x 1 x 1 = 0.008 mg / día = 8,0 g / día PDE - exposición parenteral No se encontraron datos relevantes sobre la exposición parenteral a compuestos de talio. La biodisponibilidad de sales de talio solubles es alta (> 80%) (US EPA, 2009). Por lo tanto, la PDE parenteral es la misma que la PDE oral. PDE = 8,0 g / día PDE - Inhalación Exposición No se encontraron datos relevantes sobre la exposición por inhalación a compuestos de talio. La US EPA concluyó que la información sobre la toxicidad por inhalación de talio es insuficiente para obtener una concentración de referencia de inhalación. estudios epidemiológicos ocupacionales que implican posibles exposiciones por inhalación de talio eran limitadas y no concluyentes (US EPA, 2009). La principal toxicidad identificado en seres humanos y animales es la alopecia, y la absorción y la toxicidad se considera alto por la vía de inhalación (IPCS, 1996). Hallazgos similares se pueden esperar por la exposición Tl a través de rutas orales y respiratorias. Por esta razón, la PDE inhalación se fija en el PDE parenteral. PDE = 8,0 g / día

REFERENCIAS

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ESTAÑO Resumen de la PDE para el estaño Estaño (Sn)

PDE (mg / día)

Oral 6400

parenteral 640

Inhalación 64

Introducción Estaño (Sn) es un metal de color blanco plateado que existe en +2 y +4 estados de oxidación. Los compuestos inorgánicos más importantes de estaño son sus óxidos, cloruros, fluoruros y estannatos de sodio halogenados y estanitos. Estaño está presente en algunos suplementos alimenticios de múltiples vitaminas y minerales (a niveles de hasta 10 g Sn / comprimido). El estaño es posiblemente nutricionalmente esencial para algunos animales, pero no se ha demostrado que es esencial para los humanos. Estaño (2+) de cloruro está siendo utilizado como un agente reductor, y como estabilizador de cloruro de polivinilo (PVC). Esta evaluación de la seguridad se centra en estaño inorgánico teniendo en cuenta que la ocurrencia más frecuente de estaño inorgánico es más relevante con respecto a las impurezas metálicas en los productos farmacéuticos que los compuestos orgánicos de estaño. La limitación de la seguridad Toxicidad No hay ninguna indicación de la genotoxicidad in vivo o carcinogenicidad de sales de estaño y estaño. En varios estudios en ratas, una disminución de la hemoglobina como una señal temprana de la anemia fue el criterio de valoración más sensible. En general, las sales de los ensayos in vitro de estaño y estaño fueron negativos para la mutagenicidad pero algunas formas fueron positivos para daño cromosómico (CICAD, 2005). cloruro estannoso no fue carcinogénico en el ensayo de dos años en ratones o ratas (NTP, 1982). PDE - Exposición Oral Anemia fue la variable más sensible en ratas después de la istración repetida por vía oral. Por lo tanto, la PDE para la exposición oral se determinó sobre la base de la NOAEL más bajo, es decir, 150 ppm (equivalente a 32 mg Sn / kg / día; ATSDR, 2005). Este valor se obtiene a partir de un estudio de 90 días en ratas en base a signos de anemia a partir de 500 ppm en ratas expuestas a cloruro de estaño a través de la dieta (de Groot et al, 1973). Este estudio se consideró más relevante que el estudio NTP (NTP, 1982) en la determinación del PDE por vía oral debido a que en el 13-semanas NTP estudio de búsqueda de intervalo de dosis, la evaluación toxicológica fue más limitada (por ejemplo, no química clínica, incluyendo los efectos sobre la hemoglobina) que en el estudio por de Groot et al. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE oral se calcula como sigue. PDE = 32 mg / kg / dx 50 kg / 5 x 10 x 5 x 1 x 1 = 6,4 mg / d = 6,400 g / día PDE - exposición parenteral El examen de la seguridad para el estaño fue incapaz de identificar cualquier evaluaciones significativas sobre el que para calcular un PDE para las rutas parenterales de exposición. Sobre la base de una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 5% para los compuestos de estaño y estaño inorgánico (ATSDR, 2005), la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 10 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 6.400 g / d / 10 = 640 g / día PDE - Inhalación Exposición El examen de la seguridad para el estaño fue incapaz de identificar cualquier evaluaciones significativos sobre el estaño inorgánico sobre el que para calcular un PDE para rutas de inhalación de exposición. Aunque un TLV está disponible para el estaño (2 mg / m 3; EEUU división del trabajo, 2013), no hay datos suficientes para establecer un LMR (ATSDR 2005; UE CCLEP 2003). Por lo tanto, la PDE para el estaño se calcula mediante el uso de un factor de 100 para convertir la PDE oral a la PDE inhalación (como se describe en la Sección 3.1).

PDE = 6.400 g / d / 100 = 64 g / día REFERENCIAS La ATSDR. Perfil toxicológico para los compuestos de estaño y estaño. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2005. La CICAD. Estaño y compuestos inorgánicos. Documento de Evaluación Internacional de Productos Químicos concisa. Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 2005. Documento 65. De Groot AP, Feron V, Til H. estudios de toxicidad a corto plazo sobre algunas sales y óxidos de estaño en las ratas. Alimentos Cos Toxicology 1973; 11: 19-30. CCLEP UE. Recomendación del Comité Científico sobre la exposición ocupacional limita para compuestos de estaño y estaño inorgánico. Comité Científico de la Unión Europea sobre límites de exposición profesional. 2003; SCOEL / SUM / 97. NTP. Informe técnico sobre el bioensayo de la carcinogénesis de cloruro estannoso (CAS NO. 777299-8) en F344 / N y B6C3F 1/ N ratones (estudio de alimentación). Programa Nacional de Toxicología. Departamento de Salud y Servicios Humanos. mil novecientos ochenta y dos; Serie de Informes Técnicos N ° 231. EE.UU. DoL (OHSA). 29 CRF 1910.1000 Tabla Z-1. Los límites para los contaminantes del aire. Departamento de Trabajo. 2013.

sesenta y cinc.

VANADIO Resumen de PDE para Vanadio El vanadio (V)

PDE (mg / día)

Oral 120

parenteral 12

Inhalación 1.2

Introducción El vanadio (V) está presente como un elemento traza en la corteza de la tierra y pueden existir en una variedad de estados de oxidación (-1, 0, +2, +3, +4 y +5). V también está presente en cantidades traza en la mayoría de los organismos biológicos con los principales iones siendo vanadato, VO 3- y de vanadio, VO2+. La absorción de vanadio en el tracto gastrointestinal es pobre. Las estimaciones de la ingesta dietética total de vanadio en los seres humanos varían de 10 a 60 g / día. La ingesta de agua potable depende de la fuente de agua y las estimaciones son de hasta 140 mg / día. Las poblaciones humanas tienen concentraciones séricas variables de vanadio, con 2 g / L siendo el extremo superior de la gama normal. A pesar de ser omnipresente en el cuerpo, no se ha establecido una función biológica esencial para el vanadio en los seres humanos. La limitación de la seguridad Toxicidad El vanadio es genotóxico, pero no mutagénico (ATSDR, 2012). El pentóxido de vanadio se clasifica como un posible carcinógeno humano (Grupo 2B; IARC, 2012). PDE - Exposición Oral Después de la istración oral a animales y seres humanos del tracto, cardiovascular, y el sistema hematológico gastrointestinal son los objetivos principales de toxicidad. El estudio más apropiado para evaluar la toxicidad de vanadio a través de la istración oral se llevó a cabo en seres humanos expuestos a vanadio durante 12 semanas. En este estudio, no se observaron alteraciones significativas en los parámetros hematológicos, la función hepática (medido por las enzimas séricas), los niveles de colesterol y triglicéridos, la función renal (medida por nitrógeno ureico en sangre), el peso corporal, o la presión arterial en sujetos istrado a través de la cápsula 0,12 o 0,19 mg de vanadio como tartrato de vanadilo de amonio o sulfato de vanadio durante 6-12 semanas (ATSDR, 2012). El NOAEL oral de 0,12 mg de vanadio / kg / día para hematológicos y de la presión arterial efectos se utilizó para calcular la PDE oral. Teniendo en cuenta los factores de modificación (F1-F5 como se explica en el Apéndice 1), la PDE oral se calcula como sigue. PDE = 0,12 mg / kg / dx 50 kg / 1 x 10 x 5 x 1 x 1 = 0,12 mg / d = 120 g / día PDE - exposición parenteral El examen de la seguridad para el vanadio fue incapaz de identificar cualquier evaluaciones significativas sobre el que para calcular un PDE para las rutas parenterales de exposición. Sobre la base de una biodisponibilidad oral aproximada de <1-10% para los compuestos de vanadio y vanadio inorgánico (ATSDR, 2012), la PDE parenteral se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 10 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 120 g / día / 10 = 12 g / día PDE - Inhalación Exposición Un estudio de la exposición por inhalación crónica dos años en ratas fue considerado para su uso para la PDE inhalación para el vanadio. En este estudio, se observaron efectos cancerígenos a la dosis más baja ensayada, 0,5 mg / m3pentóxido de vanadio (Ress et al. 2003). El pentóxido de vanadio es un agente cáustico y no se considera que esté presente en los productos farmacéuticos. Por lo tanto, la PDE inhalación para el vanadio se calculó dividiendo la PDE oral por un factor de modificación de 100 (como se describe en la Sección 3.1). PDE = 120 g / d / 100 = 1,2 g / día

REFERENCIAS La ATSDR. Perfil toxicológico para el vanadio. Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, Servicio de Salud Pública, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Atlanta, GA Estados Unidos. 2012. IARC. Arsénico, metales, fibras, y polvos: una revisión de carcinógenos humanos. Monografías sobre la Evaluación de Riesgos carcinogénico para los humanos. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, Organización Mundial de la Salud, de Lyon. 2012; 100C. Ress NB, Chou BJ, Renne RA, Dill JA, Miller RA, Roycroft JH et al. Carcinogénesis de pentóxido de vanadio inhalado en F344 / N ratas y ratones B6C3F1. Toxicol Sci 2003; 74 (2): 287-96.

Apéndice 4: Ejemplos ilustrativos Ejemplos para la conversión de PDEs en Permitidas Elemental de impurezas Concentraciones Opción 1: Permitido límites de concentración comunes de impurezas elementales a través de materiales de los componentes del producto de medicamentos para los productos con la ingesta diaria de no más de 10 gramos. Para este ejemplo, considere un producto de fármaco sólida oral con una ingesta diaria máxima de 2,5 gramos, que contiene 9 componentes (sustancia 1 de drogas y 8 excipientes, véase A.4.1 Tabla). Debido a que este producto droga no excede de una ingesta diaria máxima de 10 gramos, las concentraciones de la Tabla A.2.2 pueden ser utilizadas. Como Opción 1 tiene una concentración permitida común, los 9 componentes pueden ser utilizados en cualquier proporción en la formulación. La síntesis sustancia de fármaco utiliza Pd y catalizadores de Ni y Pb, As, Cd, Hg, y V también son de interés sobre la base de la evaluación de riesgos. La ingesta diaria máxima de cada impureza elemental en el producto fármaco se da en la Tabla A.4.2 suponiendo que cada impureza elemental está presente a la concentración dada en la Tabla A.2.2. La ingesta diaria potencial máximo de una impureza elemental se determina usando la ingesta diaria producto real de drogas y el límite de concentración de la impureza elemental en la Tabla A.2.2 (concentración multiplicada por la ingesta diaria real del producto de fármaco de 2,5 gramos). La ingesta diaria máxima dada para cada impureza elemental no es una suma de valores encontrados en las columnas individuales de A.4.2 Tabla. Este cálculo demuestra que no hay impurezas elementales exceden sus PDE. Así, si no se superen estas concentraciones en cada componente, el producto de fármaco se asegura para no exceder los PDEs para cada impureza elemental identificada. Cuadro A.4.1: La ingesta diaria máxima de componentes de la medicina Producto Componente Ingesta diaria, g Substancia de droga 0,200 Celulosa microcristalina (MCC) 1.100 Lactosa 0,450

Ca fosfato crospovidona mg Estearato Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) Dióxido de titanio Oxido de hierro Producto de droga

0,350 0,265 0,035 0,060 0,025 0,015 2,500

A.4.2 mesa: Las concentraciones permitidas desde A.2.2 Tabla (suponiendo concentraciones uniformes y 10 gramos de ingesta diaria) Concentración máxima autorizada (g / g) Componente Pb Como Discos Hg Pd V Ni compa ctos Substancia de 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 droga MCC 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 Lactosa 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 Ca fosfato 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 crospovidona 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 mg Estearato 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 HPMC 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 Dióxido de titanio 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 Oxido de hierro 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 máximo diario 1.25 3.75 1.25 7.5 25 25 50 de isión (g) PDE (g)

5

15

5

30

100

100

200

Opción 2a: Permitido límites de concentración comunes a través de materiales de los componentes del producto de medicamentos para un producto con una ingesta diaria especificada: Para este ejemplo, considere el mismo producto fármaco oral sólida con una ingesta diaria máxima de 2,5 gramos, que contiene 9 componentes (sustancia 1 de drogas y 8 excipientes, véase A.4.1 Tabla) utilizados en la Opción 1. Como opción 2a tiene una concentración permitida común, los 9 componentes pueden ser utilizados en cualquier proporción en la formulación. La síntesis sustancia de fármaco utiliza Pd y catalizadores de Ni, Pb, As, Cd, Hg, y V también son de interés sobre la base de la evaluación de riesgos. La concentración máxima de cada impureza elemental identificado en la evaluación del riesgo se puede calcular utilizando las PDEs de la Tabla A.2.1 y la Ecuación 1. La ingesta diaria potencial máximo de una impureza elemental se determina usando la ingesta diaria producto real de drogas y el límite de concentración de la impureza elemental en la Tabla A.4.3 (concentración multiplicada por la ingesta diaria real del producto de fármaco de 2,5 gramos). La ingesta diaria máxima dada para cada impureza elemental no es una suma de valores encontrados en las columnas individuales de A.4.3 Tabla.

Este cálculo demuestra también que no hay impurezas elementales exceden sus PDE. Así, si no se superen estas concentraciones en cada componente, el producto de fármaco se asegura para no exceder los PDEs para cada impureza elemental identificada. El factor de 4 incremento en la Opción 2a para concentración permitida visto al comparar la opción 1 y la opción 2a límites de concentración se debe al uso de 10 gramos y 2,5 gramos, respectivamente, como ingesta diaria del medicamento. Tabla A.4.3: Cálculo de las concentraciones máximas permitidas Suponiendo concentraciones uniformes en un producto con una ingesta diaria especificado: Concentración máxima autorizada (g / g) Componente Pb

Como

Substancia de droga

2

6

Discos compactos 2

Hg

Pd

V

Ni

12

40

40

80

MCC Lactosa Ca fosfato crospovidona mg Estearato HPMC Dióxido de titanio Oxido de hierro máximo diario de isión (g)

2 2 2 2 2 2 2 2 5

6 6 6 6 6 6 6 6 15

2 2 2 2 2 2 2 2 5

12 12 12 12 12 12 12 12 30

40 40 40 40 40 40 40 40 100

40 40 40 40 40 40 40 40 100

80 80 80 80 80 80 80 80 200

PDE (g)

5

15

5

30

100

100

200

Opción 2b: límites de concentración permitidos de impurezas elementales a través de materiales de los componentes del producto de medicamentos para un producto con una ingesta diaria especificada: Para este ejemplo, considere el mismo producto fármaco oral sólida con una ingesta diaria máxima de 2,5 gramos, que contiene 9 componentes (sustancia 1 de drogas y 8 excipientes, véase A.4.1 Tabla) usado en la Opción 1 y 2a. La síntesis sustancia de fármaco utiliza Pd y catalizadores de Ni y Pb, As, Cd, Hg, y V también son de interés sobre la base de la evaluación de riesgos. Para utilizar Opción 2b, se considera la composición del producto de fármaco y el conocimiento adicional con respecto al contenido de cada impureza elemental en los componentes del producto de fármaco. La siguiente tabla muestra datos de ejemplo sobre impurezas elementales que pueden derivarse de las fuentes descritas en la Sección 5.5:

A.4.4 Tabla: Las concentraciones de Elemental impurezas (g / g) en los componentes

Concentración (g / g) Componente Pb Substancia de droga MCC Lactosa Ca fosfato crospovidona mg Estearato HPMC Titanio Dióxido


Como Discos Hg compact os 0.5
0.1 0.1 1 0.1 0.5 0.1 1

0.1 0.1 1 0.1 0.5 0.1 1

Pd

V

Ni

20



50

* * * * * * *



Oxido de hierro 10 10 10 10 * 2000 50 * = La evaluación de riesgos determina que Pd no era una impureza potencial elemental; No se obtuvo un resultado cuantitativo. Usando la información presentada en la Tabla A.4.4, se puede evaluar diferentes conjuntos de concentraciones posibles para cada impureza elemental en cada componente. En A.4.5 tabla, se muestra un ejemplo de un conjunto de estas concentraciones. En este caso, una alta concentración de plomo ha sido asignado a dióxido de titanio y la PDE no sería superado debido a la baja proporción de este componente en el producto de fármaco, y las bajas concentraciones de plomo en los otros componentes. Usando estas concentraciones y la composición del componente por ciento (Tabla A.4.1), los niveles de impurezas elementales en el producto de fármaco se pueden determinar utilizando la ecuación 2 y se comparan con la PDE establecida. Las concentraciones dadas en la Tabla A.4.5 sólo son adecuados para las proporciones de los componentes dados en la Tabla A.4.1. A.4.5 Tabla: Ejemplo de concentraciones potenciales de Elemental Impurezas en los Componentes Concentración Potencial (g / g) Componente Pb Como Discos Hg Pd V Ni compactos Substancia de droga
Opción 3: El análisis del producto terminado Para este ejemplo, considere el mismo producto fármaco oral sólida con una ingesta diaria máxima de 2,5 gramos, que contiene 9 componentes (1 de sustancias de drogas y 8 excipientes) utilizados en la Opción 1, 2a y 2b. La síntesis sustancia de fármaco utiliza Pd y catalizadores de Ni y Pb, As, Cd, Hg, y V también son de interés sobre la base de la evaluación de riesgos. La concentración máxima de cada impureza elemental en el producto de fármaco se puede calcular usando la ingesta diaria de producto de fármaco y la PDE de la impureza elemental utilizando la ecuación 1. La masa total de cada impureza elemental no debe ser más de la PDE.

A.4.6 Tabla: Cálculo de concentraciones para el producto terminado Concentración máxima autorizada (g / g) Diariamente La ingesta (g) Pb Com Discos Hg Pd V o compa ctos Producto de 2.5 2 6 2 12 40 40 droga Ingesta diaria máxima (g) 5 15 5 30 100 100

Ni 80 200

Ejemplo ilustrativo - Evaluación Elemental Impurezas El siguiente ejemplo pretende ser ejemplo de una evaluación de riesgos impurezas elemental. Este ejemplo está destinado para fines ilustrativos y no como la única manera de documentar la evaluación. Hay muchas maneras diferentes de enfocar el proceso de evaluación de riesgos y su documentación. Este ejemplo se basa en el producto de fármaco oral se describe en el Apéndice 4. Considere un producto de fármaco sólida oral con una ingesta diaria máxima de 2,5 gramos, que contiene 9 componentes (sustancia 1 de drogas y 8 excipientes). La síntesis sustancia de fármaco utiliza catalizadores de Pd y Ni. El solicitante lleva a cabo la evaluación del riesgo a partir de la identificación de posibles impurezas elementales Siguiendo el procedimiento descrito en la Sección 5. Debido a que el solicitante había limitado de datos históricos para los excipientes utilizados en el producto de fármaco, el solicitante determinó que los elementos de la clase 1 (As, Cd , Hg, Pb) sería tomada a través de la fase de evaluación. La siguiente tabla muestra un resumen de los resultados de la etapa de identificación de la evaluación.

A.4.7 tabla: identificación de posibles impurezas elementales Los posibles impurezas elementales

Componente

Substancia de droga MCC Lactosa Ca fosfato crospovidona estearato de mg HPMC Dióxido de titanio Oxido de hierro

Intencionalmente adicional

Pd, Ni Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna

Potencial elemental impurezas con una relativamente alto abundancia y / o son impurezas en excipientes Como As, Cd, Hg, Pb As, Cd, Hg, Pb As, Cd, Hg, Pb As, Cd, Hg, Pb As, Cd, Hg, Pb As, Cd, Hg, Pb As, Cd, Hg, Pb As, Cd, Hg, Pb

Potencial elemental impurezas de fabricación equipo

Potencial elemental impurezas de envase sistemas de cierre

Ni Ninguna Ninguna V, Ni Ninguna Ni Ninguna V V, Ni

Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna

La evaluación identificó siete impurezas elementales potenciales que requieren una evaluación adicional. Tres de los elementos identificados fueron encontrados en varios componentes. El demandante continuó la evaluación del riesgo mediante la recopilación de información de los proveedores, la literatura publicada y datos. Los datos de los componentes individuales en el proceso de evaluación de riesgos se muestran a continuación en la Tabla A.4.8. Total de masas diarias de impurezas elementales se calculan como la ingesta diaria de los tiempos de los componentes de la concentración.

A.4.8 tabla: Elemental La impureza de evaluación - Evaluación de la contribución diaria a la masa total de impurezas elementales en el producto farmacológico

Componente

Substancia de droga MCC Lactosa Ca fosfato crospovidona estearato de mg HPMC Dióxido de titanio Oxido de hierro TOTAL

Diariamen te de isión, g 0.2 1.1 0.45 0.35 0,265 0,035 0.06 0,025 0,015 2,5 g

Concentración medida (g / g) Pb


Com Discos Hg o compac tos 0.5
Pd

V

Ni

Pb

20 * * * * * * * * -


50
0 0.11 0,045 0.35 0,0265 0,0175 0,006 0.5 0.15 1,2 g

Resumen del día en masa de impureza elemental, g Como Discos Hg Pd V compa ctos 0.1 0 0 4 0 0.11 0.11 0.11 0 0 0,045 0,045 0,045 0 0 0.35 0.35 0.35 0 3.5 0,0265 0,0265 0,0265 0 0 0,0175 0,0175 0,0175 0 0 0,006 0,006 0,006 0 0 0,025 0,025 0,025 0 0,025 0.15 0.15 0.15 0 6 0,8 g 0,7 g 0,7 g 4g 9,5 g

Ni

10 0 0 1.75 0 0,0175 0 0 0.75 12,5 g

* La evaluación de riesgos determina que Pd no era una impureza potencial elemental; No se obtuvo un resultado cuantitativo.

El siguiente paso en la evaluación del riesgo es comparar los niveles medidos o predichos en el producto fármaco para el umbral de control, utilizando la información de la Tabla A.4.8, y determinar las acciones apropiadas. A.4.9 tabla: Ejemplo de evaluación - descripciones de las entradas de datos Columna 1: Revisión de los componentes del producto de fármaco para cualquier elementos añadidos intencionadamente en la producción (la fuente principal es la sustancia de fármaco). Para los que se utilizan, registrar los elementos para su consideración en la evaluación. Columna 2: identificar los elementos potenciales o impurezas que están asociados con excipientes utilizados en la preparación del producto de fármaco. Registrar la fuente (s) para su consideración en la evaluación. Columna 3: Identificar todas las impurezas elementales conocidos o esperados para ser lixiviado de los equipos de fabricación. Grabar las impurezas elementales específicas para su consideración en la evaluación. Columna 4: Identificar todas las impurezas elementales conocidas o esperadas para lixiviar desde el sistema de cierre del envase. Grabar las impurezas elementales específicas para su consideración en la evaluación.

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Guía para Elemental impurezas

Columna 5: Se calcula la contribución total del potencial de impurezas elementales sumando las contribuciones a través de los componentes del medicamento. Columna 6: Evaluar la variabilidad del nivel de impureza elemental (s) en los componentes Columna 7: Introduzca el umbral de control de cada impureza elemental potencial identificado. Si la variabilidad es conocida y se encuentra dentro de límites aceptables, el umbral de control (30% de la PDE) para cada impureza elemental se puede aplicar. Columna 8: Describir las medidas adoptadas – ninguno si el valor de la columna 5 es menor que o igual al umbral de control (columna 7). Definir elemento de control si la variabilidad maetrial es alta o se supera el umbral de control.