Antirretrovirales-resumen 214s6d

INFECCIÓN POR VIH Dos características singulares de los fármacos antirretrovíricos: o Necesidad de istrarlos durante el resto de la vida para controlar la multiplicación vírica. o Posibilidad de que surja pronto resistencia permanente al fármaco, si no se utiliza correctamente. Patogenia de las enfermedades causadas por VIH Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH):  Familia de retrovirus de mamífero. Lentivirus  ∆ herpesvirus muestra multiplicación constante después de la infección.  No suele haber un periodo de latencia vírica posterior de la infección: algunas células infectadas albergan virus que no se multiplican en el transcurso de varios años, pero la infectividad se conserva.  Únicos hospedadores: ser humano, y el chimpancé.  Dos familias: VIH-1  Causa la mayor parte de la epidemia.  Gran diversidad genética: 5 subfamilias o subclases.  Específicos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI). Carecen de actividad contra el VIH-2. VIH-2  Se concentra en África occidental. Estructura vírica Retrovirus típico:  Pequeño genoma de ARN  Nucleocápside encierra 2 copias del genoma envuelta en una cubierta doble de lípidos (deriva de la membrana plasmática de la célula hospedadora).  Genoma codifica principalmente 3 marcos de lectura:  gag poliproteína que es procesada para liberar las principales proteínas estructurales del virus.  pol 3 actividades enzimáticas: Polimerasa de ADN dependiente del ARN (transcriptasa inversa) con actividad ARNasa, Proteasa y la Integrasa vírica.  env cubierta proteínica transmembrana: fijación a la célula y penetración: gp160 y gp41. Ciclo vital del virus  Tropismo del VIH regulado por la cubierta proteínica gp160 (env) el enlace de env es el receptor CD4 de linfocitos y macrófagos.  Para penetrar a la célula también es necesario fijarse a un correceptor: receptor de quimiocinas CCR5 (macrófagos) o CXCR4 (linfocitos T).  Dominio gp41 de env regula la fusión de la capa doble de lípidos víricos con la de la célula hospedadora.  El ARN vírico penetra en el citoplasma se multiplica hasta formar un duplicado del ARN-ADN efímero ARN original es degradado por una ARNasa ADN bicatenario de longitud completa. La transcriptasa inversa del VIH es propensa a errores, carece de la función de corrección, las mutaciones son frecuentes.  El ADN vírico es transportado hasta el núcleo del hospedador.  Integración a un cromosoma por medio de la integrasa vírica.  Latencia, pero el virus se multiplica conforme la célula se divide.  Activación de célula infectada producción de ARN y proteínas víricas  formación de la nucleocápside con 2 genomas completos de ARN monocatenario incorporación de la cubierta transmembrana salida con una cubierta de la membrana plasmática. Generación de la enfermedad  Inicio de la infección: el virus se reproduce con rapidez, alcanza su punto máximo en 2-4 semanas  109 o más células infectadas. Caída transitoria en el Nº de linfocitos T periféricos CD4+ (cooperadores).  Nuevas respuestas inmunitarias del hospedador y ↓ en el número de células objetivo  cantidad de viriones infecciosos (carga vírica) en el plasma desciende hasta un nivel semiestable (carga vírica basal).  El Nº de linfocitos T CD4+ empieza a descender, elevación en la [] plasmática del ARN vírico. Si la cuenta de células CD4 desciende a menos de 200 células/µL peligro de enfermedades oportunistas (neumonía por Pneumocystis carinii). Para que el tratamiento sea satisfactorio es necesario inhibir la reproducción del VIH se mide por el descenso del ARN vírico en el plasma. Principios de la quimioterapia contra el VIH Es muy poco probable erradicar al virus con farmacoterapia reservorio de células T latentes y de larga vida que albergan ADN vírico integrado en el cromosoma del hospedador después de su activación pueden producir VIH infectante la variedad no reproductiva del genoma vírico no es sensible a los fármacos.

El tratamiento con un solo antirretrovírico genera el surgimiento de virus resistentes en pocas semanas el virus posee una tasa alta de mutaciones y el número de viriones infectantes es enorme. La farmacoterapia no origina mutaciones, pero promueve la multiplicación de virus resistentes que surgen de manera natural.  Es necesario istrar una combinación de fármacos activos  No realizar interrupciones estructuradas del tratamiento El número mínimo de medicamentos necesario para garantizar la supresión prolongada y eficaz de la multiplicación vírica sin resistencia es de tres. Inquietud reciente del tratamiento de largo plazo del VIH síndrome de lipodistrofia por VIH: forma de síndrome metabólico:  Reducción excesiva de la grasa periférica (lipoatrofia).  Acumulación central de grasa: tumefacción mamaria y joroba  Resistencia a la insulina e hiperglucemia  Elevación el colesterol y triglicéridos. La lipodistrofia se ha vinculado con un mayor riesgo de presentar infarto del miocardio en los pacientes bajo control virológico importancia de reducir los factores de riesgo cardiovascular.

MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIH Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa  Zidovudina  Didanosina  Estavudina  Zalcitabina  Lamivudina  Abacavir  Tenofovir  Emtricitabina

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa  Nevirapina  Efavirenz

Inhibidores de la proteasa        

Saquinavir Indinavir Ritonavir Nerlfinavir Amprenavir Lopinavir Atazanavir Fosamprenavir

Inhibidores de la fusión 

Enfuvirtida

NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Transcriptasa inversa: polimerasa de ADN dependiente de ARN convierte al ARN vírico en ADN provírico, que luego se incorpora en un cromosoma de la célula hospedadora. Los inhibidores de la transcriptasa inversa impiden la infección de las células propensas, pero no repercuten en las que ya albergan al VIH. Mecanismo de acción: Entran en la célula se someten a fosforilación generan sustratos sintéticos para la enzima (transcriptasa reversa) inhiben de forma competitiva la incorporación de los nucleótidos originales por la enzima (se incorpora a través de la transcriptasa reversa en el DNA vírico naciente) interrumpen la prolongación del ADN provírico naciente, porque carecen del grupo 3-hidroxilo. o o o

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Todos deben someterse a fosforilación triple a nivel de 5´-hidroxilo para ejercer su actividad. Excepto: tenofovir (monofosfato de un nucleótido) necesita dos fosfatos más para ser activo. Inhiben tanto a VIH-1 como a VIH-2. Varios poseen amplio espectro contra otros retrovirus:  Emtricitabina, lamivudina, zalcitabina y tenofovir VHB  Tenofovir herpesvirus. Efectos adversos de estos trifosfatos intracelulares inhibición de la polimerasa , que es la enzima mitocondrial inhibición de la síntesis de ADN mitocondrial: anemia, granulocitopenia, miopatía, neuropatía periférica y pancreatitis.  Estavudina, zidovudina, didanosina y zalcitabina acidosis láctica con o sin hepatomegalia y, esteatosis hepática.  Emtricitabina, lamivudina y el tenofovir fosforilados afinidad reducida por la polimerasa  de ADN: carecen de efectos adversos mitocondriales. Buena biodisponibilidad por vía oral: > 40-50%. Mayor parte se elimina por excreción renal. Excepto la zidovudina y el abacavir glucuronidación hepática. Se eliminan pronto del plasma excepto tenofovir: semivida de 14-17 h. Los anabolitos fosforilados se eliminan de las células en forma mucho más gradual que el fármaco original del plasma  la semivida de eliminación del compuesto original es bastante más breve que la del trifosfato intracelular.

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Todos se istran 1-2 veces/día. Excepto la zalcitabina: cada 8 h. Generalmente no participan en interacciones farmacocinéticas importantes no son sustratos de las CYP hepáticas. No obstante, el tenofovir  25-40% la [] de la didanosina reducir la dosis de didanosina cuando ambos se istran simultáneamente. Resistencia más lenta que la de los NNRTI e inhibidores de la proteasa.

ZIDOVUDINA Análogo sintético de la timidina. Es activa en las líneas de células linfoblásticas y monocíticas, pero es mucho menos activa en las células con infección crónica carece de efectos en las células que ya están infectadas por VIH.  Es más activa en los linfocitos que en los monolitos y macrófagos por la mayor fosforilación de los primeros.  Es más potente en los linfocitos activos que en las células que se encuentren en reposo la cinasa de timidina es específica para la fase S.  Resistencia: mutaciones de la transcriptasa inversa resistencia cruzada a otros análogos de timidina.  Fomento de la escisión de los anabolitos de trifosfato incorporados a través de pirofosforólisis. Farmacocinética  Metabolismo hepático rápido de 1º paso 64% de biodisponibilidad general.  Puede istrarse independientemente de los alimentos.  Embarazo [] en el recién nacido es similar a la de la madre.  No se fija a las proteínas plasmáticas.  Atraviesa bastante bien la barrera hematoencefálica.  Aparece en: leche materna, semen, y tejido fetal. Efectos adversos  Individuos con infección avanzada y una cuenta de CD4 muy reducida supresión medular: anemia y granulocitopenia.  istración prolongada hiperpigmentación de las uñas.  Factores de riesgo de desarrollar síndrome de acidosis láctica-esteatosis: sexo femenino, obesidad y tratamiento prolongado. Interacciones o No es sustrato ni inhibidor de CYP. o El probenecid, fluconazol, atovacuona y ácido valproico pueden inhibir la glucuronosiltransferasa  [] de zidovudina. o Puede inducir supresión medular cautela en pacientes con anemia y ganulocitopenia, y en quienes reciben otros supresores de la médula ósea. o No se deben utilizar simultáneamente: zidovudina y estavudina compiten por la fosforilación intracelular.  

DIDANOSINA Análogo del nucleósido purina Farmacocinética  Es lábil al ácido gástrico antiácidos mejoran su biodisponibilidad oral.  Los alimentos ↓ 55% la biodisponibilidad de la didanosina 30’ antes de las comidas o 2 h después. Complica su istración con otros antirretrovíricos que si deban istrarse con alimentos: inhibidores de la proteasa del VIH.  No se metaboliza se excreta mediante filtración glomerular y secreción tubular. Las dosis deben ajustarse en insuficiencia renal. Efectos adversos  Neuropatía periférica y pancreatitis consecuencias de los efectos adversos en las mitocondrias. Aumenta el riesgo cuando se le combina con Estavudina y Zalcitabina, que también origina neuropatía periférica y pancreatitis.  Cambios retinianos y neuritis óptica.  Elevación de las transaminasas hepáticas, cefalalgia e hiperuricemia asintomática. Interacciones y precauciones o Elevan la [] plasmática de didanosina: ganciclovir, alopurinol, el tenofovir. o Debe evitarse en pacientes con antecedentes de neuropatía o pancreatitis.

ESTAVUDINA   

Análogo sintético de la timidina. Al igual que la zidovudina, la estavudina es más potente en las células activas. Es antagonista in Vitro a la zidovudina, pero la cinasa de timidina tiene mayor afinidad por la zidovudina.

Resistencia: mutaciones en la transcriptasa inversa promueven la escisión de los anabolitos de trifosfato incorporado a través de pirofosforólisis. Farmacocinética  Se absorbe bastante bien su biodisponibilidad no se modifica por los alimentos.  40% se elimina por vía renal: secreción tubular activa.  < 5% se fija a las proteínas plasmáticas.  Penetra bien en LCR: 40%. Atraviesa la placenta humana, en menor medida que la zidovudina. Efectos adversos  Neuropatía periférica representa alteraciones a nivel mitocondrial; es directamente proporcional a la dosis o concentración. La estavudina es un inhibidor menos potente de la polimerasa  de ADN qua la didanosina o la zacitabina.  Cuando se combina con didanosina acidosis láctica y esteatosis hepática.  De los análogos de nucleósidos, es la que más se ha vinculado con el desgaste adiposo lipoatrofia en el síndrome de lipodistrofia por VIH. Interacciones y precauciones o Se elimina en gran parte por la vía renal no sufre interacciones farmacológicas metabólicas. o El riesgo de neuropatía aumenta cuando se le combina con otros medicamentos neuropáticos: etambutol, isoniazida, fenitoína y vincristina. o No istrar con zidovudina compiten por fosforilación intracelular. 

ZALCITABINA Análogo sintético de la citosina. Se fosforila mejor en las células en reposo es más potente en esta etapa celular que los demás análogos nucleósidos.  Inhibe las polimerasas  y  del ADN, y ↓ depósitos de trifosfato de desoxicitidina efectos adversos. Farmacocinética  Buena biodisponibilidad oral: 80% efectos mínimos de los alimentos.  Eliminación a través de la vía renal. Efectos adversos  Neuropatía periférica  Rara vez produce pancreatitis.  RAM característico formación de úlceras bucales y estomatitis. Interacciones y precauciones o La lamivudina inhibe la fosforilación intracelular de zalcitabina. o Debe evitarse la istración simultánea con otros agentes que causen neuropatía o pancreatitis.  

LAMIVUDINA Análogo de citosina La fosforilación de lamivudina se facilita en células que se encuentran en reposo. Mínima afinidad por las polimerasas del ADN humano mínimos efectos adversos en el hospedador. También se aplica en el tratamiento de la hepatitis B. Farmacocinética  Buena biodisponibilidad oral: 80% no se modifica por los alimentos.  Se excreta sin mayores cambios en la orina.  No se fija a las proteínas plasmáticas atraviesa libremente la placenta.  [] mayor en el aparato genital masculino, al igual que la zidovudina.  Mínima penetración en el LCR. Efectos adversos Es uno de los antirretrovíricos con menos efectos adversos. Interacciones y precauciones Inhibe la fosforilación intracelular del análogo de citosina, zalcitabina.

ABACAVIR Análogo de la guanosina Farmacocinética  Buena biodisponibilidad oral 80% independiente del consumo de alimentos.  No es un sustrato ni inhibidor de las CYP hepáticas  50% se fija a las proteínas plasmáticas Efectos adversos  RAM principal: síndrome de hipersensibilidad singular y potencialmente fatal: fiebre, dolor abdominal, y otras molestias digestivas, eritema maculopapular leve y malestar general o fatiga. Una vez que se interrumpe por hipersensibilidad, no debe istrarse de nuevo por el riesgo de ocasionar síntomas graves acompañados de hipotensión, choque y muerte.

Interacciones y precauciones No tiene interacciones farmacológicas de trascendencia clínica. Salvo que, el etanol  su [] plasmática y prolonga su semivida de eliminación.

TENOFOVIR Derivado del 5’-monofosfato de adenosina requiere de 2 fosforilaciones a nivel intracelular. Biodisponibilidad oral es bastante reducida sólo está disponible en forma de profármaco disoproxilfumarato, cuya absorción y penetración celular son mejores.  Su afinidad por las polimerasas de ADN humano es reducida efectos tan selectivos. Farmacocinética  Biodisponibilidad oral de 25% aumenta con grasas abundantes, y es necesario istrarlo con alimentos.  No se fina excesivamente a proteínas plasmáticas.  Puede istrase 1 sola vez al día.  Se excreta por filtración glomerular y secreción tubular. Efectos adversos  En general es bastante bien tolerado muy pocos efectos adversos, con excepción de flatulencia.  También es efectivo contra VHB puede producir rebote al interrumpir el tratamiento. Interacciones y precauciones Las CYP no metabolizan al tenofovir  

EMTRICITABINA Análogo de citosina Poca afinidad por la polimerasa de ADN humana pocos efectos adversos. Farmacocinética  Se absorbe pronto. Biodisponibilidad oral de 93%. Independiente de los alimentos.  Se elimina más lentamente que los otros análogos nucleosídicos 1/día.  Se excreta sin cambios en la orina: filtración glomerular y secreción tubular. Efectos adversos  Es uno de los antirretrovíricos con menos efectos adversos al igual que su análogo lamivudina, carece de efectos en el ADN mitocondrial. Interacciones y precauciones No es metabolizada por las CYP.  

INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Sustratos que se fijan a un “bolsillo” hidrófobo en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1  el bolsillo no es indispensable para la función de la enzima y se sitúa lejos del sitio activo. Inducen un cambo conformacional de la estructura tridimensional de la enzima  considerablemente su actividad catalítica: inhibidores no competitivos. No requieren fosforilación intracelular para adquirir actividad. Son activos contra el VIH-1, pero no contra el VIH-2 ni otros retrovirus. Tampoco son activos contra las polimerasas de ADN de la célula hospedadora. Se eliminan del organismo por medio de metabolismo hepático: 24-72 h permite istrar 1 sola dosis al día. Son inductores más o menos potentes de enzimas hepáticas interacciones farmacocinéticas contribuyen a la causa de los posibles efectos adversos. Son más propensos a la resistencia farmacológica cambio de 1 aminoácido en el bolsillo fijador de NNRTI. En monoterapia o incluso el o de una sola dosis, en ausencia de otros antirretrovirales  son potentes y muy eficaces pero deben combinarse por lo menos con otros dos fármacos activos para evitar la resistencia  resistencia cruzada.

NEVIRAPINA

Farmacocinética  Se absorbe bastante bien su biodisponibilidad no se modifica con los alimentos ni los antiácidos.  Atraviesa fácilmente la placenta, aparece en la leche materna uso para evitar la transmisión del VIH entre madre e hijo.  Eliminación principal: metabolismo oxidativo.  Es un inductor moderado de las CYP, incluso induce su propio metabolismo. Efectos adversos

 Más frecuente: Eritema tronco, cara y extremidades. Con frecuencia conlleva prurito. La istración de glucocorticoides lo empeora.

 Elevación de las transaminasas hepáticas. Interacciones y precauciones Induce CYP3A4 reduce la [] de: etinilestradiol y noretindrona (anticonceptivos), algunos inhibidores de la proteasa.

EFAVIRENZ

Farmacocinética  Se absorbe bastante bien vía oral disminuye al aumentar la dosis   biodisponibilidad con alimentos que contienen grasa.  Más del 99% se fijan a las proteínas poca penetración en LCR.  Tomarlo con el estómago vacío para reducir los efectos adversos.  Se elimina por metabolismo oxidativo. Efectos adversos  Causa eritema  Principales RAM se ubican en el SNC: mareo, dificultad para la concentración, disforia, sueños vívidos o inquietantes, e insomnio. Estos RAM desaparecen en las primeras cuatro semanas.  Es el único antirretrovírico que resulta definitivamente teratógeno para los primates evitar uso en embarazadas. Interacciones y precauciones o Inductor moderado de las enzimas hepáticas se autoinduce en forma limitada, reduce la [] de: fenobarbital, fenitoína y carbamazepina. o No modifica la [] de rifampicina, pero esta reduce la [] de efavirenz.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH Sustancias similares a péptidos que inhiben por competencia la acción de la proteasa de aspartilo vírica se fijan en forma reversible al sitio activo de la proteasa del VIH, impidiendo la elaboración de polipéptidos y la maduración ulterior del virus. Se producen partículas víricas pero no son infecciosas. Proteasa de arpartilo vírica. Homodímero que consta de dos monómeros de 99 aminoácidos cada monómero aporta un residuo de ácido aspártico que es indispensable para la catálisis. Sitio preferente para la descomposición: extremo N terminal de los residuos de prolina: entre fenilalanina y prolina. Las proteasas de aspartilo humana: renina, pepsina, gastrina y catepsinas D y E; contienen una sola cadena de polipéptidos no son inhibidas por los inhibidores de la proteasa del VIH (Selectividad). Inhiben la descomposición proteolítica de las proteínas del VIH, que son esenciales para el virus:  gag poliproteína principales componentes estructurales del virus.  pol componentes enzimáticos: transcriptasa inversa, proteasas e integrasa. Se impide la metamorfosis de las partículas víricas hasta alcanzar su forma infectante madura. Se eliminan principalmente por metabolismo oxidativo hepático: 1,8-10 h casi todos pueden istrarse 1-2 veces al día. La glucoproteína P limita la penetración del fármaco en el encéfalo índice reducido de la [] en el LCR. Penetra menos en el semen que los inhibidores de la transcriptasa inversa y los NNRTI. Efecto adverso frecuente: posibilidad de interacciones farmacocinéticas inhiben a CYP3A4 (más potentes es Ritonavir). Los inhibidores de la proteasa del VIH se combinan con una dosis reducida de ritonavir para aprovechar el gran potencial que tiene este fármaco de inhibir el metabolismo de CYP3A4 elevar la [] de los sustratos de CYP3A4 que se istran simultáneamente (perfil farmacocinético mejorado de los inhibidores de la proteasa del VIH: mejora biodisponibilidad oral y prolonga la semivida). Ejemplo: lopinavir + ritonavir (únicamente) También: náusea, vómito y diarrea. Uso prolongado: peligro de resistencia insulínica y lipodistrofia. Evitar el uso simultáneo de inductores de CYP3A4, como la Rifampicina, Efavirenz  [] plasmáticas de los inhibidores de la proteasa del VIH. Resistencia: entre los análogos nucleosídicos y los NNRTI. Mutaciones primarias y secundarias de la enzima (proteasa del VIH) para que la resistencia sea pronunciada es necesario que se acumulen varias mutaciones.

SAQUINAVIR Farmacocinética  Baja biodisponibilidad oral (metabolismo extenso de 1º paso), pero aumenta con un régimen alimentario con alto contenido de calorías y grasas.  Se metaboliza por medio de la CYP3A4 intestinal y hepática sus metabolitos se eliminan principalmente a través del sistema biliar y las heces, tienen una excreción urinaria mínima.  Semivida muy breve. Pero el ritonavir prolonga su semivida plasmática. Efectos adversos  Principales Tipo digestivo: náusea, vómito, diarrea y molestias abdominales. Interacciones Es el inhibidor menos potente de CYP3A4

RITONAVIR Farmacocinética o Se absorbe pronto y los alimentos lo modifican muy poco. o Metabolismo: CYP3A4 y CYP2D6 se elimina principalmente en las heces. o 98-99% se fijan a las proteínas plasmáticas: glucoproteína ácida 1. Efectos adversos  Principalmente de tipo digestivo: náusea, diarrea, anorexia, dolor abdominal y alteración del sentido del gusto son directamente proporcionales a la dosis. Disminuyen si se toma con los alimentos.  Induce s propio metabolismo  Lipodistrofia:  niveles de colesterol sérico total y triglicéridos. Interacciones  Uno de los inhibidores más potentes de CYP3A4 eleva la [] plasmática de muchos fármacos y prolonga su eliminación. Se debe evitar su istración con fármacos de margen terapéutico muy estrecho.  Las cápsulas y soluciones de ritonavir contienen alcohol no deben istrarse con disulfiram o metronidazol.

INDINAVIR Farmacocinética  Se absorbe pronto después de istración oral.  Los alimentos perjudican la biodisponibilidad del indinavir. Su absorción no se perjudica con las comidas ligeras y con poca grasa.  Es el inhibidor de la proteasa del VIH con menor fijación proteínica: 60%.  Se metaboliza en el hígado metabolitos son eliminados principalmente en las heces. Efectos adversos  Común y exclusivo del indinavir Cristaluria con nefrolitiasis. Solubilidad muy reducida del fármaco a pH 7,4. Precipita y produce cólico renal y nefrolitiasis deben beberse suficientes líquidos.  Hiperbilirrubinemia no conjugada,  [] sérica de bilirrubina indirecta.  Tiene menos efectos secundarios en el aparato digestivo que otros inhibidores de la proteasa del VIH. Precauciones e Interacciones  Beber por lo menos 2L/días de agua evitar las complicaciones renales.  No usar antiácidos la solubilidad del indinavir disminuye al aumentar el pH.  Inhibidor relativamente potente de CYP3A4.

NELFINAVIR Inhibidor no peptídico de la proteasa del VIH. Principal mutación de resistencia al nelfinavir es exclusiva de este fármaco. Farmacocinética  Se absorbe con más lentitud que otros inhibidores de la proteasa.  La absorción s muy sensible a los efectos de los alimentos, la mayor [] se obtiene con los alimentos abundantes en grasas.  Sufre metabolismo oxidativo en el hígado su principal metabolito hidroxi-t-butilamida posee actividad antirretrovírica similar a la del fármaco original único metabolito activo conocido de un inhibidor de la proteasa del VIH.  Se elimina principalmente en las heces  Induce su propio metabolismo.  > 98% se fijan a proteínas plasmáticas: albúmina y glucoproteína ácida 1 poca penetración en LCR. Efectos adversos Principal: diarrea o las evacuaciones semilíquidas  las respuestas de los canales secretores de cloro sujetos al calcio intestinal: diarrea de tipo secretor.

Interacciones o Inhibidor moderado de CYP3A4, inhibe menos que el ritonavir. o Aumenta el metabolismo de los anticonceptivos orales.

AMPRENAVIR y FOSAMPRENAVIR Inhibidor no peptídico de la proteasa del VIH Es el único inhibidor de la proteasa del VIH que contiene un fragmento de sulfonamida, la cual participa en sus efectos adversos dermatológicos. El fosamprenavir, es más eficaz: mayor hidrosolubilidad y biodisponibilidad vía oral, no se necesita de excipiente vitamina E, y tiene una mejor tolerancia. Farmacocinética  Se absorbe pronto después de su istración oral, se puede ingerir con las comidas  90% se fija a proteínas plasmáticas  Se elimina principalmente a través de CYP3A4 hepática y se excreta por vía biliar. Efectos adversos  Más frecuentes de tipo digestivo: náusea, vómito, diarrea o evacuaciones semilíquidas  Es el que produce más erupciones cutáneas. Interacciones y precauciones Es tanto inductor como inhibidor de CYP3A4 puede haber interacciones metabólicas que son imprescindibles.

LOPINAVIR Estructuralmente similar al ritonavir pero, 3-10 veces más potente contra VIH-1 Farmacocinética o Se absorbe pronto después de istración oral o Aumentan su biodisponiblidad los alimentos con alto contenido en grasa. Se recomienda la istración con alimentos. o Gran metabolismo de primer paso tanto su metabolismo como su eliminación sistémica, son muy sensibles a la inhibición que produce el ritonavir. o Sufre metabolismo hepático extenso por medio de CYP3A4 Efectos adversos  Más frecuentes de la combinación lopinavir-ritonavir de tipo digestivo: evacuaciones semilíquidas, diarrea, náusea y vómito.   colesterol total y triglicéridos. Interacciones y precauciones  La presentación líquida de lopinavir contiene etanol 42% no debe coistrarse con disulfiram ni metronidazol.  Puede reducir la [] de anticonceptivos orales.

ATAZANAVIR Farmacocinética  Se absorbe pronto en istración oral es sensible a los alimentos: aumentan la [] plasmática.  Se metaboliza en el hígado: CYP3A4.  86% se fija a las proteínas plasmáticas  Poca penetración en LCR, pero excelente, en el líquido seminal. Efectos adversos  Al igual que el Indivanir hiperbilirrubinemia no conjugada  Diarrea, y náusea. Interacciones y precauciones Inhibidores de la bomba de protones  [] de atazanavir

INHIBIDORES DE LA PENETRACIÓN Inhiben selectivamente la fusión de la membrana gobernada por VIH, y la posterior penetración del virus en la célula hospedadora. Limitan su aplicación: costo (cada 12 h) y su aplicación (vía SC). ENFUVIRTIDA Péptido sintético deriva de una parte de la región transmembrana gp41 del VIH-1 que participa de la fusión entre la capa doble de lípidos del virus y la de la célula hospedadora. Impide la infección de los linfocitos CD4+ con partículas de virus libres y la transmisión de célula a célula de virus in Vitro. Conserva su actividad frente a virus resistentes a otros antirretrovíricos. Farmacocinética

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Único antirretrovírico para uso parenteral: vía SC. Biodisponibilidad: 84% Su farmacocinética no se modifica por el sitio de inyección. Se desconoce su principal vía de eliminación istración cada 12 h 98% de unión a proteínas plasmáticas. Efectos adversos  Principal reacciones en el sitio de inyección: dolor, eritema e induración en el sitio de inyección.  Suprime más de 90% la producción in Vitro de IL-12. Interacciones y precauciones  No se metaboliza no hay modificación de su [] por otros fármacos.