Compendio De Farmacologia General De Velasco-[rinconmedico.me] m2517

COMPENDIO DE FARMACOLOGÍA GENERAL

ALFONSO VELASCO MARTÍN Catedrático de Farmacología de la Universidad de Valladolid. Académico de Número de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid


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© Alfonso Velasco Martín, 2001 Reservados todos los derechos. No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright. Ediciones Díaz de Santos, S. A. Juan Bravo, 3-A 28006 MADRID www.diazdesantos.es E-mail: ediciones@diazdesantos ISBN: 978-84-7978-480-5 Depósito legal: M. 18.782-2001 Diseño de cubierta: Ángel Calvete Fotocomposición: Ángel Gallardo Impresión: C.L.M. Encuadernación: Rústica-Hilo, S. L.

A mis padres María y Alfonso, que a pesar de haber fallecido continúan ejerciendo sobre mí su influencia bienhechora. Alfonso Velasco Martín

Contenido

Prólogo ....................................................................................................... 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

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Introducción a la Farmacología General ............................................. Absorción, distribución y eliminación de fármacos............................. Biotransformación de fármacos .......................................................... Leyes generales de la farmacocinética................................................. Farmacodinamia general ..................................................................... Toxicidad de los fármacos.................................................................... Interacciones medicamentosas ............................................................ Circunstancias que modifican los efectos de los fármacos ................. Relación estructura química-actividad farmacológica ........................ Mecanismo de acción de los fármacos ................................................. Farmacología de los canales iónicos dependientes del voltaje............... Sociología del medicamento: Factores que influyen en su génesis, prescripción y consumo ....................................................................... 13. Técnicas instrumentales «in vitro» ...................................................... 14. Efecto de fármacos sobre corazón aislado de conejo............................

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Relación de los principales libros de farmacología general ..................

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Índice alfabético de materias.....................................................................

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Prólogo

En 1970 el profesor Lorenzo-Velázquez me pidió que elaborara un libro de Farmacología General. La inminencia de la oposición a la plaza de profesor Agregado de Farmacología Bioquímica de la Universidad Complutense, a la que optaba, y la colaboración en otros proyectos editoriales, me impidieron escribir esta obra. Hoy, muchos años después, reemprendo este viejo proyecto. No pretendo hacer un libro extenso y enciclopédico, sino un texto introductorio dirigido a médicos, biólogos, farmacéuticos y veterinarios, en el que sistematizo los principios fundamentales de la Farmacología, absolutamente esenciales para la comprensión de la Farmacología Básica o Fundamental, que se imparte como asignatura troncal en los ciclos primero y/o segundo de las facultades de Medicina, Farmacia y Veterinaria y como asignatura obligatoria u optativa en el segundo ciclo de las facultades de Biología. En 1990, La Junta de Castilla y León, a través del Servicio de Bienestar Social en toda la Comunidad Autónoma impartió un curso de Formación Médica Continuada sobre Farmacología Aplicada en Atención Primaria y me correspondió explicar el módulo de Farmacología General en las provincias de Palencia y Valladolid. Son estas lecciones convenientemente retocadas y enriquecidas con bibliografía, las que constituyen el núcleo del presente libro, es decir, los ocho primeros capítulos, que fueron difundidos por Laboratorios Roche, a quienes quiero agradecer su autorización para reproducirlos en la presente edición. Al año siguiente incluí un curso monográfico sobre Farmacología General en el programa de doctorado de Farmacología que desde 1988 imparte la Cátedra de Farmacología de la facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid del que soy coordinador, en el que se desarrollan capítulos tan característicos de la Farmacología General como: Relación estructura-actividad, Mecanismo de acción de los fármacos a nivel molecular y Sociología del medicamento. Para el lector que quiera ampliar, al final de la obra se incluye una relación de textos de Farmaco-

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PRÓLOGO

logía General asequibles y fáciles de encontrar, de algunos de ellos existen traducciones al castellano. Como dice Cervantes en la segunda parte del Quijote (capítulos III y LIX): «No hay libro tan malo que no tenga alguna cosa buena». Espero que el lector benévolo encuentre en mi libro alguna cosa buena que le sea de utilidad, o que por lo menos, le cree la inquietud de profundizar en este campo, con eso me conformo. El día uno de marzo del año 2001 conmemoro el vigésimo quinto aniversario de mi toma de posesión como catedrático de Farmacología de la Universidad de Córdoba y el seis de septiembre del mismo año conmemoro el trigésimo aniversario de mi toma de posesión de la plaza de Profesor Agregado Numerario de Farmacología Bioquímica de la Universidad Complutense de Madrid; considero que la mejor forma de celebrar ambos acontecimientos es reflexionar sobre mi labor a lo largo de este periodo de tiempo, hacer autocrítica, ya que como dice Goethe: «pensar y obrar, obrar y pensar, he ahí la suma de toda la sabiduría» y elaborar una obra conceptual como la presente, en la que reflexiono sobre el concepto, método y fuentes de la Farmacología, disciplina a la que me he dedicado en cuerpo y alma desde que tenía veinte años y obtuve por oposición la plaza de Alumno Interno Numerario de Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid. No me queda más que agradecer la gentileza de Ediciones Díaz de Santos S.A. que una vez más publica una obra mía, poniéndola a disposición de los profesionales sanitarios interesados, así como el excelente trabajo mecanográfico e informático de los doctores: doña Sagrario Callejo Alonso, don Alberto Barcenilla Laguna y don Javier García del Pozo y a mis alumnos del programa de doctorado de Farmacología, el que hayan escogido esta asignatura y su notable aprovechamiento en la misma. Mojados (Valladolid), 16 de diciembre del año 2000 Alfonso Velasco Martín

1 Introducción a la Farmacología general

SUMARIO: CONCEPTO.—ORIENTACIONES ACTUALES DE LA FARMACOLOGÍA EXPERIMENTAL.—SUBDIVISIÓN.—MÉTODO EN FARMACOLOGÍA.—EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA FARMACOLOGÍA. Desarrollo de la Farmacología como ciencia.—FUENTES.—NOMENCLATURA DE LOS FÁRMACOS.—CATEGORÍAS DE LOS MEDICAMENTOS.—TIPOS DE TRATAMIENTO.—RECETA. Caducidad y conservación de los medicamentos. Significado de los símbolos que aparecen en el cartonaje de las especialidades farmacéuticas.—ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS.—PRINCIPIOS ACTIVOS DE LAS DROGAS.—BIBLIOGRAFÍA.

CONCEPTO Se denomina concepto a los pensamientos más irreductibles y elementales en que se descompone todo pensamiento complejo. Los conceptos tienen extensión y comprensión. Se llama extensión de un concepto el número de especies y subespecies que abarca o a quien se extiende su significación. Se llama comprensión de un objeto al número de notas que lo integran y lo definen. La extensión y la comprensión están en relación inversa. Cuanto mayor es la extensión menor es su comprensión y viceversa (Diez Blanco, 1966; Maritain, 1958). La Farmacología (del griego pharmacon = medicamento, logos = estudio o tratado) es el estudio de los medicamentos. Un medicamento o fármaco es una sustancia química que interacciona con sistemas biológicos modificando su comportamiento, sea esta modificación favorable o desfavorable para el material viviente, sea éste de origen animal o vegetal. Si la acción es desfavorable hablamos de toxicología y la acción de la sustancia química se dice que es nociva. Este concepto de Farmacología es demasiado amplio para el médico, al que sólo interesan aquellos fármacos que son útiles en la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades humanas. El estudio de la farmacología de estas sustancias

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COMPENDIO DE FARMACOLOGÍAGENERAL

se puede limitar para el médico a aquellos aspectos que proporcionan la base racional para su uso clínico. También interesan al médico aquellos productos químicos que aunque no se utilizan en terapéutica, pueden ser responsables de intoxicación doméstica, ambiental o industrial. Se justifica el uso de estas sustancias porque es muy importante reconocer, prevenir y tratar tales intoxicaciones. La Farmacología es una ciencia fundamentalmente descriptiva que utiliza la observación y la experimentación para analizar la acción de los productos químicos sobre la materia viva; recurre a las técnicas habituales de la física, química y fisiología, careciendo de metodología propia. Tiene puntos de o con la biofísica, bioquímica, fisiología, psicología y sociología; como ciencia biológica que es, sus avances dependen de los de las matemáticas, física y química. Es ciencia a caballo entre las disciplinas básicas y clínicas, estableciendo una buena correlación entre ambas. Los fármacos actúan sobre la materia viva de dos formas: específica y no específica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teoría de receptores formulada por Langley en 1878 (J. Physiol., I: 339), que estudió el mutuo antagonismo entre las acciones de la atropina y pilocarpina y concluyó que: «hay alguna sustancia receptora con la que ambas, atropina y pilocarpina, son capaces de formar compuestos... de acuerdo con alguna ley que tenga en cuenta su masa relativa y su afinidad química por la sustancia». Este concepto fue aplicado por Ehrlich (1913) a la quimioterapia, y afirmó: «Corpora non agunt nisi fixata». Las primeras generalizaciones de este concepto a la Farmacología y su aplicación cuantitativa se deben a Clark (1933-37), que supuso que la respuesta de un tejido dependía del número de receptores que eran ocupados por la droga, y que la interacción droga-receptor era un proceso reversible unimolecular; muchas de sus formulaciones matemáticas del proceso se utilizan todavía; sus concepciones fueron modificadas por Stephenson (1956), que introdujo el término de eficacia; por Ariens (1964), que introdujo el término de actividad intrínseca; por Furchgott (1954); Schild (1947), que introdujo el término de pA, etcétera1. La identificación de los receptores es un problema que tiene planteando la Farmacología. El concepto de receptor es una hipótesis de trabajo altamente útil, pero es la medida de nuestra ignorancia. Se puede considerar al receptor «como una hermosa y lejana mujer a la que el farmacólogo ha escrito frecuentes cartas; ella le ha contestado a menudo, y de sus respuestas se ha formado una imagen sin que la haya visto nunca» (Ariens, 1964)2. Las drogas que actúan de forma no específica no tienen ninguna especificidad estructural, su actividad biológica depende de su actividad termodinámica (Prin-

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Más detalles sobre curvas dosis-respuesta, tiempo-respuesta, pAx, pDx y formulaciones matemáticas del antagonismo competitivo, puede verse en: Velasco-Martín, A.: «Farmacometría y bioestadística». Anales de la Real Academia Nacional de Medicina, 1974, 91:219. 2 Esta afirmación de Ariens en estos momentos no es rigurosamente exacta, porque algunos receptores ya han sido aislados, purificados y caracterizados estructuralmente, en especial los receptores hormonales. Se han conseguido grandes avances empleando las técnicas de fijación estereoespecífica.

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA GENERAL

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Figura 1.1. Representación esquemática de algunos de los factores de los que depende la actividad de un fármaco (absorción, distribución, biotransformación, eliminación, acumulación en algunos tejidos e interacción fármaco-receptor). Datos de Gourley, DRH: Biological responses to drugs. En: Burger A (ed.) Medicinal chemistry, 3rd Ed., New York, Wiley Interscience, 1970, pág. 25.

cipio de Fergusson, 1939) (Proc. Roy. So. [Biol.], 127: 387). Por este mecanismo actúan fármacos como los anestésicos generales, antisépticos, etcétera. La secuencia de fenómenos que conducen a una acción farmacológica se representa en la Figura 1.1. Es muy estrecha la relación existente entre la Farmacología y la Bioquímica, como ya hemos insistido en la introducción histórica. El bioquímico es un investigador que utiliza técnicas físicas, químicas o biológicas para estudiar el carácter y el comportamiento químico de la materia viva (Velasco-Martín, 1972). Los problemas que estudia la Bioquímica son los siguientes: 1.° Estructura y propiedades de las sustancias que forman el armazón de células y tejidos. 2.° Estructura y propiedades de las sustancias que ingresan en la célula como materiales útiles de trabajo o fuentes de energía, o que salen de la célula como productos de desecho. 3.° Cambios químicos experimentados por sustancias dentro de la célula, fenómeno denominado metabolismo. 4.° Base molecular de la ejecución de varias formas de trabajo por la célula. 5.° Recambio de energía que ocurre en relación con los apartados 3 y 4. 6.° Coordinación de todos los fenómenos mencionados en una maquinaria biológica de función normal por virtud de mecanismos reguladores adecuados (homeostasis). En la Figura 2.1, tomada del tratado de Bioquímica, de Cantarow and Schepartz (1969), se presenta una célula animal típica con membrana, núcleo y, para simplificar, una sola partícula ribosómica y otra mitocondrial. La célula no existe aislada, está rodeada por el líquido extracelular y el tejido conectivo rico en proteínas y glúcidos. La membrana es lipoproteica. Llegan a la célula glucosa, ácidos gra-

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Figura 1.2. Prototipo de célula animal: AA = Aminoácidos; Acetil CoA = Acetil coenzima A; ATP = Adenosin trifosfato; DNA = Ácido desoxirribonucleico; AG = Ácidos grasos; G = Glucosa; RNA = Ácido ribonucleico (s = RNA de transferencia, RNAm = Ácido ribonucleico mensajero, RNAr = Ácido ribonucleico ribosomal). Tomado de Cantarow y Schepartz: Biochemistry. Saunders Co. Philadelphia (1967).

sos, aminoácidos o iones que penetran en ella por un mecanismo de difusión pasiva, difusión facilitada o transporte activo. La fuente de energía principal de la célula es la oxidación de la glucosa, y ácidos grasos a anhídrido carbónico y agua en las mitocondrias; esta energía se almacena en forma de ATP que se utiliza en los fenómenos de transporte activo, trabajo mecánico (contracción muscular), trabajo químico de síntesis (polisacáridos, proteínas, triglicéridos, ácidos nucleidos y precursores, etcétera).


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Las potencialidades bioquímicas de la célula están regidas por su composición genética cifrada en el ácido desoxirribonucleico del núcleo que rige la síntesis del ácido ribonucleico mensajero, ribosomal y de transferencia; los cuales a su vez intervienen en la biosíntesis proteica (dogma fundamental de la biología molecular: «El DNA fabrica RNA y el RNA ordena proteínas»); pero a nivel de los ribosomas no sólo se sintetizan proteínas estructurales, sino también proteínas catalizadoras con misiones reguladoras que comparten con las hormonas. Estas influyen en los mecanismos de transporte y genéticos anteriormente mencionados. La Farmacología Bioquímica estudia las modificaciones que los fármacos producen sobre todos estos procesos tan sumariamente expuestos; existen fármacos que inhiben la replicación del DNA (mitomicina), transcripción del DNA (actinomicina, rifamicinas), traducción del mensaje genético (puromicina, cloranfenicol, estreptomicina), inhibidores de la respiración celular (quinidina, anestésicos generales, hipnóticos, etcétera), desacoplantes de la fosforilización oxidativa (salicilatos, anticoagulantes dicumarínicos, barbitúricos, tetraciclinas), modificadores de los procesos de transporte activo (cardiotónicos, espirolactonas, insulina, etcétera), modificadores de la permeabilidad de membrana (agentes activos de superficie, anestésicos, etcétera), inhibidores de la biosíntesis, almacenamiento y liberación de neurotransmisores, etcétera; pero es también objeto de estudio de la Farmacología Bioquímica el estudio de las modificaciones que el organismo imprime a los fármacos (procesos de bioactivación y bioinactivación). Los conceptos de antagonismo competitivo y no competitivo tan utilizados en Farmacología proceden de la cinética enzimática. Existen algunos pocos casos en que los receptores se han identificado con enzimas (anhidrasa carbónica, colinesterasa). Con esto hemos tratado de exponer brevísimamente los problemas que se plantean en Farmacología Bioquímica, rama muy importante de la Farmacología que utiliza los fármacos como herramientas de trabajo y trata de explicar el mecanismo de acción de los mismos a nivel celular y subcelular. Es muy importante el estudio científico de los fármacos en el hombre (Farmacología clínica) utilizando los métodos estadísticos y la técnica «doble ciego» con el fin de evitar el viejo error post hoc; ergo propter hoc. Es muy importante insistir en la falta de correlación existente entre los fenómenos y efectos in vitro y los efectos in vivo. Recordemos los experimentos de Ehrlich con los arsenicales aromáticos, eficaces en ratas infectadas con tripanosomas; sin embargo, él sabía que no eran capaces de matar a los triponosomas in vitro (Leake, 1961), o el estudio de Domagck con el prontosil rubrum, en el que este autor observaba un fenómeno análogo en ratas infectadas con estreptococos. La necesidad de la Farmacología clínica se justifica, además, teniendo en cuenta las diferencias de especies existentes en las acciones farmacológicas y mecanismos de biotransformación de los fármacos; recuérdese el caso de la butazolidina, que se une intensamente a las proteínas plasmáticas humanas teniendo gran persistencia de efecto y, sin embargo, este fenómeno no se presenta en otras especies animales. Las aplicaciones de los conocimientos farmacológicos son obvias (Leake, 1961); el uso de fármacos ayuda:

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1.° En el diagnóstico de las enfermedades usando las sustancias químicas en las pruebas funcionales. 2.° En la prevención de las enfermedades (antisépticos y vitaminas). 3.° En el tratamiento radical de las enfermedades por suprimir o eliminar parásitos o gérmenes (quimioterapia, antibióticos, antihelmínticos, etcétera). 4.° En el alivio de los síntomas de la enfermedad. 5.° En agricultura, para acelerar el crecimiento de las plantas y eliminar insectos y otras plagas vegetales. 6.° Tiene la Farmacología relación con importantes aspectos sociológicos (eutanasia, control de la fertilidad, polución del agua de bebida y la atmósfera). 7.° Desde el punto de vista legal, los conocimientos farmacológicos son aplicables en criminología. ¿Qué diremos del problema de adicción y habituación de drogas, aditivos alimenticios que tienen que ser regulados legalmente, etcétera? Estamos lejos todavía de aplicar los conocimientos farmacológicos en la resolución de los problemas y modificación de la conducta humana, posibilidad entrevista por Aldous Huxley en su obra Un mundo feliz, pero existe ciertamente esta posibilidad. Afortunadamente, por el momento la utilización de fármacos para el estudio de las funciones cerebrales ha ayudado a comprender algunos de los complejos mecanismos del fisiologismo cerebral. Veamos, pues, que la importancia de la Farmacología es considerable; que como toda ciencia, nos ayuda a comprender y manejar el mundo en que vivimos. ORIENTACIONES ACTUALES DE LA FARMACOLOGÍA EXPERIMENTAL Dentro de la Farmacología experimental se puede considerar que existen en el momento actual cuatro tendencias que se imbrican pero que teóricamente podemos separar: a) b) c) d)

Farmacología fisiológica. Farmacología bioquímica. Farmacología molecular. Farmacología clínica.

Dentro de la primera tendencia, Farmacología fisiológica, son clásicos los trabajos de Otto Krayer acerca del mecanismo de acción de los alcaloides del Veratrum, los de Eccles sobre el mecanismo de acción de la estricnina, o los trabajos de Catel y Gold de 1938 sobre efectos de los glucósidos cardíacos sobre el corazón. Farmacología bioquímica.—Las drogas actúan tan selectivamente porque modifican mecanismos bioquímicos. Los inhibidores de la colinesterasa tienen una acción colinomimética porque inhiben la enzima que degrada la acetilcolina en el organismo. Hoy ningún estudio sobre un fármaco es completo si no se cono-


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ce su biotransformación, si no se sabe qué enzimas le modifican en el organismo. El metabolismo de una sustancia es de crucial importancia para su eficacia y toxicidad. La Bioquímica y la Farmacología son ciencias que se complementan. Las sulfonamidas proporcionan una gran información acerca de los mecanismos de acetilación en los que está implicado el coenzima A. Muchos fármacos son imprescindibles herramientas de trabajo en la investigación bioquímica. Los estudios de Woolley (1952) sobre los antimetabolitos son un magnífico ejemplo de fusión de la Bioquímica con la Farmacología. El fenómeno de biotransformación de drogas fue estudiado sistemáticamente por Schmiedeberg, von Mering, von Nencki, etcétera; modernamente, por Brodie, Williams, etcétera. Son trabajos muy clásicos de Farmacología, Bioquímica, entre otros: los de Teorell de 1937 sobre Farmacocinética; los de Wollenberger sobre efectos de glucósidos cardíacos sobre el metabolismo energético del corazón; los de Brody y Bain sobre el efecto de los barbitúricos sobre la fosforilización oxidativa; los de Park y Strominger sobre mecanismo de acción de la penicilina, los de Sutherland y colaboradores sobre la formación del AMP cíclico y su modificación por fármacos; etcétera. La Farmacología molecular descansa sobre el concepto de receptor introducido por Langley en 1878 y precisado por Erlich en 1913. Clark, en la década de 1930-1940, analizó varios aspectos de la relación dosis-efecto-tiempo-concentración y estableció muchas de las actuales ideas de cinética de acción de drogas y mecanismos de antagonismos de fármacos. Estos estudios han sido continuados y ampliados por Furchgott, Ariens, Stephenson, Patón, etcétera. Farmacología clínica.—Es muy importante el estudio científico de los fármacos en el hombre utilizando los métodos estadísticos y la técnica «doble ciego» con el fin de evitar el viejo error post hoc, ergo propter hoc. Resumiendo: la secuencia de los acontecimientos históricos y actuales de la Farmacología es la siguiente: 1.° Reconocimiento de la actividad biológica de una droga cruda. 2.° Aislamiento en estado de total pureza del principio activo. 3.° Determinación de la constitución química de la sustancia pura y síntesis de la misma. 4.° Laborioso estudio de este compuesto y de todas las sustancias con él relacionadas desde el punto de vista biológico. 5.° Estudio de la forma más conveniente para su aplicación después de ser sometido el producto a una controlada evaluación clínica y análisis estadístico a través de la técnica double blind o doble ciego. SUBDIVISIÓN La Farmacología se subdivide en: Farmacognosia o materia médica, que describe las drogas o medicamentos considerando su origen, características organolépticas, físicas y químicas.

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Farmacotecnia o farmacia, que entiende en la conveniente preparación de los medicamentos para su utilización terapéutica. Farmacocinética, que estudia desde un punto de vista dinámico y cuantitativo los fenómenos de absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los fármacos. Farmacodinamia, que estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los medicamentos, su mecanismo de acción y la correlación entre las acciones y efectos de los medicamentos y la estructura química. Anteriormente el término de Farmacodinamia era sinónimo de Farmacología experimental. Farmacología aplicada, que estudia las indicaciones, contraindicaciones, preprados, vías de istración, posología, incompatibilidades e interacciones. Para algunos autores el término de Farmacología aplicada es sinónimo de Farmacoterapia. No conviene confundir el término Farmacología aplicada con el de Farmacología clínica, que es el estudio experimental de los fármacos en el ser humano. Toxicología es aquella ciencia que se ocupa de los efectos perjudiciales de los fármacos y otras sustancias químicas responsables de intoxicaciones domésticas, ambientales o industriales. El estudio de los efectos indeseables de los agentes quimioterápicos o farmacodinámicos forma parte de la Farmacología, aunque en algunos casos se enseña como asignatura independiente. Terapéutica (del griego therapeia = curación, remedio; therapeutes = el sirviente) es aquella rama de los conocimientos médicos que con carácter cada vez más científico se ocupa de todo aquello que pueda emplearse para curar o aliviar las enfermedades; decimos con carácter cada vez más científico, porque en muchos de sus aspectos al empirismo más arbitrario ha venido a sustituirle la experimentación más precisa. El concepto de Terapéutica es muchísimo más amplio que el de Farmacología aplicada, pues los métodos de la Terapéutica son muy variados, siendo sus principales ramas la médica y la quirúrgica. La terapéutica médica puede emplear agentes químicos y se habla de terapéutica farmacológica; agentes físicos (luz, rayos X, calor, frío, ultrasonidos, reposo, masaje, ejercicio, etcétera), y se habla de terapéutica física. Si se trata de una ordenación alimenticia que se plasma en un régimen dietético se habla de terapéutica bromatológica. Si se acude a prácticas psicoterápicas de diversa índole se habla de terapéutica psicosomática, etcétera. Los progresos de la Terapéutica han sido tan notables en estos últimos cincuenta años que, junto con los progresos de la higiene, han elevado el nivel medio de vida desde unos cuarenta o cincuenta años a principios de siglo hasta cifras alrededor de los setenta años. MÉTODO EN FARMACOLOGÍA La Farmacología es una ciencia fundamentalmente descriptiva que utiliza la observación y la experimentación para analizar la acción de los productos químicos sobre la materia viva, recurriendo a las técnicas habituales de la Física, Química y Fisiología, careciendo de metodología propia, como ciencia biológi-


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ca que en sus avances depende de los de las matemáticas, física y química. Es ciencia a caballo entre las disciplinas básicas y clínicas, estableciendo una buena correlación entre ambas. En Farmacología se emplea el método experimental, que es un método hipotético deductivo cuyas etapas resumimos a continuación: a) se constata un hecho; b) a propósito de este hecho surge una idea; c) a la vista de esa idea se razona, se imagina y se instituye una experiencia; d) de esta experiencia surgen nuevos fenómenos que es necesario observar e interpretar; y así sucesivamente. La mente del experimentador se encuentra siempre entre dos observaciones, una que sirve de punto de partida al razonamiento y otra que sirve de conclusión. El experimentador que vea confirmada su idea por la experiencia debe dudar y exigir una contraprueba que juzga si hay relación causaefecto y elimina el nefasto principio post hoc, ergo propter hoc que tan nefasto ha sido en Terapéutica. El método experimental en Medicina fue sistematizado por Claude Bernard y sus concepciones son plenamente vigentes en estos momentos. Su obra Introducción al estudio de la Medicina experimental, editada numerosas veces en castellano, debía ser el libro de cabecera de todo médico responsable. En la bibliografía del final del capítulo enumeramos una edición asequible, junto con otros libros de metodología científica y de historia de la ciencia. EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA FARMACOLOGÍA La historia de la medicina se divide en dos grandes épocas: época empíricomágica (anterior al siglo IV a.C.) y época técnica. La introducción del concepto de physis (naturaleza) por los asclepiadas griegos separa ambas épocas, la medicina se transforma en un saber técnico, en un saber por causas; se abandonan las concepciones mágicas previas y se considera la enfermedad como un desequilibrio, como una alteración de la armonía de la naturaleza (discrasia). La medicina empírico-mágica (mesopotámica, egipcia, china, etcétera) contribuyó con aportaciones notables a la terapéutica, tales como el opio, escila, mandragora, heléboro, cáñamo, antimonio, etcétera. En la época técnica destaca la labor de Dioscórides y Galeno, que en la Edad Media es conservada y transmitida por los árabes. En el Renacimiento destaca la obra de Paracelso, creador de la iatroquímica, que llamó apasionadamente la atención sobre la necesidad de remontarse nuevamente a las fuentes originales de la medicina mediante la observación directa de la naturaleza, oponiéndose a dogmas y autoridades; de él es la frase: «la Naturaleza hace el texto y el médico los comentarios sobre dicho texto; ahora bien, ¿intentaste poner de acuerdo tus comentarios con el texto fundamental?». La idea fundamental es la vis naturae medicatrix; el universo contiene remedios específicos para todas las enfermedades y los pone donde ésta se presenta. «Donde están las enfermedades, allí están los remedios, y donde está la enfermedad y el remedio, allí está el médico». La obra de Paracelso es continuada por otros iatroquímicos: van Helmont, Silvio, Willis, que simplificaron considerablemente la farmacoterapia galénica. En el siglo XVI se

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introdujeron en Europa gran número de drogas procedentes del Nuevo Mundo y se elaboran las primeras farmacopeas. En el siglo XVIII aparacen dos sistemas terapéuticos que tienen considerable influencia: la alopatía y la homeopatía. La alopatía consiste en el tratamientoheroico-sintomático con un remedio o agente terapéutico distinto a lo que produce la enfermedad y cuyo tratamiento se llevaba hasta que desaparecían los síntomas dominantes de la enfermedad, lo que se lograba muchas veces con la muerte del enfermo; contra exageraciones tan nefastas surgió el sistema homeopático de Hahnemann, basado en un principio terapéutico muy antiguo similia similibus curantur, de los médicos hipocráticos, consistente en provocar hechos semejantes a los síntomas para asociarse a la obra curativa de la naturaleza, con arreglo a lo cual la diarrea habría de tratarse con un purgante. La terapéutica galénica se basa en el principio contraria contrariis curantur, con arreglo a lo cual la dirrea habría de tratarse con estriñentes, la plétora con evacuantes, etcétera. Hahnemann crea la doctrina de los semejantes y afirma que si un fármaco es capaz de producir a dosis altas una enfermedad, ese mismo medicamento es suficiente para curarla istrado en pequeñísimas cantidades, en dosis infinitesimales. ¿Habría hoy alguien que para sostener estos absurdos fuese capaz de pensar que la penicilina a dosis fuertes producía la neumonía o la sífilis? El único mérito del sistema fue el de ser inofensivo frente a la desmesurada alopatía, aparte de sus cauces psicoterápicos. Otra reacción frente a la alopatía fue el nihilismo terapéutico de Skoda, destacado médico de la Nueva Escuela vienesa. Este autor, hecho el diagnóstico, en el que brilló y destacó en su tiempo, consideraba terminada la tarea del clínico y abandonaba al enfermo sin ocuparse más de él. Al llegar al tratamiento decía, encogiéndose de hombros: «Ach das ist ja alies sine» (esto ya da lo mismo). Desarrollo de la Farmacología como ciencia La Farmacología no podía desarrollarse como ciencia hasta que no lo hiciera la química, lo que ocurre a finales del siglo XVIII y comienzos del XIX, en que se van aislando los principales alcaloides y glicósidos. Francisco Magendie (1778-1850) escribió en 1821 un formulario en el que incluía las nuevas sustancias puras recién descubiertas, algo semejante a nuestro actual Index Merck. Proclamó la validez y aun la exclusividad del experimento en orden al conocimiento científico de la naturaleza, aplicó los métodos físicos y químicos a la investigación fisiológica y farmacológica. Claude Bernard fue su mejor discípulo y su libro Introducción al estudio de la Medicina experimental constituye hoy todavía un verdadero código del método experimental. Su trabajo sobre el lugar de acción del curare es una verdadera obra maestra. El primer laboratorio de Farmacología experimental fue establecido en Dorpart (Estonia) por Rudolf Buchheim (1820-1879); su obra fue continuada por Oswald Schmiedeberg (1838-1921), profesor de Farmacología en Dorpart y posteriormente en Estrasburgo; contribuyó al estudio de la digital, muscarina, etcéte-


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ra; fundó junto con Naunyn y Klebs la revista Archiv. für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Fueron discípulos de Schmiedeberg: Arthur Robertson Cushny, John Jacob Abel, Torald Solimán, Hans Hort Meyer, nuestro don Teófilo Hernando, etcétera. A principios del siglo XX toda la farmacopea tradicional fue puesta a prueba y pocos remedios salieron indemnes de la prueba. El título de un libro de Huchard, muy en boga a principios de siglo, La terapéutica en veinte medicamentos, constituye una buena prueba de este aserto. La Farmacología experimental de Schmiedeberg consistía en estudiar la acción de los medicamentos sobre animales normales o trozos de órganos, pero había que dar un paso más, convertir la Farmacología experimental en «Terapéutica experimental», provocar en el animal de experimentación una enfermedad lo más semejante a la padecida por el hombre y probar en esta situación experimental la eficacia de los diversos fármacos. Este trascendental avance fue obra de Paul Ehrlich, cuya hipótesis de trabajo fue: «¿Es posible hallar un fármaco que se fije de un modo específico sobre el germen patógeno y lo mate dejando indemne al huésped?». Asistido por el químico Bertheim y el microbiólogo Hata, obtuvo el Salvarsán o 606 en 1909 y el Neosalvarsán o 914 en 1912, primeros fármacos antisifilíticos verdaderamente eficaces. La demostración de la transmisión del impulso nervioso a través de la sinapsis es de tipo químico y puede considerarse como uno de los descubrimientos más sensacionales de la Biología, al que contribuyeron Dubois-Raymon, Abel, Elliot, Dixon, Langley, Dale, Otto Loewi, Canon, Feldberg, Bacq, Krayer, von Euler, etcétera. Es importante reseñar los grandes éxitos obtenidos por vía inmunológica. La inmunización activa fue obra de Pasteur (cólera de las gallinas, 1880; carbunco, 1881), Ferrán (cólera humano, 1893), Haffkins (peste, 1895), Widal y Chattemesse (fiebre tifoidea), Wright (autovacunas y vacunación antitífica). La inmunización pasiva o seroterapia nació con la preparación de los sueros antidiftéricos (Behring, Roux), antiponzoñosos (Calmette), antitetánicos (Behring-Tizzoni, Cattani). El aislamiento de las hormonas experimenta un considerable avance en los primeros años del presente siglo. Recordemos los nombres de Banting y Best, que aislaron la insulina en 1921. Otros nombres interesantes en este campo son los de Kendall, Reichstein, Simpson y Tait, Collip, etcétera. El aislamiento de los antibióticos y quimioterápicos ha revolucionado la terapéutica; no podemos olvidar los nombres de Ehrlich, Domagk, Fleming, Waksman, etcétera. La Farmacología molecular descansa sobre el concepto de «receptor» introducido por Langley en 1878 y precisado por Ehrlich en 1913. Clark, en la década 1930-1940, analizó varios aspectos de la relación dosis-efecto, tiempo-concentración y estableció muchas de las actuales ideas de cinética de acción de fármacos y mecanismos de antagonismos. Las contribuciones de Furchgott, Ariens, Stephenson, Patón, etcétera, han sido decisivas en el campo de la Farmacología molecular y son plenamente vigentes.

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FUENTES En el apartado sobre las fuentes nos hacemos la pregunta: ¿dónde buscar el conocimiento? La observación y la experimentación constituyen la fuente más directa e importante de conocimiento. Existe una necesidad absoluta de buscar inspiración en la naturaleza oponiéndose a dogmas y a autoridades. Paracelso escribió: «La Naturaleza hace el texto y el médico los comentarios sobre dicho texto. Ahora bien, ¿intentaste poner de acuerdo tus comentarios con el texto fundamental?». Y don Santiago Ramón y Cajal, en los Tónicos de la voluntad, afirma: «Mucho aprenderemos de los libros, pero más aprenderemos de la contemplación de la naturaleza, causa y ocasión de todos los libros. Tiene el examen directo de los fenómenos no sé qué fermento perturbador de nuestra inercia mental, cierta virtud excitadora y vivificante, del todo ausente o apenas actuante aun en las copias y descripciones más fieles a la realidad...». La observación y experimentación, suposición o hipótesis y comprobación, son las tres operaciones fundamentales de la investigación científica ya discutidas previamente. Otra fuente importante de conocimientos la constituyen los profesores y maestros a cuyo lado se forma el futuro investigador, que le muestran, como dice Cajal: «Los tajos abiertos a la investigación, guían en la pesquisa bibliográfica y sugieren la adquisición de cuantos conocimientos y habilidades son necesarias para completar su formación...». Las ciencias básicas son una fuente importante de conocimientos. Las matemáticas y la bioestadística ayudan a la expresión correcta y exacta de los resultados. La química y la física nos proporcionan métodos experimentales valiosos, como la espectrofotometría, fluorometría, etcétera, que son básicos para comprender la relación estructura-actividad de los fármacos, biotransformación, mecanismo de acción, etcétera. La bioquímica, fisiología, fisiopatología, histología, anatomía patológica, microbiología, toxicología, etcétera, son decisivas. La consulta bibliográfica pertinente es una fuente trascendental de conocimiento en farmacología, permite al investigador familiarizarse con el saber actual existente dentro del campo en el cual va a realizar su investigación. Para que haya progreso es esencial que el nuevo trabajo se base y edifique sobre lo que ya se ha realizado. La revisión de la literatura ayuda al investigador a delimitar y definir su problema. Al ponerse al día respecto al trabajo que otros han realizado, el investigador se encuentra en una posición mucho más ventajosa para llegar a una formulación neta y concisa de sus propios objetivos y para evitar el manejo de ideas confusas y poco definidas (Hayman, 1969). Mediante la revisión de la literatura el investigador puede evitar sectores estériles de problemas y la duplicación de datos ya bien establecidos. La fuente más actualizada de información fácilmente disponible se encuentra, por lo común, en las revistas especializadas dentro de la profesión. Los artículos de estas revistas informan sobre las investigaciones recientes. Los libros


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son muy útiles porque proporcionan información global acerca de los resultados que se han obtenido hasta un determinado momento en el tiempo. Sin embargo, lleva mucho tiempo prepararlos y publicarlos, y es raro que estén tan actualizados como las revistas; de todas maneras, si el libro es objetivo y el autor adopta una actitud crítica eludiendo el dogmatismo o insistiendo en los problemas no resueltos, es francamente útil. Para el estudiante el texto es fuente primaria de conocimiento. Consideramos imprescindible el libro de texto para él, ya que el uso exclusivo de apuntes llenos de errores es algo que debe prohibirse totalmente. En general, la información que se abarca en una revisión de la literatura proviene de una fuente primaria o de una fuente secundaria. En una fuente primaria el autor da un informe acerca de su trabajo; junto con este informe sobre el estudio o serie de estudios realizados, nos expone sus propias interpretaciones sobre los datos. La mayor parte de los artículos referentes a investigaciones que aparecen en revistas especializadas constituyen fuentes primarias. Estas fuentes proporcionan habitualmente más información acerca de un estudio que la que puede encontrarse en otro lugar, y dan, por tanto, al lector una base sobre la cual puede hacerse su propio juicio acerca del estudio; constituyen también una buena fuente de información sobre la metodología, es decir, sobre los métodos de investigación utilizados. Sin embargo, el trabajo con las fuentes bibliográficas primarias requiere mucho tiempo, a causa de la cantidad de material que hay que leer para abarcar cada estudio. No toda la información farmacológica se encuentra en revistas propias de la especialidad, aparecen magníficos trabajos de farmacología en revistas de síntesis científica, como Nature, Experientia, Science, o en revistas de otras especialidades, tales como bioquímica, fisiología, cardiología, biofísica, etcétera. Las fuentes secundarias de información, por otra parte, son, en general, resúmenes (Biological Abstracts, Chemical Abstracts, Boletín Signaléctico, Excerpta Medica, Current Contents, Index Medicas), o revisiones, en las que el autor informa acerca de trabajos realizados por otras personas y trata, por lo común, de abarcar todos los estudios importantes de ese sector. La ventaja de las fuentes bibliográficas secundarias radica en que permiten economizar el tiempo dedicado a la lectura. La desventaja reside en que el lector depende de los juicios de otros respecto a partes importantes y pertinentes del estudio. Hay que tener en cuenta que no se puede leer todo y que la literatura experimenta un crecimiento exponencial (García de Jalón, 1967). La asistencia a congresos nacionales e internacionales y el trabajo en laboratorios de otros países constituye otra fuente importante de conocimientos de farmacología, nuevas técnicas y puntos de vista. La información médica ha sido clasificada por Stokes and Hayes (1970) en cerrada, intermedia y abierta, de acuerdo con el dominio privado, profesional o público; resumimos estos conceptos en un esquema tomado de estos autores (Figura 1.3).

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Figura 1.3. Sistemas de Información Biomédica. (Datos de Stokes y Hayes, modificados).

NOMENCLATURA DE LOS FÁRMACOS Los fármacos tienen los siguientes nombres: número de código o designación codificada, nombre químico, nombre genérico u oficial y nombre registrado o nombre comercial. • El número de código o designación codificada se forma generalmente con las iniciales del laboratorio, del químico o del equipo investigador que preparó o ensayó primera vez el fármaco, seguido de un número; esta denominación es provisional y se descarta cuando se elige un nombre adecuado. • El nombre químico describe con precisión la estructura del fármaco según las reglas de nomenclatura de los compuestos químicos (IUPAC); este nombre suele ser muy complicado y por ello se recurre con gran frecuencia al nombre genérico o al nombre registrado. • El nombre genérico, oficial o denominación común internacional (DCI), se refiere al nombre común establecido por el que se conoce el fármaco como sustancia concreta e independiente de su fabricante; debe ser sencillo, conciso y significativo; es elegido, aprobado y divulgado por la Organización Mundial de la Salud {Suplemento de Crónica de la OMS, 1976, vol. 31, número 3). • El nombre registrado o nombre comercial es el elegido o empleado por el fabricante. Si, como es frecuente, un fármaco lo fabrica más de una compañía,

INTRODUCCIÓN ALAFARMACOLOGÍAGENERAL

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cada una da su nombre registrado, por ello siempre que sea posible debe emplearse el nombre genérico y no el nombre comercial. CATEGORÍAS DE LOS MEDICAMENTOS Los medicamentos, desde el punto de vista de la prescripción, se clasifican en: • Productos oficinales.—Inscritos en la farmacopea española y que obligatoriamente el farmacéutico tiene que tener en su farmacia; son los siguientes: drogas o medicamentos en bruto tal como se ofrecen en la naturaleza o tras sencillas operaciones (desecación, incisión, etcétera), productos químicos puros (codeína, isoniacida, fenacetina, etcétera) y preparados galénicos (láudano, tintura de belladona, etcétera). • Productos magistrales.—Empleo de una fórmula no inscrita en la farmacopea propuesta por el médico para un determinado enfermo; se emplean mucho todavía en dermatología y patología del aparato respiratorio. • Especialidades farmacéuticas patentadas.—Fabricadas en serie por la industria farmacéutica y muy difundidas en el momento actual. TIPOS DE TRATAMIENTO Se habla de tratamiento etiológico, causal o curativo cuando se puede combatir la causa de una enfermedad; este tipo de tratamiento se puede realizar en las infecciones y procesos parasitarios; por ejemplo, el empleo de la isoniacida en el tratamiento de la tuberculosis. El tratamiento patogénico o correctivo actúa, no frente a la causa, sino frente al mecanismo patogénico de la misma; por ejemplo, el empleo de la insulina en la diabetes. El tratamiento profiláctico es el que protege al organismo por impedir que actúe la causa; así, la vacunación antitetánica previene la aparición del tétanos. El tratamiento supresivo tiene por objeto provocar la desaparición de los trastornos mientras se istra el fármaco; por ejemplo, el empleo de los glucocorticoides en el lupus eritematoso. El tratamiento funcional o sintomático alivia los síntomas o manifestaciones funcionales de la enfermedad; así, por ejemplo, la disnea es corregida con los opiáceos, el dolor articular es tratado con salicilatos, la diarrea con bismúticos, la tos con gnoscapina, etcétera. RECETA La prescripción de los medicamentos se ha simplificado considerablemente en nuestros días, antes era la parte más importante y personal del quehacer médico. Las fórmulas medicamentosas se han abreviado. La receta es un verdadero documento en el que el médico solicita del farmacéutico el despacho de los medicamentos, señalando, si fuera necesario, su forma de preparación; como documento

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público que es, en casos pertinentes puede quedar a disposición de la autoridad juficial. La palabra receta deriva del latín recipe (recibe) y según otros de preceptum (prescripción); clásicamente comprende las siguientes partes: • Inscripción (que es una manifestación de las creencias del médico).—Es una invocación religiosa, va desde una simple cruz hasta las iniciales J. S. H. (in hoc signo) de los cristianos o D. O. M. de los judíos. • Preposición.—Es la abreviatura R (récipe), imperativo dirigido al farmacéutico si se receta en latín, o Dp. (despáchese) si se hace en español. • Asignación o prescripción.—Consta de los nombres propios de los medicamentos y sus cantidades expresadas en números arábigos o mejor en letra, si van en gotas se escriben en números romanos. Debe escribirse la receta con letra clara (mejor a máquina), evitando abreviaturas, aunque hay algunas de uso corriente que pueden seguirse usando: H. s. a. (hágase según arte) o āā (a partes iguales). Cuando las cantidades recetadas sean superiores a la máxima, habrá de subrayarse o incluir esa cantidad entre iraciones, con el fin de informar al farmacéutico que no se trata de un error; de todas formas, la ley le da derecho a rechazarla, y si el facultativo insiste en que se despache, debe poner «rectificada a petición del farmacéutico, despáchese bajo mi responsabilidad», se firma de nuevo y quedará archivada. Los medicamentos en la asignación según su importancia se clasifican en: base (remedium cardinale), que es el fármaco fundamental; coadyuvante (remedium adjuvans), que refuerza o mejora las propiedades farmacodinámicas de la base; excipiente o vehículo (remedium constituens); aquella sustancia o medio en el que va disperso el medicamento o la asociación; correctivo {remedium corrigens), aquella sustancia que mejora el sabor o caracteres organolépticos de la fórmula. Suelen escribirse en este orden, lo que no quiere decir que el farmacéutico en su preparación deba atenerse a él para mezclar los componentes. Suscripción.—Constituye el conjunto de indicaciones que el médico hace al farmacéutico para la preparación de la receta, en general casi nunca se utiliza, fiándose de la pericia del farmacéutico, y se pone F. S. A. (fac secundum artem) o H. s. a. (hágase según arte) y luego se pone la fórmula en que se desea istrar el remedio (píldoras, grageas, etcétera). La signatura o instrucción contiene todos los datos pertinentes de cómo el paciente ha de tomar la medicina; hay que precisar la cantidad por toma, dosis global en veinticuatro horas, forma de tomar el medicamento (antes, durante o después de las comidas), número de días que debe tomar el medicamento, etcétera. Requisitos legales: fecha, localidad, nombre y número de colegiado, nombre del enfermo, edad, si va a ser utilizada por el propio médico, etcétera. Los requisitos legales se regulan mediante el Real Decreto 1910/1984, de 25 de septiembre, «Boletín Oficial del Estado» número 259, de fecha 29 de octubre de 1984. Recientemente la Orden Ministerial de 1 de febrero de 1990, «Boletín Oficial del Estado» número 35, de 9 de febrero de 1990, establece los modelos oficiales de receta médica para la presentación farmacéutica en el Sistema Nacional de Salud.


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Se entiende por receta médica un documento normalizado por el cual los facultativos médicos legalmente capacitados prescriben la medicación al paciente para su dispensación por las farmacias. La receta médica constará de dos partes: el cuerpo de la receta destinado al farmacéutico y el volante de instrucciones para el paciente. Existen recetas especiales, como las recetas de estupefacientes y psicotrópicos, que se ajustarán a las condiciones particulares que determina su legislación especial; las recetas médicas de los servicios de las istraciones públicas, incluidos el Instituto Nacional de la Salud y demás entidades oficiales mencionadas, como mutualidades de funcionarios, Instituto Social de las Fuerzas Armadas, etcétera. En las dos partes que componen la receta médica deberá figurar o se consignará obligatoriamente: — El nombre y dos apellidos del médico prescriptor. — La población y dirección donde ejerza. La referencia a establecimientos, instituciones y organismos públicos solamente podrá figurar en las recetas oficiales de los mismos. — El colegio profesional al que pertenezca, número de colegiado y en su caso la especialidad oficialmente acreditada que ejerza. En ambas partes de la receta se consignará igualmente como datos inexcusables para su validez: — El nombre y dos apellidos del paciente y su año de nacimiento. — El medicamento o producto objeto de la prescripción, bien bajo denominación genérica o denominación común internacional de la Organización Mundial de la Salud cuando existan bajo marca con expresión de su naturaleza o características que sean necesarias para su inequívoca identificación. — La forma farmacéutica, vía de istración y, si procede, la dosis por unidad. El formato o presentación expresiva del número de unidades por envase. El número de envases que se prescriban. — La posología, indicando el número de unidades por toma y día, y la duración del tratamiento. — El lugar, fecha, firma y rúbrica. — También se anotará en el cuerpo de la receta las advertencias dirigidas al farmacéutico que el médico estime procedentes. — El médico consignará en el volante de instrucciones para el enfermo las que juzgue oportunas, y cuando lo estime oportuno y a su criterio, el diagnóstico o indicación diagnóstica. El plazo de validez de las recetas médicas será de diez días naturales a partir de la fecha de prescripción. Separado el volante con instrucciones del médico y una vez realizada la dispensación, las recetas quedarán en poder del farmacéutico dispensador durante tres meses. Existen regímenes especiales para las sustancias psicotrópicas incluidas en el anexo del Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas hecho en Viena en 21 de febrero de 1971 y publicado en el «Boletín Oficial del Estado» números 218 y 246, de fechas

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10 de septiembre y 13 de octubre de 1976, y para medicamentos que incluyan estupefacientes de las listas I-H y III de la Convención Única de 1961 sobre Estupefacientes, enmendada por el Protocolo hecho en Ginebra el 25 de marzo de 1972, publicado por el «Boletín Oficial del Estado» número 284, de 4 de noviembre de 1981. Hay que saber en todo momento lo que el enfermo toma del medicamento. Se entiende por dosis lo que toma al día y por toma lo referente a cada istración. Para determinar el volumen es conveniente tener en cuenta que una cuchara sopera equivale a 15 mi, la mediana a 10 mi y la pequeña de café a 5 mi; para medidas exactas es necesario recurrir al empleo de una probeta. Cuando se haga la receta en gramos y el medicamento haya de tomarse en gotas, hay que saber el número de gotas que contiene el gramo para ajustar la toma de forma exacta. Un gramo de agua, 20 gotas. Un gramo de etanol, 50-60 gotas. Un gramo de cloroformo, 60 gotas. Un gramo de éter, 90 gotas. Véase un ejemplo de receta magistral clásica: Inscripción .................................... J. S. H. Preposición .................................... R. Asignación o prescripción ............ Base: Sulfato de codeína, 0,18 gramos. Coadyuvante: Cloruro amónico, 3,6 gramos. Correctivo: Jarabe de ipecacuana, 12 gramos. Excipiente: Jarabe de regaliz, 36 gramos. Suscripción ................................... Mézclese. Instrucción ..................................... Una cucharadita de café cada dos horas mientras persista la tos. Para D .................................................... Requisitos legales ......................... Doctor ................................................... Colegiado Núm....................................... Fecha ..................................................... Firma...................................................... Caducidad y conservación de los medicamentos Siguiendo las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, se ha establecido en España un plazo máximo de validez para las especialidades de cinco años. Las denominaciones del lote correspondiente al año de fabricación van reseñadas en el ángulo superior derecho del envase y se realizan mediante letras que indican el mismo. Todas las especialidades cuya fecha de caducidad sea inferior a cinco años deben llevar, además, el signo de caducidad, el mes y el año en que caduca dicha


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especialidad; la caducidad referida al mes corresponde al último día del mes reseñado. Significado de los símbolos que aparecen en el cartonaje de las especialidades farmacéuticas Los símbolos que aparecen en los envases de los productos farmacéuticos y su significado son los siguientes: Especialidad a conservar a temperatura entre 2 y 8o C (almacenaje en el frigorífico). Especialidad con fecha de caducidad. Especialidad que necesita receta médica para su dispensación. Especialidad que contiene una sustancia psicotropa incluida en el anexo 2 del Convenio de Viena, del 21-11-1971. Especialidad que contiene sustancia psicotropa incluida en la lista II, III y IV del anexo 1 del convenio de Viena, del 21-11-1971. Especialidad que contiene estupefaciente. ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS Se da el nombre de droga o material farmacéutico a los medicamentos tal como los ofrece la naturaleza o previas sencillas operaciones de preparación. Pueden dividirse en organizadas (identificables al microscopio) y no organizadas (identificables por sus caracteres físicos o químicos). La sustancia responsable de la actividad farmacológica de una droga se denomina principio activo, y así, por ejemplo, la atropina es el principio activo de la belladona (droga); la digitoxina, que es un glicósido, es el principio activo del polvo de hojas de digital. Los medicamentos, atendiendo a su origen, pueden agruparse en: Procedentes del reino animal, como: El aceite de hígado de bacalao. Las cantáridas. Preparados hormonales. Etcétera. Procedentes del reino vegetal: Hojas de digital (desecación). Opio (obtenido por simple incisión del papaver). Aloes (zumo de planta desecada). Etcétera. Procedentes del reino mineral, como, por ejemplo, el caolín y el talco. Origen semisintético. Así, por ejemplo, se obtiene un fármaco de forma natural, como en el caso de la morfina, pero en el laboratorio se introducen ligeras

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modificaciones en su molécula para tratar de mejorar sus propiedades, y se tiene un derivado, que es la etilmorfina o dionina, que es mucho más manejable como antitusígeno; el etinilestradiol es mucho más manejable que el estradiol. Origen sintético, en que el fármaco se obtiene a partir de unas materias primas no activas, que mediante unas transformaciones químicas dan por resultado principios básicos activos. La introducción de nuevos fármacos en terapéutica resulta actualmente muy cara y existe una poderosa razón para este coste. Cada vez es más difícil desarrollar nuevos fármacos. En 1958, de las 14.600 sustancias sintetizadas y ensayadas sólo 44 encontraron aplicación clínica. En 1964 la proporción fue todavía menor: de 150.000 a 17, y en la actualidad es todavía más reducida. Los fármacos se introducen en la terapéutica a través de una de las siguientes rutas: por casualidad, por screening general, por extracción de principios activos a partir de fuentes naturales, por modificación o manipulación molecular de fármacos conocidos y, finalmente, por síntesis planificada de compuestos químicos sobre bases racionales. El método más rentable es la modificación o manipulación molecular, que proporciona una mayor probabilidad de encontrar propiedades farmacológicas parecidas a las del prototipo con notable ahorro de tiempo y de dinero y que ayuda a esclarecer la relación estructuraactividad. Los dos métodos de variación más empleados son la disociación o disyunción molecular, consistente en la síntesis y ensayo sistemático de análogos estructurales cada vez más simples que el compuesto original, y el proceso inverso, denominado asociación molecular, consistente en la síntesis y evaluación de análogos cada vez más complejos que el prototipo. La síntesis planificada racionalmente es el sueño dorado de los químicos farmacéuticos y de los farmacólogos, pero las posibilidades de alcanzar este objetivo son muy remotas porque no se conocen todavía bien los mecanismos enzimáticos de acción de los fármacos a nivel molecular y submolecular y los parámetros físico-químicos relacionados con la actividad de los fármacos, no obstante, podemos destacar algunos fármacos obtenidos mediante este sistema: la metildopa; el alopurinol, inhibidor de xantino-oxidasa; la tranilcipromina, inhibidor de monoamino-oxidasa; el metotrexato, inhibidor de dihidrofolato reductasa; los agentes alquilantes, el dimercaprol, el captopril y el enalapril, estas dos últimas sustancias son inhibidoras de la peptidildipeptidasa o enzima de conversión. PRINCIPIOS ACTIVOS DE LAS DROGAS Los principios activos de las drogas son los siguientes: alcaloides, glicósidos, resinas, gomas, taninos, aceites, ceras, etcétera. Los alcaloides son sustancias nitrogenadas de carácter básico, de origen natural, y por lo común, salvo algunas excepciones, muy tóxicas. Son sustancias poco solubles en agua, que con los ácidos forman sales hidrosolubles. Son muy abundantes en el reino vegetal, en fanerógamas (papaveráceas, solanáceas, rubiáceas, ranunculáceas, colchiáceas, apocináceas, berberidáceas, etcétera). Los glicósidos o glucósidos forman un grupo de principios orgánicos presentes en las plantas con carácter neutro; cuando se hidrolizan se descomponen en


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aglicona o genina, que suele ser el componente responsable de la actividad farmacológica, y monosacáridos (glucosa, digitosa, fructosa, cimarosa, etcétera). Los glucósidos más importantes son: la digitoxina, salicina, amigdalina, estrofantósido K, etcétera). Las resinas son principios orgánicos presentes en las plantas, que son insolubles en agua y muy solubles en alcohol. Son productos de oxidación y polimerización de los aceites esenciales o terpenos. Las más importantes son: la jalapa, copaiba, etcétera. Las gomas son principios orgánicos que se encuentran en las plantas, resultantes de la polimerización de las pentosas (arabinosa), que al disolverse en el agua forman soluciones coloidales y que tienen poder demulcente. Las gomas más interesantes son: la de acacia y el tragacanto. Los taninos son principios activos que se encuentran en las plantas, son derivados del ácido gálico y tienen gran poder astringente. Los aceites esenciales son compuestos orgánicos que se encuentran en las plantas; se obtienen por destilación de las mismas, con agua hirviendo; son productos resultantes de la polimerización del metilbutadieno o isopreno, tienen un olor muy característico, son muy inflamables e insolubles en agua. Los aceites esenciales más interesantes son: el mentol, eucaliptol, anetol, geraniol, etcétera. Las ceras son éteres de ácidos grasos de elevado peso molecular con alcoholes de gran número de átomos de carbono; son muy estables e insolubles en agua. El lector interesado puede ampliar conocimientos sobre este tema apasionante consultando dos libros: uno, introductorio, Introducción al diseño de fármacos, coordinado por el profesor Raviña Rubira, editado por el Servicio Científico de Roche en 1987, y la última edición del libro Smith and Williams introduction to the principies of drug design, editado por Butterworth Co London, 1988.

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2 Absorción, distribución y eliminación de los fármacos

SUMARIO: INTRODUCCIÓN. Paso de fármacos a través de las membranas biológicas. Vesiculación, pinocitosis, fagocitosis.—ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS SEGÚN LAS VÍAS DE ISTRACIÓN, FORMAS MEDICAMENTOSAS. Vías mediatas o indirectas. Vías directas, inmediatas, inyectables.—DISTRIBUCIÓN. Estado en la sangre: fijación a las proteínas plasmáticas. Fijación en tejidos (Farmacotesaurismosis). Paso de fármacos a través del sistema nervioso central, líquidos oculares y testículo. Paso de fármacos a través de la placenta. Redistribución.—ELIMINACIÓN.—BIBLIOGRAFÍA. Monografías y revisiones.

INTRODUCCIÓN La farmacocinética es aquella parte de la Farmacología que estudia la evolución del medicamento en el organismo en función del tiempo y de la dosis, es decir, trata desde un punto de vista dinámico y cuantitativo los fenómenos de: liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación bajo la cual se istra; absorción, distribución, metabolismo o biotransformación, y excreción o elimi-nación de los medicamentos; esta trayectoria se resume mediante las siglas L.A.D.M.E., iniciales de cada uno de los procesos expuestos (Fig. 2.1). Una vez que el fármaco se ha absorbido, pasa al plasma, donde puede encontrarse en forma libre o unido a diversos biopolímeros; del plasma pasa a otros compartimentos del organismo, donde puede estar libre o combinado con distintas macromoléculas. La concentración plasmática de fármaco libre se encuentra en equilibrio dinámico con la de los otros compartimentos, aunque este equilibrio se encuentra profundamente modificado por los fenómenos de biotransformación y eliminación (Saunders, 1974; Brodie, 1967).

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Figura 2.1. Esquema general de liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos (LE). El esquema se ha simplificado considerablemente; el lector tiene que tener en cuenta que el medicamento en el plasma puede estar en forma libre (difusible) o unido a las proteínas plasmáticas (forma no difusible), existiendo un equilibrio dinámico entre ambas; idéntico fenómeno ocurre en los tejidos

Paso de fármacos a través de las membranas biológicas La membrana celular se considera constituida por dos estratos de moléculas lipídicas que tienen orientados los grupos polares hacia afuera y los grupos no polares orientados hacia adentro, an entre sí y están unidos por fuerzas de Van der Waals. Los lípidos constituyentes de la membrana celular son los siguientes: lecitina, cefalina, colesterol y esfingomielina: intercalado a modo de mosaico, en el estrado bimolecular de lípidos se encuentran moléculas de proteínas (Fig. 2.2). El espesor de la membrana es, aproximadamente, 75-80 Å, como se ha comprobado mediante estudios de microscopio electrónica; parece que la membrana contiene pequeñísimos poros llenos de agua que permiten el paso de sustancias hidrosolubles de muy bajo peso molecular. Los fármacos atraviesan las membranas por los siguientes mecanismos: — Difusión pasiva: Por disolución en el componente lipoideo de la membrana celular. Filtración a través de los poros. — Transporte especializado: Transporte activo, difusión facilitada.

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS

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Figura 2.2. Representación esquemática de la estructura de la membrana celular de acuerdo con la teoría del mosaico de Lenard and Singer, Science, 1968, 159: 738.

Vesiculación, pinocitosis, fagocitosis Difusión pasiva.—Muchos fármacos atraviesan las membranas celulares por un proceso de difusión simple, de acuerdo con la primera ley de Fick, y el grado de penetración es directamente proporcional a la diferencia entre las concentraciones presentes a cada lado de la membrana. Las sustancias liposolubles se disuelven en el componente lipoideo de la membrana, y las sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular (menor de 100), como el etanol, urea, iones, cloro, etcétera, la atraviesan a través de los poros. La mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles, que en solución se encuentran en dos formas: ionizada y no ionizada; la fracción ionizada es hidrosoluble, poco liposoluble, y si el tamaño del ion es grande, muy poco difusible; mientras que la no ionizada es liposoluble y difunde a través de la membrana celular. La ionización de los electrólitos débiles depende de dos factores: De su constante de disoción pKa, que se define como el logaritmo negativo de la constante de disociación de un ácido; cuanto mayor es la fuerza de un ácido menor es el valor de su pKa. Se entiende por pKb el logaritmo negativo de la constante de disociación de una base, que puede expresarse en valores de pKa, teniendo en cuenta que pKa = 14 – pKb, valor que se deduce de la expresión Ka x Kb = 1 x 10–14. Una base con pKa bajo es una base débil, mientras que si el pKa es elevado es una base fuerte (Fig. 2.3). Del pH del medio en que se encuentra. Estos dos valores se relacionan por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch, que, para ácidos, es:

El valor del pH coincide con el del pKa del electrólito cuando éste se encuentre ionizado en un 50 por 100.

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Figura 2.3. Valores de pKa de algunos fármacos con carácter ácido o básico débil

Los fármacos que atraviesan una membrana biológica por simple difusión se distribuyen a través de la misma de acuerdo con su grado de ionización, la carga de su forma ionizada y el grado en que se encuentran unidos a proteínas u otras macromoléculas en las soluciones que bañan la membrana. Cuando un fármaco no ionizado no unido a proteínas logra una concentración equilibrada a través de una membrana, su concentración es igual a ambos lados. Por el contrario, un fármaco no ligado, parcialmente ionizado, puede distribuirse de forma desigual, ya sea debido a una distribución iónica de tipo Donnan o por una diferencia de pH a ambos lados de la membrana; en este último caso se afecta la distribución de una sustancia parcialmente ionizada debido a la permeabilidad preferencial de las membranas por la forma liposoluble no ionizada, como puede observarse en la Figura 2.4, que muestra la distribución de un ácido débil (pKa = 6) entre soluciones con pH de 7 y 5. En estado de equilibrio la concentración del soluto ionizado es distinta a ambos lados de la membrana debido a la diferencia de pH en los dos líquidos, pero la concentración del soluto no ionizado es igual a ambos lados de la membrana. Esta relación se expresa por medio de las siguientes ecuaciones:

donde C1, y C2,son las concentraciones del soluto en los dos líquidos; puede observarse que sólo una diferencia de 0,1 de pH como la que existe entre el plasma y el líquido cefalorraquídeo puede afectar de manera importante la distribución de fármacos


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Figura 2.4. Distribución de un anido débil (pKa = 6) entre soluciones acuosas con pH de 7 y de 5. Las soluciones están separadas por una membrana permeable únicamente a la forma no disociada. Entre paréntesis se muestran las concentraciones en estado de equilibrio

entre los dos líquidos, esto se exagera cuando las diferencias de pH son mayores; por ejemplo, las que existen entre el plasma y el jugo gástrico o entre el plasma y la orina; recuérdese el atrape por ionización de la morfina en el jugo gástrico (Schanker, 1962). Transporte especializado.—Se distinguen dos formas de transporte especializado: Transporte activo, que se verifica contra un gradiente de concentración o eléctrico; requiere aporte de energía, pues es bloqueado por los inhibidores metabólicos; es saturable, lo que quiere decir que a partir de una determinada concentración no se incrementa la velocidad de transporte; la sustancia transportada tiene que tener una determinada conformación molecular, por lo que las sustancias con una estructura química parecida pueden competir con el sistema de transporte; una última característica es que está íntimamente ligado al transporte del sodio, por lo que es bloqueado por la ouabaína.

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La difusión facilitada difiere del transporte activo en que no requiere energía y se verifica siempre a favor de un gradiente de concentración. La absorción de macromoléculas se verifica por un procedimiento de pinocitosis. ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS SEGÚN LAS VÍAS DE ISTRACIÓN, FORMAS MEDICAMENTOSAS Se denomina absorción el paso de un fármaco desde el exterior al medio interno. Se puede considerar esquemáticamente al organismo como un conjunto de órganos y tejidos separados del mundo exterior por la piel y las mucosas (digestiva, ocular, respiratoria, urogenital, etcétera). Los medicamentos se ponen en o con los elementos sobre los que actúan atravesando la piel o las-mucosas intactas, o por efracción de estos revestimientos. En el primer caso la absorción es mediata o indirecta y en el segundo directa o inmediata. Las vías de absorción mediatas o indirectas son las siguientes: Vía oral. Vía bucal y sublingual. Vía rectal. Vía respiratoria. Vía cutánea. Vía conjuntival. Vía genitourinaria. Las vías de absorción directas o inmediatas son las siguientes: Vía subcutánea. Vía intramuscular. Vía intraperitoneal. Vía intrapleural. Vía intraarticular. Vía intravascular: intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intralinfática. Vía intraósea. Vía intratecal. Vía intraneural. Vías mediatas o indirectas Vía oral (absorción gastrointestinal).—El jugo gástrico tiene un pH muy ácido, ya que es prácticamente una solución de ácido clorhídrico 0,1 N.; luego sólo los ácidos débiles que no están disociados (ácido salicílico) pueden absorberse, así


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como algunas sustancias liposolubles (etanol); las bases no se absorben. En la Figura 2.5 puede observarse una sustancia acida, como el ácido salicílico, a dos valores de pH diferentes: a pH ácido se encuentra muy poco ionizado, es decir, que está en forma liposoluble y se absorbe rápidamente; mientras que si se alcaliniza el jugo gástrico o se estudia la absorción a nivel de intestino (pH más alcalino), la absorción a nivel del intestino es mucho menor. En el caso de las sustancias básicas, como la quinina, que es un alcaloide con varios grupos nitrogenados de carácter básico, a pH ácido el alcaloide se encuentra fuertemente ionizado; por consiguiente, su absorción es prácticamente nula en el estómago; sin embargo, en el intestino, en el que el pH es alcalino, la absorción es mejor, porque se encuentra mucho menos ionizado. En el intestino se absorben bases débiles en forma no ionizada, porque el pH es más alcalino que el del estómago (5,5 en la superficie de las vellosidades y 6-7 en la luz intestinal). La absorción es más rápida debido a la mayor superficie por la presencia de las vellosidades intestinales y a la más rica vascularización de la mucosa. El ion calcio se absorbe en los tractos altos, donde el pH es todavía ácido; en medio alcalino no se absorbe, pues forma jabones cálcicos con los ácidos grasos. Las sustancias liposolubles (carotenos, vitaminas A-D-E-K) se absorben muy fácilmente por difusión pasiva, siendo además favorecida por la presencia de sales biliares. Los monosacáridos, bases púricas, pirimidínicas, aminoácidos, iones sodio, etcétera, atraviesan el epitelio intestinal por un mecanismo de transporte activo. Los fármacos insolubles (ftalilsulfatiazol, sulfato de bario, etcétera) o muy ionizados (antibióticos aminoglicosídicos, amonios cuaternarios, como la d-tubocurarina, etcétera) no se absorben prácticamente. Algunos medicamentos, como la vitamina B12, para absorberse necesitan unirse a algunas sustancias, como, por ejemplo, el factor intrínseco. Algunas proteínas, como las toxinas bacterianas, pasan a través del epitelio intestinal por un mecanismo de pinocitosis. En el colon se reabsorben agua y sodio y muy pocos fármacos. La vía oral presenta las siguientes ventajas: es fácil y segura, permitiendo la autoistración de los fármacos: económica y muy bien aceptada por el paciente y, en caso de sobredosificación, se puede retirar muy fácilmente el fár-

Figura 2.5. Velocidad relativa de absorción del ácido salicílico pKa 3,0 y de la quinina pKa de 8,4 en el intestino de rata a pH 3,6 (barra blanca) y a pH de 8 (barra ennegrecida)

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maco si no ha transcurrido demasiado tiempo. Entre sus inconvenientes destacan los siguientes: es demasiado lenta para ser útil en una situación de emergencia, los fármacos irritantes provocan náuseas y vómitos por irritar la mucosa gástrica, la presencia de alimentos y otros medicamentos en el aparato digestivo modifica la rapidez e intensidad de la absorción, las venas que drenan la mucosa gastrointestinal son afluentes de la vena aporta, por lo que los medicamentos pasan a través del hígado, pudiendo ser inactivados total o parcialmente; la acidez del jugo gástrico o la presencia de fermentos proteolíticos puede inactivar gran número de fármacos (penicilina G, insulina, vasopresina, ACTH, etcétera), este inconveniente puede obviarse en parte recurriendo al empleo de la cápsula entérica; factores fisiológicos o patológicos, tales como vaciamiento gástrico, motilidad gastrointestinal, ausencia de secreciones, irrigación de las mucosas, etcétera, modifican la absorción; los caracteres organolépticos de los medicamentos o la naturaleza de los excipientes pueden modificar el proceso de absorción; no se puede utilizar esta vía cuando el enfermo está inconsciente. Las formas medicamentosas adaptadas para la istración de fármacos por vía oral pueden ser sólidas, tales como los polvos que se istran en sobres medicamentosos, sellos o cápsulas; tienen importancia los geles, pildoras, granulados, comprimidos y grageas. El revestimiento de los diferentes preparados y algunos excipientes, como la bentonita, pueden modificar la absorción. Algunos recubrimientos protegen al principio activo en el estómago y al hidrolizarse a pH más alcalino en el intestino liberan el fármaco. Entre las formas medicamentosas líquidas destacan las soluciones acuosas (pociones, jarabes, suspensiones, emulsiones) y las soluciones alcohólicas (tinturas, alcoholaturos). Existen preparaciones de acción prolongada que se presentan en forma de comprimidos, grageas o cápsulas con múltiples capas de revestimiento con objeto de que al principio activo se libere de forma gradual; este tipo de preparaciones proporciona resultados irregulares, ya que hay demasiadas variables no controladas. Vía bucal y sublingual.—Cierto número de fármacos colocados sobre la mucosa bucal, normalmente debajo de la lengua, se absorben con relativa facilidad y rapidez debido al escaso espesor de epitelio y a su rica vascularización. En primer lugar, si a una serie de animales se les liga la tráquea y también el esófago, comunicando la parte distal de la misma con una bomba de respiración artificial y sobre la mucosa bucal así ligada se coloca un cristal de cianuro potásico o una gota de nicotina, la muerte se produce muy rápidamente. Las venas que drenan la mucosa bucal son afluentes de la vena cava y no de la vena porta, por lo que se elude el paso por el hígado. La nitroglicerina, alcaloides del cornezuelo de centeno y hormonas sexuales se istran por esta vía; sin embargo, su absorción es irregular. Por vía sublingual se emplean comprimidos pequeños y soluciones alcohólicas o acuosas. Vía rectal.—Los fármacos istrados por vía rectal se absorben de forma irregular, variando mucho de unas sustancias a otras. Las principales ventajas de


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esta vía radican en que puede recurriese a ella en enfermos inconscientes; los fármacos eluden parcialmente el paso por el hígado, ya que las venas hemorroidales media e inferior son afluentes de la vena cava y no de la vena porta; además, en esta porción tan distal no son destruidos por las enzimas digestivos. La irritación de la mucosa, incomodidad de istración e irregularidad de absorción son sus principales inconvenientes. Las formas medicamentosas adecuadas para la istración rectal son los supositorios, que llevan como vehículo gelatina, glicerina o manteca de cacao (es importante que fundan a la temperatura del cuerpo) y los enemas. Por vía vaginal se emplean los óvulos, con excipientes similares a los supositorios. Vía respiratoria.—A nivel de la mucosa nasal se absorben algunos medicamentos, como el polvo de extracto de posthipófisis, anestésicos locales, vasoconstrictores, antisépticos aplicados tópicamente, etcétera. La mucosa de la tráquea y de los bronquios tiene una superficie total de 80 a 100 centímetros cuadrados y está muy ricamente vascularizada. Se absorben con gran facilidad los gases anestésicos (ciclopropano, etileno, etcétera), líquidos volátiles (fluotano, éter, cloroformo, etcétera) o moléculas liposolubles de elevada tensión de vapor (creosota, eucaliptol, etcétera), que se istran en forma de inhalaciones arrastradas por el vapor de agua), anestésicos locales (cocaína), aerosoles de adrenalina o isuprel, etcétera. La velocidad de absorción de una sustancia por vía respiratoria depende de su concentración en el aire inspirado, frecuencia respiratoria, perfusión pulmonar y solubilidad en sangre. Las formas medicamentosas adecuadas para la vía respiratoria son las inhalaciones, pulverizaciones, vaporizaciones y los aerosoles. Los aerosoles son partículas sólidas o líquidas de muy pequeño tamaño que permanecen suspendidas en el aire durante mucho tiempo en vez de sedimentar por la fuerza de la gravedad. El tamaño de las partículas es muy importante; cuando su tamaño es mayor de 10 mieras se depositan sobre la mucosa nasal; el tamaño de la partícula es decisivo para su absorción por la mucosa respiratoria. Se denomina impactación el depósito de partículas de aerosol en la mucosa del aparato respiratorio (Schanker, 1978; Levine y Pelikan, 1964). Vía cutánea.—La piel es una vía de absorción muy deficiente, ya que consta de un epitelio poliestratificado de células cornificadas con función protectora, pero no absorbente, que no se deja atravesar por el agua ni sustancias hidrosolubles. Los compuestos muy liposolubles (nicotina, insecticidas organofosforados) o con cierta tensión de vapor atraviesan la piel intacta. Existen tres fármacos: el Dimetilsulfóxido (DMSO), N-N’ Dimetilformamida (DMF) y N-N’ Dimetilacetamida (DMAC), que favorecen la absorción percutánea de otros fármacos solubilizados en ellos (Fig. 2.6) (Velasco y Velasco, 1968). La fricción favorece la penetración de sustancias a través de la glándulas y folículos pilosos. La aplicación de corriente eléctrica (iontoforesis) incrementa la absorción de los compuestos ionizados a través de la piel.

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Figura 2.6. Representación esquemática de la estructura de la piel

Formas medicamentosas tópicas. Las prescripciones tópicas consisten en vehículos que se usan por sí solos o que incorporan sustancias activas, como se indica en la Figura 2.7. Los vehículos se pueden clasificar con arreglo a su consistencia en sólidos, semisólidos o grasas en sentido amplio, y líquidos; esta clasificación es importante desde el punto de vista terapéutico como cosmético. Aunque existen algunas preparaciones medicamentosas registradas, muchas veces hay que recurrir a las fórmulas magistrales para preparar estos fármacos, para lo cual se siguen las pautas marcadas en el estudio de la receta.

Sólidas. Polvos.—Constituye la forma habitual de istración de los fármacos, pero hay también sustancias inertes que se utilizan en dermatología como protectores y refrescantes por su acción absorbente de agua y secreciones. Algunos polvos se pueden utilizar como absorbentes intestinales; pueden ser vehículos de principios activos y servir para la preparación de lociones y pastas. Se utilizan ampliamente como polvos faciales cosméticos. Emplastos y cataplasmas.—Consisten en masas compactas de polvos, agua o aceite calientes y principios activos que añaden a la acción absorbente la producción de calor (rubefaciente) y la retención de la evaporación (maceración cutánea). Barnices.—Son preparados líquidos que por evaporación sobre la piel dejan una capa protectora (colodión) o rígida para soporte mecánico (gelatina o cola de cinc). Semisólidas.—Se utilizan, sobre todo, como vehículos de principios activos. De mayor a menor consistencia destacan:


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Figura 2.7. Formas medicamentosas de aplicación tópica

Pastas.—Son preparaciones constituidas por una base de pomada (ver adelante), generalmente hidrosoluble, y polvo protector en una proporción cercana al 50 por 100. Son una forma especial de istración de polvos protectores y su función principal es la absorbente en lesiones exudativas. Esta propiedad depende de la composición: así, con óxido de cinc se absorbe un 2 por 100 de agua y con estearato de aluminio un 5 por 100 de agua. Se diferencian de las pomadas por su carácter más rígido, por lo que se aplican con espátula; son menos grasientas y oclusivas que las pomadas, por lo que no maceran la piel. Pomadas.—Son formas medicamentosas de tipo semisólido que se extienden mediante masaje sobre la piel o mucosas (pomada oftálmica); una vez aplicadas conservan una cierta consistencia sin llegar a fundirse a la temperatura cutánea. Un caso particular son los lápices y barras, de amplio uso cosmético. Las pomadas están constituidas por una o varias sustancias que constituyen la «base» de la pomada, actuando como vehículo del principio activo; estas bases son, en general, sustancias oleaginosas, que les proporcionan un carácter grasiento untuoso (ungüento) muy cubriente y apto para vehicular sustancias liposolubles. Hoy día se utilizan bases que, aun con la misma consistencia, sean más hidrosolubles y por tanto más fácilmente lavables, y posean un cierto contenido acuoso: bases absorbentes y bases emulsionadas del tipo agua/aceite.

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Emulsiones.—Son sistemas físicos dispersos constituidos por dos o más fases, en general líquidos no miscibles combinados de forma que las partículas de uno de ellos queden uniformemente dispersas en el seno del otro. Las partículas, glóbulos de 0,1 mieras, constituyen la denominada fase interna, discontinua o dispersa; el líquido en cuyo seno se encuentran las partículas recibe el nombre de fase externa, continua o dispersante, y de sus características depende el aspecto externo (consistencia, etcétera) y el tipo de solubilidad de la emulsión en conjunto. Para conseguir un equilibrio estable entre ambas fases es preciso añadir una tercera sustancia, que recibe el nombre de agente emulsificante, emulgente o dispersante; habitualmente se trata de agentes tensioactivos (ver Tabla 2.1). En ocasiones se añaden principios activos, aromatizadores, etcétera, que van disueltos en cualquiera de las fases. En dermatología tienen importancia dos tipos de emulsiones (se nombra primero la fase dispersa y luego la fase dispersante): Agua en aceite (agua/grasa o A/G), de aspecto oleaginoso, parecido a la mantequilla y esencialmente liposoluble; por su carácter graso resulta fácil de aplicar sobre el unto sebáceo de la piel, pero es poco estética y difícil de lavar. Se utiliza para preparar pomadas. Aceite en agua (grasa/agua o G/A), de aspecto cremoso, parecido a la leche, llega a tener un 80 por 100 de agua. Se utiliza para la preparación de cremas, que son formas medicamentosas poco cubrientes pero muy suaves y fáciles de eliminar. Se emplean como emolientes y cosméticos. Soluciones y suspensiones.—Son preparaciones de carácter acuoso que se extienden con gran facilidad y se emplean sobre las mucosas (demulcentes) y en las lesiones agudas; así, los jarabes y mieles, los mucílagos, jaleas y gliceritas o las suspensiones tipo gel, magma o leche, según el tamaño de las partículas. Líquidos.—Se trata de soluciones y suspensiones, bien acuosas, bien en alcohol, éter, etcétera. Las más corrientes empleadas son las lociones: suspensiones de polvos protectores en medio acuoso. Los líquidos se aplican directamente por medio de pincelaciones, aerosoles o en lavado de arrastre mecánico de exudados y detritus; en lesiones muy agudas se recurre a fomentos o apósitos húmedos. Vía conjuntival.—La mucosa conjuntival absorbe muchísimos fármacos que pueden provocar gravísimas intoxicaciones sistémicas (atropina). Las soluciones aplicadas por esta vía tienen que ser neutras e isotónicas, en algunos casos pueden utilizarse soluciones oleosas. Vía genitourinaria.—La mucosa vesical se comporta de forma semejante a la piel y permite la absorción de muy pocos fármacos, no así las mucosas uretral y vaginal, que absorben gran número de fármacos aplicados tópicamente (anestésicos locales, antisépticos, etcétera), llegando a provocar cuadros de intoxicación general.


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Tabla 2.1. Clasificación y composición de las pomadas

* Entre los agentes tensioactivos destacan: los jabones alcalinos, sulfatos alquílicos, jabones aminados, ésteres de poliglicol, arilsulfatos alquílicos, compuestos de amonio cuaternario, etcétera.

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Vías directas, inmediatas, inyectables En este tipo de vías el fármaco, a diferencia del caso anterior, no tiene que atravesar ninguna barrera celular de tipo epitelial o endotelial; mediante inyección se pone en o con el medio interno. La vía parenteral requiere una rigurosa asepsia, es cara, dolorosa y el paciente, normalmente, no se puede istrar el fármaco por sí mismo; es mucho más rápida que la vía oral, más útil en situaciones de emergencia o de intolerancia digestiva; pero si hay sobredosificación, es muy difícil retirar el fármaco istrado. Según el punto donde se deposite, se tienen las siguientes vías: Vía subcutánea.—El fármaco en solución o suspensión se inyecta debajo de la piel, difunde a través de la sustancia fundamental del tejido conectivo y penetra en el torrente circulatorio a través de los capilares. Las soluciones inyectadas tienen que ser neutras e isotónicas, ya que si no son muy irritantes y provocan dolor y necrosis. El enzima hialuronidasa favorece la difusión e incremento la velocidad de absorción, así como el masaje, ejercicio y la aplicación de calor en el punto de inyección; por el contrario, la istración de vasoconstrictores o la aplicación local de frío retarda la absorción a partir del punto de inyección. Las soluciones oleosas pueden enquistarse y provocar la aparición de un absceso estéril. Vía intramuscular.—Por vía intramuscular la absorción es mucho más rápida que por vía subcutánea, debido a que el músculo estriado está mucho más irrigado, y la inyección es menos dolorosa debido a su menor riqueza en fibras sensitivas: debe evitarse la istración de sustancias irritantes, que provocan necrosis muscular. La inyección puede ponerse en la masa del tríceps, cara anterolateral del muslo o cuadrante superior y externo de la región glútea; hay que evitar poner la inyección dentro de un vaso, lo que se comprueba aspirando con el émbolo de la jeringa antes de inyectar, porque si el medicamento es una suspensión o una solución oleosa se puede provocar una embolia; también es necesario evitar la punción de un tronco nervioso. Vía intraperitoneal.—Muy utilizada en Farmacología Experimental; pero su empleo es peligroso en Farmacología Humana porque si se perfora un asa intestinal se provoca una grave peritonitis, y si se inyecta una sustancia irritante tiene lugar la formación de adherencias peritoneales. La superficie de absorción es muy grande y la rapidez de penetración es equivalente a la de la vía intravenosa. Vía intrapleural.—Presenta características muy semejantes a la anterior, es muy poco empleada y en algunas ocasiones se inyectan fermentos proteolíticos o antibióticos en procesos infecciosos localizados en esta serosa. Vía intraarticular.—Empleada en reumatología para la istración de cortisónicos; debe extremarse la asepsia. Vía intravascular.—Dentro de la vía intravascular, la más frecuentemente empleada es la intravenosa, especialmente indicada en casos de urgencia y para istrar medicamentos irritantes por otras vías (soluciones alcalinas, hipertónicas, glucósidos cardiacos, arsenicales, mostazas nitrogenadas, etcétera); permite también la istración continuada de fármacos o de grandes volúmenes de soluciones por infusión continua. No se pueden inyectar por vía endovenosa sus-


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pensiones ni soluciones oleosas. La inyección endovenosa debe ponerse muy lentamente para evitar el shock de velocidad, que en el caso de la teofilina puede llegar a ser mortal. La vía intraarterial se utiliza en la quimioterapia regional de los tumores para visualizar un determinado territorio mediante la inyección de contraste radioopaco o para istrar vasodilatadores en el tratamiento de las embolias arteriales. A la vía intracardiaca se recurre en casos desesperados (inyección de adrenalina en la parada cardiaca). La inyección de contraste iodado o de antimitóticos dentro de los linfáticos tiene utilidad en patología tumoral. Vía intraósea.—En algunos casos no es posible canular una vena y se inyectan fármacos en los huesos planos (esternón); la rapidez de la absorción es semejante a la de la vía intravenosa. Vía intratecal (intrarraquídea).—Por esta vía se inyectan sustancias que no atraviesan la barrera hematoencefálica (antibióticos) o anestésicos locales para la anestesia raquídea debido a la lenta circulación del líquido cerebroespinal; la densidad de las soluciones de anestésicos locales se varía artificialmente; cuando son más densas que el líquido cefalorraquídeo, se habla de soluciones hiperbaras, o menos densas; soluciones hipobaras, según la zona que se quiera anestesiar. La inyección de fármacos en los ventrículos cerebrales origina respuestas diferentes a las producidas por otras vías; así, por ejemplo, la d-tubocurarina por vía intravenosa es relajante muscular y por vía intraventricular es convulsivante. Vía intraneural.—Algunos medicamentos (anestésicos locales, etanol) se inyectan a nivel de los nervios (anestesia local de infiltración, troncular, plexular, epidural) o de los ganglios simpáticos. El bloqueo de conducción obtenido puede ser reversible, caso de los anestésicos locales, o irreversible, caso del etanol, utilizado por esta vía en el tratamiento de la neuralgia de trigémino. Las formas medicamentosas adecuadas para la istración parenteral son las ampollas de vidrio de forma y contenido variado (de 1 a 50 mi), frascos de vidrio o plástico para grandes volúmenes. El solvente casi siempre suele ser agua destilada, si no es hidrosoluble puede utilizarse el Cremophor EL (aceite de ricino polioxietilado), alcoholes, glicoles, etcétera. DISTRIBUCIÓN El fármaco, una vez absorbido, se distribuye entre la sangre y los tejidos, pasando a través de varias membranas biológicas y uniéndose a diversos biopolímeros. El agua constituye, aproximadamente, el 70 por 100 del peso del organismo y está distribuida en dos grandes compartimentos: el extracelular y el intracelular. El compartimiento extracelular se encuentra a su vez constituido por el plasma sanguíneo, plasma intersticial, espacio transcelular (formado por el líquido cefalorraquídeo, humor acuoso, aparato digestivo, etcétera), y queda un escaso volumen de agua que forma parte del hueso y es difícilmente accesible. La pared capilar separa el espacio vascular del intersticial (Esplugues, 1982; La Du etal., 1971).

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El compartimento intracelular es el de mayor volumen y se encuentra separado del extracelular por la membrana citoplasmática. Lógicamente, una sustancia que no atraviesa la pared capilar únicamente se distribuye por el plasma (azul de Evans); si atraviesa los capilares, pero no la membrana celular, se distribuye por el espacio extracelular (ion tiocianato, inulina, etcétera), y si atraviesa todas las membranas, se distribuye por todo el agua corporal (urea, antipirina, etanol) (Figuras 2.8 y 2.9). La farmacocinética considera al organismo dividido en compartimentos, acuosos o no, pero siempre sectores virtuales del organismo en los cuales el medicamento se considera distribuido uniformemente. El número de compartimentos en que convendrá dividir al organismo dependerá exclusivamente de la naturaleza del medicamento objeto de estudio. Si éste no presenta afinidad o retención específica por ningún elemento orgánico particular y se distribuye instantáneamente a toda el agua corporal, se habla de modelo de distribución monocompartimental. Por el contrario, si el medicamento no se distribuye instantáneamente o lo hace de modo heterogéneo, concentrándose en determinados sectores o depósitos más que en otros, convendrá, lógicamente, dividir al organismo en dos o más compartimientos (modelos de distribución bi o policompartimentales), uno de ellos central, del cual forma parte siempre el plasma, y otro periférico, que retendría pasivamente el medicamento; en el caso de los modelos multicompartimentales, los compartimentos periféricos serían dos o más (Curry, 1977; Saunders, 1974).

Estado en la sangre: fijación a las proteínas plasmáticas En la sangre los fármacos pueden encontrarse en estado libre, fijados a los eritrocitos o unidos a las proteínas plasmáticas. La fracción, unida a las proteínas plasmáticas, es inactiva y puede considerarse como fármaco en depósito. La interacción fármaco-proteínas plasmáticas disminuye la difusión, retarda la eliminación, prolonga el efecto, en algunos casos (Dicumarol) favorece la absorción intestinal. Con fármacos de intensa unión a proteínas plasmáticas se alcanzan niveles más altos en plasma cuando se istran por vía oral que por vía parenteral, ya que en este caso se fijan intensamente en los tejidos. La combinación de los fármacos con las proteínas plasmáticas es semejante a la interacción fármaco receptor, ya que se puede considerar a aquéllos como receptores silenciosos. Las fuerzas de unión fármaco-proteínas plasmáticas son las mismas que las de interacción fármaco-receptor; enlace covalente, enlace iónico, enlace dipolo-dipolo, enlace de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, combinación con los grupos sulfhidrilos (metales pesados). Si el fármaco se combina con un cierto número de puntos (n) en cada proteína, suponiendo que todos ellos tienen la misma afinidad por la sustancia y que no hay ningún efecto cooperativo sobre la afinidad (por ejemplo, la combinación del fármaco en un punto no afecta la afinidad para el siguiente), se aplica la ley de acción de masas,


Figura 2.8. Compartimientos de agua en el organismo de un varón adulto

Figura 2.9. Difusión de los fármacos teniendo en cuenta su unión a las proteínas plasmáticas

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que describe la relación entre la fracción de fármaco combinado y libre en estado de equilibrio. El número total de receptores ocupados es P»n, siendo P la concentración total de proteína:

siendo X la concentración de fármaco libre; (PX), la concentración del complejo fármaco proteína; K es la constante de disociación; si el cociente (PX)/P =r, el número de moles de fármaco combinado por mol de proteína será:

Si en abscisas se representa la concentración de fármaco en sangre y en ordenadas los moles de fármaco combinados por mol de proteína, se obtiene una curva en todo análoga a la isoterma de adsorción de Langmuir. Si en abscisas se pone el logaritmo de la concentración de fármaco y en ordenadas 100•r/n, resulta la típica curva sigmoide, análoga a la curva dosis-respuesta (Figura 2.10). Si bien se prefieren representaciones rectilíneas tipo representación doble recíproca de Lineaweaver-Burk con una formulación matemática que es:

En esta representación se pone en abscisas el valor 1/(X), en ordenadas el valor 1/r, la abscisa en el origen es –1/K, la ordenada en el origen es 1/n. Ver la Figura 2.10.C. Mediante la utilización de otro artificio se puede obtener una recta empleando el método de Scatchard partiendo de la ecuación:

Despejando:

Cuando existen varios tipos de unión a la proteína, la representación gráfica de los datos experimentales empleando la representación de Scatchard no es lineal, sino curvilínea, pero su análisis es demasiado complejo para intentar su exposición (para más detalles ver La Du et al, 1971). Para que un fármaco se combine con las proteínas plasmáticas se requiere que la estructura terciaria de éstas esté intacta. Actualmente se han caracterizado en la albúmina diferentes sitios o locus para la unión de fármacos, reconociéndose hasta cuatro locus diferentes (Sjöholm y col.,


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Figura 2.10. Relación entre la concentración de fármaco (X) y número de moles combinado por mol de proteína (r) a) Representación análoga a la isoterma de adsorción de Langmuir. b) Representación semilogarítmica. c) Expresión doble recíproca. d) Representación de Scatchard. En las representaciones rectilíneas se expresan los valores de ordenada y abscisa en el origen, así como las pendientes de las rectas respectivas. 1979), que se resumen en la Tabla 2.2. Existe la posibilidad de que varios fármacos compitan por un mismo lugar de fijación o locus en las proteínas plasmáticas y de que haya desplazamiento y aumente la fracción libre de fármaco originando peligrosas interacciones medicamentosas (para más detalles leer el capítulo de Interacciones medicamentosas). En la Figura 2.11 se representa la interacción de algunos fármacos con las diversas fracciones de las proteínas plasmáticas.

Fijación en tejidos (Farmacotesaurismosis) Algunos fármacos tienen mayor afinidad por las proteínas y lipidos tisulares que por las proteínas plasmáticas. Así, un antipalúdico de síntesis (Atebrina) se une a las proteínas del hepatocito, alcanzando en hígado una concentra-

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Tabla 2.2. Principales locus específicos de unión de fármacos a la albúmina

El nombre de estos locus viene dado por el nombre del fármaco que se une de forma más selectiva

ción 22.000 veces superior a la del plasma. Las tetraciclinas se fijan intensamente al hueso y a los dientes, debido, probablemente, a quelación del ion calcio. La griseofulvina, a pesar de su escasa absorción oral, presenta un queratinotropismo tan intenso que la hace extraordinariamente útil en el tratamiento de las micosis cutáneas istrada por vía gastrointestinal. El arsénico se fija intensamente en piel y faneras, fenómeno en el que se basa su investigación toxicológica. El DDT y el Tiopental, fármacos muy liposolubles, se acumulan en tejido adiposo, y la guanetidina tiene gran afinidad por el corazón y músculo estriado. Paso de fármacos a través del sistema nervioso central, líquidos oculares y testículo Hace casi un siglo Erlich observó que tras la istración por vía intravenosa de una serie de colorantes, quedaba sin teñir el sistema nervioso central. Este hecho suscitó el concepto de barrera hematoencefálica. La permeabilidad capilar no es uniforme en el parénquima nervioso. En ciertas regiones, como el área postrema, la eminencia media y la glándula pineal, las sustancias pasan con


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Figura 2.11. Interacción de las diversas fracciones de las proteínas plasmáticas con fármacos

mayor facilidad desde el plasma al espacio nervioso extracelular; esto, fisiológicamente, es importante ya que la eminencia media y la glándula pineal controlan la producción de hormonas y el área postrema está próxima al centro emético y a la zona gatillo quimiorreceptora, de tal forma que mediante el vómito se puede vigilar y reducir la concentración, si es necesario, de sustancias tóxicas plasmáticas. Dentro del concepto de barrera hematoencefálica es necesario hacer una serie de subdivisiones (Figura 2.12): Barrera hematoencefálica propiamente dicha. Barrera hematolicuoral. Barrera licuorencefálica. La existencia de la barrera hematoencefálica se explica desde dos puntos de vista: uno, anatómico, relacionado con la estructura de los capilares parenquimatosos y coroidales; y otro, funcional, relacionado con la ausencia de sistema linfa-

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Figura 2.12. Representación esquemática de la barrera hematoencefálica y sus subdivisiones: a) Barrera hematoencefálica propiamente dicha. b) Barrera hematolicuoral. c) Barrera licuorencefálica.

tico en el sistema nervioso central y una menor importancia del espacio intersticial. Ambos aspectos van a ser considerados separadamente. Las paredes de los capilares del neuroeje presentan tres rasgos morfológicos característicos: las células endoteliales poseen uniones intercelulares muy íntimas, contienen pocas vesículas citoplásmicas y están revestidos por los pies astrocíticos. Todas estas circunstancias limitan considerablemente la permeabilidad. El endotelio capilar del plexo coroideo es distinto, ya que los capilares coroidales son en todo análogos a los capilares extracraneales, aunque están recubiertos por un estrato de células epiteliales que presentan las mismas íntimas conexiones que se observan en los capilares parenquimatosos (Figura 2.13).


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Figura 2.13. Disposición de los capilares en la barrera hematoencefálicapropiamente dicha (A) y en la barrera hematolicuoral (B)

El espacio intersticial tiene menor importancia en el sistema nervioso central que en otros órganos. La reciente discusión de los microscopistas electrónicos acerca o no de la existencia del espacio extracelular en el sistema nervioso central no se ha resuelto todavía; por ello, dada la menor importancia del espacio extracelular en el neuroeje, es muy difícil que las moléculas ionizadas se encuentren en el sistema nervioso central a no ser que penetren por un mecanismo de transporte activo (Brodie y Gillette, 1971; La Du et al, 1971). La existencia de la barrera hematoencefálica plantea importantes problemas terapéuticos, aunque a veces su existencia protege al organismo de efectos indeseables importantes; por ejemplo, los fármacos anticolinesterásicos reversibles con un grupo amonio cuaternario no atraviesan la barrera hematoencefálica y están desprovistos de efectos convulsivantes y extrapiramidales que se presentan con la eserina o los alquilfosfatos; con los fármacos anticolinérgicos ocurre algo parecido, la buscapina o butilbromuro de escopolamina carece de los efectos oculares y centrales de los alcaloides naturales atropina y escopolamina, que son aminas terciarias. A veces puede ocurrir que sólo se deseen los efectos centrales de una sustancia y no los periféricos, este problema se plantea en la terapéutica de la enfermedad de Parkinson. La L-DOPA es substrato de la enzima L-aminoacidoa-

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romático-decarboxilasa, de localización tanto cerebral como hepática. La mayor parte de la L-DOPA istrada se inactiva fundamentalmente en el hígado; ahora bien, si se asocia a la L-DOPA un inhibidor de la L-aminoacidoaromático-decarboxilasa que no atraviese la barrera hematoencefálica, como son la alfa metildopahidracina o la benseracida, se obtienen los efectos centrales y prácticamente se deroga la inactivación periférica de L-DOPA. En el caso de las neoplasias o infecciones del sistema nervioso central, la barrera hematoencefálica desempeña un papel crítico (Bradbury, 1979). Algunos metabolitos de neurotransmisores pasan del líquido cefalorraquídeo a la sangre por un mecanismo de transporte activo que es bloqueado por el benemid o probenecid; la penicilina parece que también utiliza este sistema de transporte. Se denomina ruptura de la barrera hematoencefálica al incremento de permeabilidad de la misma. Hay una serie de factores que incrementan reversiblemente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, entre los que destacan: la hipercapnia, convulsiones repetidas, infecciones víricas o bacterianas, hipertensión arterial, meningosis leucémica, istración de diuréticos osmóticos, irradiación con rayos X, etcétera. La ruptura de la barrera hematoencefálica es importante para explicar la patogenia del edema cerebral (Bradbury, 1979). En el ojo se presenta una situación muy semejante: el epitelio de los procesos ciliares es una barrera difícil, muy pocos medicamentos alcanzan en humor acuoso concentraciones elevadas cuando se istran por vía sistémica; pueden citarse, entre otros, la sulfacetamida y la sulfadiazina. El drenaje del humor acuoso se verifica por los conductos de Fontana y Schlemm. Recientemente se ha descrito la existencia de una barrera entre la sangre y el testículo, inicialmente se pensó que la barrera hematotesticular se debía a la ausencia de poros en los capilares adyacentes a las células endoteliales, como ocurre en la barrera hematoencefálica, pero parece deberse a la unión de las células de Sertoli. Paso de fármacos a través de placenta La placenta es una barrera celular muy compleja, derivada embriológicamente de tejidos fetales y maternos, que en la especie humana es de tipo hemocorial y consta de tres estratos de tejidos fetales: el epitelio trofoblástico, que recubre las vellosidades coriales; el tejido conectivo coriónico y el endotelio capilar. Los fármacos liposolubles (morfina, barbitúricos, anestésicos generales, etcétera) pasan a través de la placenta por difusión pasiva; la glucosa, por difusión facilitada; los iones y aminoácidos, por transporte activo; las proteínas (inmunoglobulinas), por pinocitosis. Los amonios cuaternarios y las sustancias hidrosolubles de peso molecular superior a 1.000 no atraviesan la barrera placentaria (Figura 2.14) (Ginsburg y Hacock, 1964).


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Figura 2.14. Estructura de la placenta

Redistribución La distribución de los fármacos entre los diversos tejidos varía de acuerdo con el flujo sanguíneo que recibe cada uno de ellos y su respectiva afinidad; por ejemplo, el pentotal sódico es un anestésico general intravenoso muy liposoluble, de acción ultrarrápida, que, sin embargo, se metaboliza lentamente en el organismo; después de su istración endovenosa alcanza muy elevadas concentraciones en cerebro, que es el órgano más irrigado del organismo; esta acumulación crea un gradiente de concentración cerebro-sangre y el fármaco pasa sucesivamente al hígado, riñón, músculo estriado y finalmente al tejido adiposo, donde se deposita y se acumula debido a su deficiente irrigación y a la gran afinidad del pentotal por la grasa corporal. La duración de la anestesia depende únicamente de la concentración del tiobarbitúrico en sistema nervioso central y no de su concentración en el organismo total. Esto se demuestra con el siguiente experimento: una serie de animales de experimentación recibe, a intervalos fijos de tiempo, una dosis anestésica de pentotal sódico; la duración de la anestesia va siendo cada vez mayor porque el barbitúrico satura el tejido adiposo; se dificulta el proceso de redistribución y persiste más tiempo en cerebro debido a que disminuye el gradiente de concentración cerebro-sangre-otros tejidos (Figura 2.15). Existen otros ejemplos de redistribución; la guanetidina se termina acumulando en corazón y músculo esquelético, y el plomo, en el tejido óseo.

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Figura 2.15. Distribución de tiopental sódico entre los diversos tejidos corporales después de su istración intravenosa. En abscisas, tiempo en minutos en progresión geométrica de razón 2 (Price etal., Clin. Pharmacol Ther., 1960, 1: 16)

ELIMINACIÓN La eliminación es el paso de un fármaco del medio interno al exterior y se rige por los mismos principios expuestos en el apartado «Paso de fármacos a través de membranas». Se distinguen las siguientes vías de eliminación; Renal. Biliar. Pulmonar. Salivar. Gástrica. Intestinal. Cutánea. Lagrimal. Mamaria. Eliminación renal.—Todas las sustancias de peso molecular inferior a 69.000 filtran por el glomérulo renal, no pasando los fármacos unidos a las proteínas plasmáticas. En la porción distal del tubo contorneado proximal, y a lo largo del tubo distal, aumenta la concentración de las sustancias liposolubles en la luz tubular y pasan al espacio peritubular a favor de un gradiente de concentración. El pH urinario influye sobre la disociación, interviniendo en el proceso de reabsorción. En el tratamiento de la intoxicación por ácidos débiles (fenobarbital, salicilatos, sulfonamidas, etcétera) se alcaliniza la orina con bicarbonato sódico para favorecer la eliminación de estas sustancias por incrementar la fracción ionizada. Si se trata de bases débiles (anfetamina), se acidifica con cloruro amónico. Los ácidos orgánicos disociados (penicilina, benzotiadiazinas, glicuronoconjugados, etcétera) se excretan por el túbulo proximal por un mecanismo de transporte activo que es bloqueado por el probenecid y la caronamida. El ácido úrico es reabsorbido por este mismo sistema de transpor-


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te. Las bases orgánicas (trigonelina, colina, histamina, hexametonio, etcétera) se excretan por un mecanismo de transporte activo distinto, pues los bloqueantes citados anteriormente no le afectan (Figura 2.16) (Weiner, 1967; Levine y Pelikan, 1964). Eliminación biliar.—Los medicamentos salen del hígado: por vía sanguínea a través de las venas suprahepáticas, por vía linfática, o por la bilis. En la excreción biliar intervienen tres procesos de transporte activo: uno, para ácidos orgánicos; otro, para bases orgánicas, y otro, para sustancias hidrosolubles no ionizadas (glucósidos cardiacos). El antibiótico novobiocina compite con la bilirrubina a nivel de su transporte activo y aumenta su concentración plasmática provocando ictericia. Los medicamentos eliminados por bilis vuelven a ser reabsorbidos en el intestino (circulación enterohepática). Eliminación pulmonar.—Los anestésicos volátiles, dimetilsulfóxido, dimetilsulfuro, mentol, etcétera, se eliminan a través del aire espirado. Los ioduros, por secreción bronquial. Eliminación salivar.—Los ioduros y metales pesados (bismuto, mercurio, etcétera) se eliminan por la saliva, siendo reabsorbidos en tractos altos de intestino delgado. Eliminación gástrica.—Las bases débiles, como la morfina, pasan del plasma al jugo gástrico, donde se ionizan y se acumulan (atrape por ionización). En este proceso de eliminación gástrica se basa el tratamiento de la intoxicación morfínica por medio del lavado de estómago.

Figura 2.16. Eliminación de fármacos por el riñon, representación esquemática: A) Filtración glomerular de todas las sustancias con peso molecular inferior a 69.000. B) Secreción activa tubular de ácidos orgánicos. C) Secreción activa tubular de bases orgánica. D) Reabsorción pasiva tubular de fármacos liposolubles. E) Eliminación urinaria

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Eliminación intestinal.—Algunos medicamentos, como la fenitoína, pasan de la sangre a la luz intestinal atravesando el epitelio y eliminándose por las heces. Eliminación cutánea.—Por piel y faneras se elimina el arsénico, y a través del sudor, los ioduros y bromuros. Eliminación lacrimal.—Por las lágrimas se eliminan los ioduros, que por el conducto lacrimal pasan a las fosas nasales y son ulteriormente reabsorbidos. Debido a esta eliminación de los ioduros por las lágrimas, los enfermos sometidos a esta medicación afectos de procesos oculares no pueden ser tratados con pomadas mercuriales, pues se forma en la conjuntiva ioduro mercúrico extraordinariamente irritante. Eliminación por la glándula mamaria.—Algunos fármacos liposolubles (etanol) o bases débiles (nicotina, morfina) pasan a la secreción láctea, que tiene un pH algo más ácido que el del plasma. La eliminación de algunas sustancias, como la morfina, por esta vía es muy peligrosa, pues se han descrito síndromes de farmacodependencia en lactantes cuyas madres tomaban opioides.

BIBLIOGRAFÍA Brodie BB. Physicochemical and biochemical aspects of pharmacology. JAMA, 202: 600621,1967. Curry SH. Drug disposition and pharmacokinetics. Oxford, Blackwell, 1977. Ginsburg J, Hacock MK. The placental Barrier. En: Bins TB (ed.). Absorption and distribution of drugs, Baltimore, Williams & Wilkins Co., 1964, págs. 86-102. Levine RR, Pelikan EW. Mechanisms of drug absorption and excretion. Ann. Rev. Pharmacol., 1964,4: 69-84. Schanker LS. age of drugs across body membranas. Pharmacol. Rev., 1962, 14: 501530. Schanker LS. Drug absorption form the lung. Biochem. Pharmacol, 1978, 27: 381-392. Sjoholm I, Ekmen B, Kober A, Lyungstedt-Pahlman I, Seiving B, Sjodin T. Binding of drugs to human serum albumin. Mol. Pharmacol., 1979, 16: 767-777. Sjoholm I. The specificity of drug binding sites of human serum albumin. Acta Pharm. Suecica, 1980, 17: 76-77. Velasco A, Velasco JL. Farmacología y toxicología del dimetilsulfóxido. Clínica, 8: 31-60, 1968. Weiner IM. Mechanisms of drug absorption and excretion. Annu. Rev. Pharmacol., 7: 3956, 1967.

Monografías y revisiones Bradbury M. The concept of a Blood-Brain Barrier. Chichester, N.Y., John Wiley & Sons, 1979. Brodie BB, Gillete JR. Concepts in biochemical pharmacology. En: Handbuch der Experimentellen Pharmakologie, 28, Berlín, Heidelberg, N. Y., Springer Verlag, 19711975.


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Esplugues J. Perspectivas terapéuticas con su fundamento farmacológico. Vol. 8: Farmacología General. Valencia, Fundación García Muñoz, 1982. La Du BN, Mandel HG, Way EL. Fundamentals of drug metabolism and drug disposition. Baltimore, Williams & Wilkins Co., 1971. Saunders L. Absorption and distribution of drugs. London, Bailliere-Tindall, 1974.

3 Biotransformación de los fármacos. Factores que la modifican

SUMARIO: INTRODUCCIÓN.—MÉTODOS DE ESTUDIO EN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS.—LUGAR DE LA BIOTRANSFORMACIÓN. Multiplicidad de la biotransformación.—FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS. Factores químicos. Factores genéticos. Factores fisiológicos. Factores farmacológicos. Factores patológicos.—BIBLIOGRAFÍA. Revisiones y monografías.

INTRODUCCIÓN Se entiende por biotransformación los cambios bioquímicos verificados en el organismo mediante los cuales las sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles, menos difusibles y más fácilmente eliminables que la sustancia original. Hasta hace poco estos procesos se denominaban reacciones de detoxicación, pero este término no es muy adecuado, porque el organismo no diferencia el grado de toxicidad de una sustancia heteróloga o xenobiótica y se comporta igual tanto si el producto es inofensivo como si es un potente veneno. Normalmente la biotransformación es un factor limitante de la duración de acción de los fármacos y puede tener las siguientes consecuencias: Un fármaco inactivo in vitro al metabolizarse puede originar un metabolito activo; por ejemplo, el prontosil rubrum en el organismo por azorreducción libera para-aminobencenosulfonamida, el sulindac se reduce a nivel del grupo sulfóxido y origina un metabolito activo; este proceso se denomina bioactivación. Otras veces la actividad del fármaco disminuye considerablemente o se anula durante la biotransformación, como ocurre en el caso de la acetilcolina, que es hidrolizada por la acetilcolinesterasa en ácido acético y colina; este proceso se denomina bioinactivación. La actividad farmacológica se mantiene cualitativamente; por ejemplo, el diacepan se transforma en N-desmetildiacepan, ambas sustancias son ansiolíticas,

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pero el metabolito tiene una vida media más prolongada; la vida media del diacepan es de 24-48 horas y la del N-desmetildiacepan de 60-120 horas. La actividad farmacológica se puede modificar cualitativamente; por ejemplo, el neuroléptico loxapina sufre N-demetilación y se transforma en amoxapina, que es antidepresivo; algunos metabolitos N-demetilados de los neurolépticos fenotiacínicos y tioxanténicos poseen efecto antidepresivo. El fármaco al metabolizarse puede originar metabolitos mucho más tóxicos; por ejemplo, el paracetamol origina un derivado N-hidroxilado que forma enlaces covalentes con las proteínas plasmáticas, apareciendo necrosis hepática cuando hay déficit de glutation. Otro ejemplo muy característico es el del metanol, que por oxidación origina metanal y ácido fórmico muy tóxicos. El metabolismo de los fármacos tiene lugar en dos etapas, habitualmente de forma secuencial, como se muestra en la Figura 3.1. Inicialmente un grupo sustituyente nucleofílico es producido o puesto de manifiesto y la molécula se hace más hidrosoluble (fase 1). En la fase 2 se añade al fármaco un compuesto electrofílico endógeno incrementándose la ionización y la hidrosolubilidad, facilitándose, en consecuencia, la eliminación urinaria (Tabla 3.1). Las reacciones de biotransformación que tienen lugar en la fase 1 son: oxidación, reducción, hidrólisis y decarboxilación (Tabla 3.1) y en la fase 2 únicamente ocurren reacciones de síntesis o conjugación (Tabla 3.1). Las reacciones de biotransformación son realizadas por el sistema microsomal, por las mitocondrias, enzimas solubles, lisosomas y por la flora intestinal. El sistema microsomal es una dependencia del retículo endoplasmático liso desprovisto de ribosomas. Cuando se homogeneiza un tejido se rompe en fragmentos, que se denominan microsomas, que se separan por centrifugación diferencial del homogeneizado a 9.000-12.000 g durante treinta minutos y centrifugación de la fracción sobrenadante a 100.000 g durante una hora, recogiéndose el sedimento. Las enzimas de este sistema se encuentran localizadas en la fracción lisa del retículo endoplásmico, siendo muy difícil su separación de las lipoproteínas y su solubilización. Las enzimas del sistema microsomal requieren NADPH, y oxígeno molecular, el aceptor inicial de los hidrógenos del piridinnucleótido reducido es una flavoproteina, probablemente una citocromo-C-reductasa. Se ha aislado un citocromo, denominado P-450, que desempeña un papel importantísimo; es inactivado por el monóxido de carbono, con el que forma un complejo que presenta una banda de absorción característica a 450 nanómetros, característica que motiva su denominación y permite su identificación. Una proteína que contiene hierro,

Figura 3.1. Fases 1 y 2 de la biotransformación de los fármacos

BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS. FACTORES QUE LA MODIFICAN

Tabla 3.1. Principales reacciones de biotransformación

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pero no en forma de Hem, transporta los electrones de la flavoproteina al citocromo P-450, aunque este paso no ha sido todavía firmemente establecido. El oxígeno resulta activado al reaccionar el oxígeno molecular con el citocromo P-450; en una segunda etapa el fármaco se combina con el oxígeno activado; no se puede afirmar todavía si es el citocromo el que transfiere directamente el oxígeno al fármaco o existe una transferasa específica para cada substrato. También se sugiere que hay varios citocromos terminales; en efecto, se ha observado que el inhibidor metabólico SKF-525A bloquea la O-dealquilación de la codeína, que in vitro pasa a morfina y no afecta la O-dealquilación de la p-etoxiacetanilida que pasa a acetanilida. Con los experimentos de inducción de enzimas microsomales se ha comprobado que el 3-4 benzopireno incrementa la oxidación de la zoxazolamina y acetanilida y no modifica la oxidación del hexobarbital y la cloroxazona o la demetilación de los N-metilderivados; estos experimentos hablan a favor de la pluralidad enzimática. En la Figura 3.2 se representa el transporte de electrones acoplado con la biotransformación microsomal de fármacos. Recientemente se sugiere la posibilidad de que este sistema puede requerir NAD en ciertas circunstancias. MÉTODOS DE ESTUDIO EN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS El estudio experimental de la biotransformación comprende dos etapas: separación de los metabolitos y dosificación cuantitativa de los mismos.

Figura 3.2. Transporte de electrones en el sistema microsomal metabolizador de fármacos (más explicación en el texto).


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La separación de los metabolitos se puede realizar por los siguientes procedimientos: Extracción con disolvente, que es el procedimiento más sencillo; si el compuesto es una base liposoluble, puede ser extraído de una solución acuosa alcalina por medio de un disolvente orgánico; la adición de un álcali suprime la ionización y por consiguiente la hidrosolubilidad. Si el compuesto fuera un ácido, el proceder sería el inverso, acidificación para suprimir la ionización y luego extracción con el disolvente más adecuado, la polaridad del disolvente desempeña un importante papel. Distribución por contracorriente, basada en el principio de la emigración diferencial. Cromatografía en papel y de intercambio iónico. Electroforesis. La dosificación cuantitativa puede verificarse mediante los siguientes procedimientos: espectrofotometría, fluorometría, cromatografía, radiactividad, etcétera. LUGAR DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Las reacciones de biotransformación puede realizarse en el mismo tubo digestivo, recuérdese la inactivación de la entromicina y de la penicilina G por el jugo gástrico, la hidrólisis de la insulina por las proteasas, la decarboxilación de los aminoácidos por la flora intestinal o la reducción de los pigmentos biliares en los segmentos distales del intestino. En la sangre existen hidrolasas que inactivan gran número de fármacos: acetilcolina, succinilcolina, procaína, ácido acetilsalicílico, etcétera. El riñon verifica la biotransformación de algunas sustancias como los nitritos. A nivel de la placenta se verifican importantes reacciones de biotransformación. Los fármacos pueden ser transformados en el receptor o en su proximidad; por ejemplo, la acetilcolina destruida por la acetilcolinesterasa verdadera y las catecolaminas mediadas por la catecol-O-metil-transferasa. También en el sistema nervioso central y periférico se transforman los neurotransmisores y sustancias análogas. El hígado es el órgano que desempeña el papel más importante en los procesos de biotransformación tanto a nivel de los microsomas, mitocondrias, como a nivel de las enzimas del citosol. Multiplicidad de la biotransformación Un mismo fármaco puede sufrir simultáneamente varias reacciones de biotransformación; por ejemplo, los glucósidos cardiacos pierden por hidrólisis los restos de deoxiazúcares, algunos derivados son hidroxilados en el carbono 12, el anillo lactónico insaturado en posición 17 beta es reducido y sufre posterior hidrólisis, y, finalmente, a nivel de los hidróxilos alcohólicos tiene lugar conjugación

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con ácido glicurónico. Las reacciones de oxidación, reducción, hidrólisis y decarboxilación (fase 1) son previas a las de conjugación (fase 2). De la clorpromacina se han aislado más de veinte metabolitos urinarios. Las sulfonamidas antibacterianas se biotransforman por acetilación o glicuronoconjugación a nivel de N!-N4, hidroxilación en el anillo aromático, etcétera. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS Se pueden clasificar los factores que modifican el metabolismo de los fármacos en: factores químicos, genéticos, fisiológicos, farmacológicos y patológicos. Factores químicos La posición de determinado grupo funcional influye sobre la biotransformación; en la Tabla 3.2 se expone la influencia de la sustitución del grupo OH en posición orto, meta y para sobre el tipo de conjugación del hidroxibenzaldehído en el conejo. La diferencia en la distribución de cargas en las moléculas desempeña un importante papel. Los D-estereoisómeros de algunos aminoácidos pueden inhibir el metabolismo del L-esteroisómero (como en el caso de la histidina). El grado de oxidación es también importante; la clorotiazida se excreta por orina inmodificada, mientras que la hidroclorotiazida se elimina parcialmente biotransformada. Factores genéticos Van a considerarse dos casos: 1) diferencias entre especies que son cuantitativas y cualitativas; 2) diferencias dentro de una misma especie. Diferencias entre especies.—Las vías metabólicas difieren según la especie; así, la anfetamina sufre parahidroxilación en la rata y desaminación oxidativa en Tabla 3.2. Influencia de la sustitución en el anillo bencénico sobre el metabolismo del hidroxibenzaldehido determinando metabolitos en la orina del conejo

Dosis 0,4 g (Datos de Bray, H. G.: Biochem, 1950, 47:294).


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el hombre y conejo. El gato carece de glucuronil-transferasa, el cobayo es incapaz de formar ácido mercaptúrico y el perro es incapaz de acetilar las sulfonamidas en posición N4. Diferencias genéticas dentro de una misma especie.—La raza desempeña un cierto papel; ciertas razas de conejos están provistas de una esterasa capaz de hidrolizar la atropina. La vida media de la antipirina en la raza de ratas M-50 es de 144 minutos, mientras que en la raza búfalo es de 282 minutos. Dentro de una misma raza hay variaciones considerables en la acetilación de determinadas aminas e hidrazidas, hidrólisis de esteres, etcétera. La hidrazida del ácido isonicotínico se puede inactivar por: acetilación, hidrólisis y formación de hidrazonas. Los individuos, según su capacidad de acetilación de la hidrazida, se clasifican en inactivadores lentos y rápidos; este carácter lento o rápido está controlado genéticamente y definido por un par de alelos. Los inactivadores lentos son homocigóticos recesivos, excretan el fármaco en forma libre, 15 por 100; hidrolizada, 40 por 100; en forma de hidrazona, 20 por 100. En estos individuos la isoniacida es más eficaz, pero la presentación de polineuritis es también más frecuente (esta polineuritis se atribuye a la formación de hidrazonas). Los individuos inactivadores rápidos son homocigóticos dominantes o heterocigóticos, excretan el medicamento en forma libre, 5 por 100; acetilado, 40 por 100; hidrolizado, 50 por 100, y en forma de hidrazona, 5 por 100. Un fenómeno análogo ocurre con la acetilación de las sulfonamidas (Figura 3.3).

Figura 3.3. Concentración plasmática de isoniacida en 438 sujetos seis horas después de la istración de 9,8 mg/kg de peso de isoniacida. El polimorfismo en la acetilación origina una distribución bimodal de la población. Datos de Evans et al. Br. Med. J., 1960, 2: 285

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La hidroxilación está controlada genéticamente; hace ya algunos años que se descubrieron alteraciones de carácter autosómico-dominante en la hidroxilación de algunos fármacos como los antidepresivos tricíclicos, difenilhidantoína, fenformina y debrosoquina, empleándose esta última sustancia para detectarlas. En el plasma existe un fermento denominado pseudocolinesterasa, que inactiva ciertos esteres: procaína, acetilcolina, succinilcolina, etcétera; pues bien, se han encontrado individuos en los que la succinilcolina tiene un efecto muy prolongado, debido a un déficit de esta enzima, cuya formación está controlada genéticamente; parecen existir diez fenotipos diferentes. Ciertos individuos presentan anemia hemolítica tras la istración de ciertos fármacos (sulfonamidas, antipalúdicos de síntesis, etcétera), debido a un déficit del fermento glucosa-6-fosfato de hidrogenasa se altera el ciclo de las pentosas, fuente importante de NADPH2, necesario para la formación de glutation reducido, imprescindible para la integridad estructural del hematíe; parece ser que el gen responsable de este defecto enzimático tiene características recesivas y va ligado al cromosoma X. Otra anomalía genética interesante es la acatalasia, falta de catalasa en sangre y tejidos; cuando el agua oxigenada entra en o con los tejidos, no aparecen burbujas debidas a desprendimiento de oxígeno. Factores fisiológicos Edad.—Desempeña un importantísimo papel; el sistema enzimático metabolizador de fármacos está disminuido en el feto y se incrementa en el recién nacido, alcanzando los niveles del adulto al cabo de ocho semanas. Por este motivo está rigurosamente contraindicado la istración de cloranfenicol a recién nacidos y prematuros, porque debido al déficit de glucuronil-tranferasa (enzima microsomal) no pueden conjugarlo, teniendo lugar la presentación de un cuadro clínico de evolución fatal, denominado síndrome gris del recién nacido y caracterizado por distensión abdominal, disnea, colapso vasomotor y cianosis. La especial susceptibilidad de los ancianos a ciertos fármacos no se ha investigado todavía; sin embargo, el sistema microsomal sufre un evidente desgaste con la edad. Nutrición.—La actividad de muchos enzimas depende del estado nutritivo del animal. Las dietas carentes de calcio, potasio, ácido ascórbico y proteínas incrementan la sensibilidad a los fármacos debido a una inhibición del sistema microsomal. Sexo.—En líneas generales, las hembras son mucho más sensibles a la acción de los fármacos que los machos. Del mismo modo la morfina manifiesta en la mujer efectos excitantes que no se presentan en el varón adulto; esto parece ser debido a su diferente dotación hormonal, ya que la castración de los animales machos incrementa la sensibilidad a los fármacos. La influencia de las hormonas sexuales masculinas sobre la biosíntesis proteica es bien conocida; estas hormonas se comportan como inductores; en efecto, actúan después de un período de

BIOTRANSFORMACION DE LOS FÁRMACOS. FACTORES QUE LA MODIFICAN

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latencia; la actinomicina, puromicina, cicloheximida y etionina (inhibidores de la biosíntesis proteica) antagonizan su acción; las hormonas incrementan la incorporación de aminoácidos marcados en las proteínas y de P32 en el RNA de animales castrados y, además, por medio de autorradiografías se ha comprobado su localización en la zona nuclear. Las hormonas estrogénicas también se comportan como inductores de la síntesis de proteínas, pero sólo a nivel del aparato genital femenino. El efecto estimulante máximo del metabolismo de fármacos lo presentan los esteroides anabolizantes (Quinn et al., 1958). Gestación.—Durante la gestación aumenta la vulnerabilidad a los fármacos; este fenómeno se ha relacionado con la elevación de las cifras de progesterona, que in vitro inhibe los enzimas glucuronil-transferasa y sulfoquinasa, y los procesos de hidroxilación aromática y N-dealquilación. Los anticonceptivos orales por este mecanismo aumentan la sensibilidad de los fármacos (Juchau y Fouts, 1966). Hormonas.—Las hormonas tiroideas en tratamiento prolongado aceleran el metabolismo de los fármacos. En la diabetes aloxánica está disminuido el metabolismo del hexobarbital y el piramidón, y este efecto es anulado por la istración de insulina. La adrenalectomía inhibe el metabolismo de los fármacos, que se restaura por la istración de corticoides. Factores farmacológicos Vía de istración.—El hígado desempeña un papel importantísimo en el metabolismo de los fármacos por estar localizado entre la circulación portal y la circulación general: muchos fármacos que se istran por vía oral, al ser rápidamente metabolizados, son inactivos (progesterona, estrógenos naturales, etcétera); por vía parenteral estos mismos fármacos son eficaces. Dosis.—La fracción de dosis de un fármaco sujeta a biotransformacion por una determinada vía metabólica puede variar si se modifica la dosis; por ejemplo, en voluntarios humanos se ha comprobado que cuando se istran 400 mg de androsterona por vía oral, un 4,4 por 100 se elimina conjugado con ácido sulfúrico y un 48 por 100 con ácido glicurónico; cuando se dan 4.000 mg, un 21 por 100 se elimina conjugado con sulfato y un 47 por 100 como glicurónido. Unión a las proteínas plasmáticas.—La combinación de los fármacos con las proteínas plasmáticas reduce la eliminación renal de los fármacos y la velocidad de su biotransformacion, especialmente la acetilación; la glicuronoconjugacion no parece ser afectada. La sulfadimetoxina se combina con las proteínas plasmáticas de un 75 a 90 por 100; se elimina en forma libre, un 7 por 100; acetilada, 15 por 100; glicuronoconjugada, 65 por 100. La sulfadiazina, preparado de acción rápida, se elimina en forma libre el 60 por 100; acetilada, 30 por 100; glicuronoconjugada, 10 por 100. pH urinario.—La excreción de los fármacos ácidos y básicos es función del pH urinario; los fármacos ácidos se excretan más fácilmente en medio alcalino y las sustancias básicas a pH ácido. Si la eliminación se dificulta por modificar el

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pH urinario, el fármaco tiene mayores oportunidades de ser metabolizado y conjugado. Inhibidores de la biotransformación.—Gran número de sustancias bloquean el proceso de biotransformación por inhibir competitivamente el enzima que bloquea un determinado fármaco; el pirogalol y la tropolona bloquean competitivamente el enzima catecol-O-metiltransferasa, prolongando el efecto de las catecolaminas; los inhibidores de la acetilcolinesterasa potencian los efectos de la acetilcolina; el alopurinol inhibe la xantino-oxidasa bloqueando la biosíntesis del ácido úrico. En todos estos casos existe una evidente analogía estructural entre el fármaco y el inhibidor de su metabolismo. Hay otros casos en los que no existe esta gran semejanza química, y además son bloqueadas simultáneamente muchas reacciones de biotransformación, porque resulta inhibido el sistema microsomal metabolizador de fármacos; estamos en el caso de los inhibidores enzimáticos múltiples, como el SKF 525 A (dietil-amino-difenil-propil-acetato), Lilly 18947, Sch 5705, Sch 5712, etcétera; son sustancias carentes de toda acción farmacológica, pero que son capaces de prolongar la duración de acción de muchísimos medicamentos: hexobarbital, dolantina, anfetamina, etcétera. Se han utilizado para la determinación de la vida media de los fármacos y se asocian a los insecticidas para potenciar su acción e impedir la aparición de resistencias. Estos compuestos inhiben gran número de reacciones de detoxicación: deaminacion, oxidación de cadenas laterales, hidroxilación aromática, formación de sulfóxidos; el SKF 525 A inhibe además las esterasas del plasma. Los inhibidores de monoamino-oxidasa (IMAO) son inhibidores enzimáticos múltiples; inhiben, además, los siguientes fermentos: diamino-oxidasa, guanidindeaminasa, DOPA-decarboxilasa, succinodehidrogenasa, piridoxalquinasa, etcétera; inactivan a todos los enzimas que llevan como coenzima fosfato de piridoxal. Los IMAO elevan la concentración de catecolaminas e indolaminas en cerebro, impidiendo la deaminacion oxidativa, incrementando el tono vital y produciendo euforia, por lo que se emplean en el tratamiento de la fase depresiva de la ciclofrenia; estos medicamentos, que apenas afectan los efectos cardiovasculares de las catecolaminas naturales, potencian extraordinariamente los efectos circulatorios de la tiramina, llegando a producir graves crisis hipertensivas, con presentación, incluso, de hemorragia cerebral fatal. Ciertos quesos (Camembert, Brie, Stelton, Cabrales, etcétera) muy ricos en tiramina, resultan extraordinariamente peligrosos en pacientes sometidos a tratamiento con estos fármacos. Los inhibidores de monoamino-oxidasa inhiben además la biosíntesis del ácido gamma amino-butírico, posible neurotransmisor en el sistema nervioso central. Otro inhibidor multienzimático es el antabús o disulfirán, cuyo mecanismo de acción se ha expuesto en un apartado anterior; además inhibe la biotransformación de la difenilhidantoína y el fermento dopamina beta hidroxilasa. Es un agente quelante del cobre. Los nitrofuranos son también inhibidores enzimáticos múltiples, inhiben el ciclo de Krebs y se comportan como el antabús. Estimulantes de la biotransformación.—Se ha comentado en un apartado anterior el efecto estimulante de los andrógenos y anabolizantes sobre la biotransformación. Los barbitúricos, imipramina, coramina, fenilbutazona, meprobamato


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y los hidrocarburos cancerígenos tienen esta misma propiedad de inducir la síntesis de los enzimas microsomales, por combinarse con los represores, formando el complejo represor inductor, de acuerdo con la teoría de Jacob y Monod; para estos autores existen dos tipos de genes: genes estructurales, que son los que rigen la biosíntesis proteica, sintetizando el RNA mensajero, sobre el que tiene lugar la formación de proteínas. El gen estructural depende de un gen operador, y el conjunto gen estructural-gen operador, constituye un operan. La actividad del operón depende de otro gen distinto, que está por encima de él, el gen regulador, que fabrica una molécula denominada represor, que cuando se combina con el gen operador le bloquea e impide la actividad en el gen estructural. Los fármacos antes citados se denominan inductores, porque inactivan el represor, que deja de bloquear al gen operador y se establece normalmente la síntesis, por eso los barbitúricos favorecen la proliferación del retículo endoplásmico liso. Los inhibidores de biosíntesis proteica, como la actinomicina, que bloquea la replicación y transcripción, o la puromicina o etionina, que bloquean la traducción del mensaje genético, suprimen el efecto inductor de los barbitúricos y demás sustancias. Se distinguen tres tipos de inducción enzimática: inducción enzimática tipo fenobarbital, tipo hidrocarburos policíclicos y tipo esteroides anabolizantes. En la Tabla 3.3 se presentan las características diferenciales en cada tipo de inducción enzimática. El fenómeno de inducción enzimática explica el desarrollo de tolerancia a muchos medicamentos (barbitúricos, meprobamato, etcétera) y las numerosas interacciones que se presentan cuando se asocia a un determinado fármaco un inductor enzimático, lo que puede tener importantes consecuencias terapéuticas; por ejemplo, la asociación fenobarbital-difenil-hidantoína se utiliza en el tratamiento de la epilepsia; en istración crónica el fenobarbital acelera su propia biotransformación y la de la difenilhidantoína, disminuyendo el poder anticonvulsivante de la asociación; son muy conocidas las interacciones barbitúricos-anticoagulantes dicumarínicos, fenilbutazona-dicumarínicos (Conney, 1967). Tabla 3.3. Tipos de inducción enzimática

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No sólo son inducidos los enzimas de biotransformación de fármacos, sino enzimas endógenos; por ejemplo, los barbitúricos inducen el enzima delta aminolevulinato sintetasa, originando la síntesis de porfírinas anormales y provocando crisis de porfiria aguda. La inducción de los enzimas de biotransformación puede ser interesante en ciertos casos, como la hiperbilirrubinemia del recién nacido o en el síndrome gris, en los que la istración de fenobarbital puede inducir la síntesis del enzima glicuroniltransferasa, de la que el recién nacido tiene un considerable déficit (Velasco, 1971). La reserpina acelera el catabolismo de las catecolaminas, indolaminas y ácido gamma aminobutírico (GABA), por depletarlos de los depósitos correspondientes en las terminaciones nerviosas, pasando a citoplasma libre, donde son degradados por los enzimas mitocondriales.

Factores patológicos En el estrés se presenta un incremento de la biotransformación debido a la liberación de glucocorticoides inductores de la biosíntesis proteica. En la insuficiencia y cáncer hepáticos existe una inhibición de la biotransformación que tiene lugar también en la insuficiencia renal.

BIBLIOGRAFÍA Conney AH. Pharmacologic implications of microsomal enzyme induction. Pharmacol. Rev., 1966, 19: 317-366. Jacob F, Monod J. Genetic represión, allosteric inhibition and cellular differentiation. Symposium on Cytodifferentiation and Macromolecules, pág. 30-47, New York, Academic Press, 1963. Juchau MR, Fouts JR. Effects of norethinodrel and progesterone on hepatic microsomal drugs metabolizing enzyme systems. Biochem Pharmacol., 1966, 15: 891-898. Quinn GP, Axelrod J, Brodie BB. Species strained sex differences in metabolism of hexobarbitone, amidopyrine, antipyrine and aniline. Biochem. Pharmacol., 1958, 1: 152161. Velasco A. Metabolismo de fármacos y reacciones iatrogénicas. Arch. Fac. Med. Madrid, 1971,20: 121-134.

Revisiones y monografías Caldwell J, Jakoby WB. Biological basis of detoxication. New York, Academic Press, 1983. Di Cario FJ. Drug Metabolism Reviews (3 volúmenes). New York, Marcel Dekker Inc., 1973.


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La Du BN, Mandel HG, Way EL. Fundamentáis ofdrug metabolism and drug disposition. Baltimore, Williams and Wilkins Co., 1971. Parke DV. Metabolism and factors which affect the Metabolism of Drugs. En: Robson JM, Stacey RS (eds.) Recent advances in pharmacology. London, Churchill, 1968, página 29-98. Williams RT. Detoxication mechanisms. 2nd Edition, London, Chapman and Rail, 1959. Kacew S. Drug toxicity and metabolites in pediatrics. Boca Ratón, Florida, CRC Press Inc., 1990.

4 Leyes generales de la farmacocinética *

SUMARIO: PRINCIPIOS BÁSICOS Y DEFINICIONES.—PAUTAS DE ISTRACIÓN DE FÁRMACOS. istración de una única dosis por vía intravenosa. Dosis oral única. Perfusión endovenosa. istración de fármacos en forma discontinua a dosis e intervalos fijos.—FARMACOCINÉTICA EN MODELOS BICOMPARTIMENTALES.—MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS.—BIBLIOGRAFÍA.

PRINCIPIOS BÁSICOS Y DEFINICIONES Para producir su efecto terapéutico, el medicamento debe alcanzar su lugar de acción en una cantidad adecuada y en un tiempo determinado. En consecuencia, el efecto farmacológico depende del comportamiento del principio activo en el organismo en igual medida que de la cantidad istrada. ha farmacocinética es el estudio in vivo de la absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y de la eliminación de un medicamento. Las cantidades del principio activo y de sus metabolitos se miden en la sangre y, si es posible, en los tejidos, la orina y las heces. Ciertos métodos matemáticos permiten analizar los resultados experimentales para deducir de ellos el comportamiento del medicamento a corto y a largo plazo. El modelo constituye una representación simbólica y simplificada del organismo estudiado. Debe permitir una explicación coherente de los resultados experimentales y sobre todo predecir el comportamiento del medicamento en condiciones que todavía no han sido estudiadas.

(*) He reducido las expresiones matemáticas a su mínima expresión, teniendo en cuenta que se trata de un libro introductorio; aun así el lector puede prescindir de ellas en la lectura del capítulo; eso sí, conviene que se fije detenidamente en las gráficas para obtener una buena comprensión del mismo. Adjunto una extensa y escogida bibliografía para aquel lector que desee profundizar adecuadamente.

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Compartimientos.—El medicamento y/o sus metabolitos se distribuyen en uno o varios tejidos del organismo (por ejemplo: la sangre, el líquido intracelular, el tejido adiposo, el feto). Cualquier conjunto de tejidos de aspecto homogéneo, desde el punto de vista cinético recibe el nombre de compartimiento. Desde el punto de vista matemático se puede asimilar tal compartimiento a un líquido isotópico, es decir, homogéneo en cuanto a la distribución de las moléculas. Se dirá que un compartimiento periférico es «superficial» cuando se encuentra en equilibrio rápido con el compartimiento central (sangre), o «profundo» en el caso de que ese equilibrio sea lento. Por regla general, no se atribuirá un significado anatomofisiológico al compartimiento, aunque a veces se utilice el término tejido. No obstante, se renuncia a imaginar modelos demasiado complicados, pues entonces se torna posible calcular una infinidad de soluciones que son satisfactorias en el plano matemático, pero sin relación con la realidad. Del mismo modo es necesario evitar los modelos cuya excesiva simplicidad representaría un rechazo de las pruebas experimentales. Constantes de velocidad.—Ciertas barreras separan los compartimientos y demoran la libre difusión de las moléculas entre los mismos. Las constantes de velocidad determinan las velocidades de los pasajes, por ello es fundamental conocer los principios de cinética química cuya aplicación a la cinética de fármacos ha sido tan fecunda. Cinética lineal o de primer orden.—En este tipo de cinética la velocidad de paso de un compartimiento a otro es proporcional en cada instante a la concentración de fármaco que no ha desaparecido todavía.

donde c es la concentración de sustancia que no ha pasado todavía en el instante t y k es la constante de velocidad. Como se trata de una función derivada, hay que calcular la función primitiva integrando la ecuación entre la concentración c0 cuando t = cero y la concentración c en el instante t resulta:

en forma exponencial la ecuación se expresa así:

pasando a logaritmos decimales

expresada en forma exponencial

la vida media o tiempo necesario para que la concentración en un compartimiento se reduzca a la mitad para una cinética de primer orden es:

LEYES GENERALES DE LA FARMACOCINÉTICA

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En la Figura 4.1 se representa una cinética de desaparición de un fármaco de primer orden; en un sistema cartesiano se pone en abscisas el tiempo en horas y en ordenadas la concentración de fármaco y se obtiene una curva exponencial; la cantidad de fármaco que desaparece en cada instante es proporcional a la concentración. Si se representa en ordenadas el logaritmo de la concentración y en abscisas el tiempo, se obtiene una línea recta cuya pendiente es k/2,303 y gráficamente se puede calcular el valor de la constante k y de la vida media.

Figura 4.1. Cinética de desaparición plasmática de primer orden. A) Representación normal; B) representación semilogarítmica

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Cinética no lineal.—Este tipo de cinética se presenta cuando las transferencias no son de primer orden. Se distinguen dos casos característicos: la cinética de orden cero, cuando la velocidad de transferencia es constante e independiente de la concentración, que ocurre, por ejemplo, cuando se saturan mecanismos de transporte o cuando se saturan enzimas encargados de metabolizar una determinada sustancia. El ejemplo más característico es el del etanol, que se metaboliza en el organismo a una velocidad constante de 8-12 ml/hora. Cuando se representa la cinética de orden cero en un sistema cartesiano se obtiene una línea recta (Fig. 4.2); la representación semilogarítmica es la de una curva convexa. Otro ejemplo de cinética no lineal es la cinética dosis dependiente micaeliana, que es un caso intermedio entre las dos cinéticas anteriormente expuestas; con concentraciones bajas de fármaco la cinética es de primer orden y cuando hay un incremento de concen-

Figura 4.2. Cinética de desaparición plasmática de orden cero. A) Representación normal; B) representación semilogarítmica


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tración hay una saturación enzimática o de los sistemas de transporte y se produce una considerable acumulación de fármaco dentro de márgenes estrechos de dosificación; son ejemplos característicos de esta cinética, la desaparición plasmática de fenitoína, salicilatos y dicumarol, entre otros. La ecuación correspondiente a este tipo de cinética es:

siendo c la concentración, Vm la velocidad máxima y K la constante de Micaelis. Área bajo la curva (ABC o AUC).—Es un sistema de representación que relaciona las variaciones de la concentración plasmática de un fármaco en función del tiempo. El área total comprendida bajo la curva de la gráfica es el parámetro más útil para valorar en términos relativos la cantidad de fármaco que se ha absorbido desde el lugar de istración. Matemáticamente:

El área bajo la curva está relacionada con la dosis istrada y con el aclaramiento del fármaco. Las unidades del área bajo la curva son: minutos x mg/ml. En la Figura 4.3 se representa el área bajo la curva tras la istración intravenosa de un fármaco y tras la istración oral del mismo fármaco. El área bajo la curva se determina por métodos matemáticos, geométricos o planimétricos. Volumen aparente de distribución (Vd).—Es el volumen aparente en el que se distribuye un fármaco inmediatamente después de su istración intravenosa En la Figura 4.1, véase gráfica superior, se muestra que cuando la concentración plasmática se mide tras la inyección del fármaco y se representa frente al tiempo, esta curva se transforma en línea recta cuando en ordenadas se representa el logaritmo de la concentración plasmática. La extrapolación de esta línea hasta el tiempo cero nos da la concentración plasmática inicial (C0). La cantidad de fármaco que se encuentra en el organismo en este momento (es decir, la dosis inyectada) viene dada por esta concentración multiplicada por el volumen en el que se distribuye (Vd), esto es:

Vd es el volumen aparente que no tiene que ser necesariamente el volumen en el que se disuelve el fármaco ya que no tiene en cuenta el que pueda ser secuestrado por algunos tejidos, secuestro que podría disminuir la concentración plasmática inicial (Co) y a menudo aumentar mucho el valor de Vd. El volumen aparente de distribución puede calcularse también aplicando la siguiente fórmula:

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Figura 4.3. Área bajo la curva (ABC). A) Tras la istración de una dosis intravenosa; B) tras la istración de una dosis oral

siendo D la dosis del fármaco, ABC el área bajo la curva y ke la constante de eliminación. Aclaramiento o depuración es el volumen de sangre o plasma que se depura de fármaco por unidad de tiempo y se define como el producto del volumen aparte de distribución (Vd) por la constante de eliminación:

siendo D la dosis y ABC el área bajo la curva.

LEYES GENERALES DE LAFARMACOCINÉTICA

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Biodisponibilidad.—Es la fracción de fármaco istrado que llega en forma activa y sin metabolizar a la circulación sistémica. La biodisponibilidad (F) se determina calculando el cociente resultante de dividir el área bajo la curva después de la istración oral por el área bajo la curva tras la istración intravenosa de la misma dosis:

El valor de F oscila entre 0 y 1. También puede calcularse la biodisponibilidad a partir de las curvas acumulativas de excreción urinaria. La baja biodisponibilidad de un fármaco no necesariamente se debe a un defecto de absorción, sino que puede ser debida a su metabolismo en el intestino (pared) o a su rápida captación y metabolismo por el hígado durante la primera circulación a través de este órgano (fenómeno de primer paso). Puede ocurrir a veces que preparaciones de un mismo fármaco por distintos fabricantes presentan distinta biodisponibilidad, lo que puede producir problemas en un paciente al cambiar sin querer de uno a otro. La fenitoína y la digoxina suelen presentar con frecuencia problemas de biodisponibilidad. En la Figura 4.4 se representan los procesos que tienen lugar cuando se istra una cápsula o una tableta que se ponen en o con un líquido en el momento de su absorción oral (Wagner, 1971). Modelos farmacocinéticos.—La farmacocinética considera al organismo dividido en compartimientos acuosos o no, pero siempre sectores virtuales del organismo en los cuales el fármaco se considera distribuido uniformemente. Si el medicamento no presenta afinidad o retención específica por ningún elemento

Figura 4.4. Procesos que tienen lugar cuando una cápsula o tableta se ponen en o con un líquido en el momento de su absorción oral

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orgánico particular y se distribuye instantáneamente, se habla de modelo monocompartimental; si el fármaco no se distribuye instantáneamente o lo hace de un modo heterogéneo, se está ante los modelos de distribución bi o policompartimentales; en el modelo bicompartimental existe un compartimiento central del cual siempre forma parte el plasma y otro periférico (Figura 4.5). La cinética de eliminación en el modelo bicompartimental es biexponencial, rigiéndose por dos constantes de disposición: una rápida, o alfa, y otra más lenta (beta). En el modelo bicompartimental los niveles plasmáticos son la resultante de dos procesos de primer orden (biexponencial), siendo la ecuación:

PAUTAS DE ISTRACIÓN DE FÁRMACOS istración de una única dosis por vía intravenosa Es el ejemplo más sencillo de istración de medicamentos, ya que el fármaco se introduce directamente en la sangre, por lo que sólo se estudia su distribución y su eliminación; si la cinética de desaparición plasmática es de primer orden, la concentración del fármaco decrece de forma exponencial (Figura 4.1). La istración de una única dosis por vía intravenosa (bolus) se presenta en la clínica cuando se istra un espasmolítico en un cólico nefrítico.

Figura 4.5. Modelos de distribución mono y bicompartimental (más explicación en el texto)

LEYES GENERALES DE LA FARMACOCINETICA

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Figura 4.6. Representación gráfica de la función biexponencial de cinética de eliminación según un modelo bicompartimental y separación de los dos componentes rectilíneos

Dosis oral única Cuando se istra una dosis oral única de un medicamento a un individuo aparece primero un aumento y luego una disminución en la concentración plasmática, como puede apreciarse en la Figura 4.7. El aumento en la concentración se produce en la fase de absorción. La parte descendente de la curva se suele conocer como fase de eliminación; sin embargo, la eliminación comienza en el mismo momento en que hay medicamento en plasma y la absorción acaba cuando ya no llega más medicamento desde el tracto gastrointestinal. Un ejemplo característico de istración de una dosis oral única es la istración aislada de un analgésico.

Figura 4.7. Dosis oral única. A) Curva de invasión; B) curva de eliminación; C) curva resultante.

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Perfusión endovenosa La cinética del proceso de perfusión endovenosa se basa en el principio de la meseta o del platean: «Si la velocidad de entrada a un sistema es constante, o sea, es un proceso de orden cero, y la velocidad de salida del sistema es exponencial, la concentración de fármaco en el sistema aumentará hasta alcanzar un equilibrio en el que la velocidad de entrada será igual a la de salida»; la concentración en estado de equilibrio estacionario (CEE) se alcanzará al cabo de 5-6 semividas plasmáticas y será igual a:

siendo k el ritmo de infusión y tl/2 la semivida plasmática. Como la concentración en estado de equilibrio estacionario CEE tarda en alcanzarse 5-6 semividas plasmáticas, si se necesita alcanzar esta concentración antes tiene que istrarse una dosis de ataque o una dosis de carga y luego continuar con la perfusión. Las consideraciones que se aplican a la perfusión endovenosa también se pueden aplicar a otra serie de situaciones en las que el medicamento se incorpora a velocidad constante. Por ejemplo, este comportamiento farmacocinético se manifiesta durante la inhalación de un gas anestésico o también durante la aparición en sangre de un medicamento que se va cediendo a partir de una formulación de liberación lenta (por ejemplo, un implante subcutáneo). En la Figura 4.8 se representa un ejemplo de perfusión intravenosa. istración de fármacos en forma discontinua a dosis e intervalos fijos La mayoría de los medicamentos se istran más de una vez. Normalmente, un paciente recibe en el curso del tratamiento múltiples istraciones del medicamento. Si las dosis se dan lo suficientemente alejadas en el tiempo las unas de las otras como para que se comporten de forma independiente, se obtiene el perfil que se muestra en la Figura 4.9, donde cada dosis anterior ha sido eliminada completamente, pero esta planificación no es satisfactoria. Si las dosis son extremadamente pequeñas y se istran a intervalos muy cortos de tiempo, se obtiene un perfil que se aproxima mucho a la perfusión endovenosa (Figura 4.10). En la práctica se suelen istrar dosis pequeñas varias veces al día, con lo que la curva de concentración plasmática-tiempo tiene el perfil que se muestra en la Figura 4.11. La magnitud de crestas y valles alrededor de los valores medios depende de la magnitud y frecuencia de las dosis y de la velocidad de eliminación. De cualquier manera, después de la istración repetida de dosis del medicamento se alcanzará una meseta de concentración (nivel en equilibrio). La meseta tendrá valores máximo y mínimo según sea la frecuencia en


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Figura 4.8. A) Perfusión intravenosa simple; la concentración en estado de equilibrio estacionario se alcanza al cabo de 4-5 semividas plasmáticas. B) Perfusión intravenosa con dosis de carga que permite alcanzar antes el estado de equilibrio estacionario (CEE)

la dosificación. La concentración media o concentración en estado de equilibrio estacionario que no es exactamente la media aritmética o geométrica entre la concentración máxima o mínima (CEE), vendrá determinada por la velocidad de istración del medicamento y por la velocidad de eliminación. La concentración en estado de equilibrio estacionario (CEE) o concentración media en meseta se alcanzará cuando la velocidad de entrada del medicamento se iguale a la velocidad de eliminación. Puede considerarse que la perfusión intravenosa es un caso particular de la istración de dosis fijas en el que el intervalo es infinitamente pequeño y, por tanto, el ritmo de istración se considera constante. El 50 por 100 de la concentración en estado de equilibrio estacionario se alcanza en un semiperíodo o semivida plasmática, el 75 por 100 en dos semiperíodos, el 87,5 por 100 en tres semiperíodos y el 97 por 100 en cinco semiperíodos o semividas plasmáticas; se puede acortar el tiempo necesario para conseguir la concentración en estado de equilibrio estacionario (CEE) istrando

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Figura 4.9. istración de dosis Jijas a intervalos fijos (T) cuando los intervalos están muy distanciados. A) istración intravenosa. B) istración oral. Al istrarse la nueva dosis cuando prácticamente se ha eliminado la anterior, no hay acumulación, pero los niveles eficaces se mantienen poco tiempo

Tiempo

Figura 4.10. istración de dosis jijas a intervalos fijos de tiempo cuando el intervalo de istración (T) es muy corto. Se observa acumulación y la curva se aproxima extraordinariamente a la perfusión intravenosa


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Figura 4.11. Representación gráfica de las variaciones de concentración plasmática en un régimen terapéutico de dosis repetidas por vía intravenosa. Cuando se ha alcanzado la meseta de concentración en el estado de equilibrio, el área bajo la curva de concentración plasmática tras la primera dosis es igual al área bajo la curva de concentración plasmática de cada intervalo de dosificación (dibujo sombreado). Cuando la istración es oral los picos son más redondeados, como puede apreciarse en la Figura 4.9.B), pero se presenta el mismo fenómeno de acumulación. Observer también la Figura 4.12.B)

una dosis de ataque o de carga, esto es particularmente importante en fármacos con una vida media larga, como la digoxina (Figura 4.12). Para modelos monocompartimentales la concentración en estado de equilibrio estacionario (CEE) se calcula aplicando la siguiente fórmula:

donde D es la dosis, F es la biodisponibilidad; cuando la istración es intravenosa F = 1; T = el intervalo o tiempo transcurrido entre las dosis sucesivas; ke = constante de eliminación; Vd = volumen aparente de distribución, y t1/2 = semiperíodo o semivida plasmática. La dosis de carga o dosis de ataque se calcula aplicando la siguiente fórmula: Dosis de ataque = CEE•Vd/F La dosis de mantenimiento se calcula aplicando la siguiente fórmula:

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Figura 4.12. Dosis inicial más dosis de mantenimiento en el modelo monocompartimental. A) istración intravenosa; B) istración oral.

FARMACOCINÉTICA EN MODELOS BICOMPARTIMENTALES Los cálculos expuestos hasta ahora pertenecen al modelo monocompartimental; sin embargo, los casos de dosis múltiples para modelos bicompartimentales pueden basarse en los cálculos descritos para el modelo monocompartimental, sustituyendo ke por beta, C0 por B (Fig. 4.6) y Vd por el volumen aparente de distribución en fase estacionaria.


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MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS La monitorización de los niveles plasmáticos o séricos de fármacos es una práctica clínica que consiste en controlar la cantidad de fármaco presente en el suero o en el plasma con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento prescrito y así individualizar éste para cada paciente. Sólo se puede evaluar la eficacia de un fármaco mediante niveles séricos cuando exista una buena correlación entre dichos niveles y su efecto terapéutico. Se justifica la monitorización de niveles séricos de fármacos cuando existe una amplia variación interindividual en el metabolismo de los fármacos, cuando el fármaco tiene una cinética de desaparición plasmática dosis dependiente micaeliana (fenitoína, salicilatos), cuando el rango terapéutico es estrecho, como ocurre con los glucósidos cardiacos, antiarrítmicos, aminoglicósidos, etcétera; cuando existe dificultad de reconocimiento de los efectos terapéuticos y tóxicos en base a criterios clínicos; cuando existen enfermedades que alteran la farmacocinética (insuficiencia hepática, renal, etcétera); cuando se presentan interacciones medicamentosas y, finalmente, cuando se sospecha falta de cumplimiento terapéutico. La monitorización de los niveles plasmáticos de fármacos debe realizarse correctamente, las muestras tienen que obtenerse en las condiciones en las que la concentración plasmática determinada refleje óptimamente los efectos, esto es, cuando se haya alcanzado el nivel estable, es decir, el equilibrio entre el compartimiento central y el compartimiento periférico y en un momento fijo del día, habitualmente antes de la primera dosis de la mañana (González, 1986; Armijo, 1983). La Tabla 4.1 recoge las concentraciones terapéuticas y tóxicas de los fármacos en los que actualmente existe indicación de monitorización de niveles séricos, y en la Tabla 4.2 se recogen parámetros farmacocinéticos de algunos fármacos muy conocidos.

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Tabla 4.1. Concentraciones terapéuticas y tóxicas de los fármacos en los que actualmente existe indicación de monitorización de niveles séricos


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BIBLIOGRAFÍA Armijo JA. Principios de farmacología clínica. En: Flórez J, Martínez-Lage JM (eds.), Neurofarmacología fundamental y clínica. Pamplona, Eunsa, 1983, págs. 63-108. —. Niveles plasmáticos de fármacos: indicaciones y limitaciones. En: Flórez J, MartínezLage JM (eds.), Neurofarmacología fundamental y clínica. Pamplona, Eunsa, 1983, páginas 109-131. Clark B, Smith DA. An Introduction to pharmacokinetics. 2nd edition, Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1986. Curry SH. Drugs disposition and pharmacokinetics. Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1974. Dost FH. Grundlagen der pharmakokinetic. Stuttgart, Thieme Verlag, 1968. Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. New York, Marcel Dekker Inc., 1975. Gibaldi M, Prescott L. Handbook of clinical pharmacokinetics. New York, Adis Press, 1983. Gillete JR, Mitchell JR. Handbook of experimental pharmacology. Vol. 28: Concepts in biochemical pharmacology III. Berlín, Springer-Verlag, 1975. Gladtke E, Hattingberg HM von. Pharmacokinetics: An introduction. Berlín, SpringerVerlag, 1979. Greenblatt DL, Koch-Wesser J. Clinical pharmacokinetics. New Eng. J. Med., 1975, 293: 702-705, 964-970. González JL. Leyes Generales de la Farmacocinética. En: Lorenzo-Velázquez B (ed.), Farmacología. 15.a edición, Madrid, Editorial Oteo, 1987, págs. 55-68. —. Determinación de niveles plasmáticos de medicamentos, ¿es clínicamente rentable? An. Esp. Pediatr., 1986, 5: 311-316. Houin P. Pharmacocinetic. Association des Enseignants de Pharmacologie des UFR de Pharmacie. París, Ellipses, 1990. Labaune PJ. Pharmacocinetique: Principes fondamentaux. París, Masson, 1984. Kiechel JR, Laurent S, Lavène D, Lavielle B. La pharmacocinetique: ses modifications et consequences therapeutiques. Les Cahiers Sandoz, 35-36, 1980. Pía Delfina JMa, Del Pozo A. Manual de iniciación a la biofarmacia (Farmacocinética aplicada). Barcelona, Romargraf, 1974. Raspe G. Schering workshop on pharmacokinetics. Oxford, Pergamon Press, 1970. Rossum J van. Kinetics of drug action. Hand. Exp. Pharm., 47. Berlín, Springer-Verlag, 1977. Rowland M, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics: Concepts and aplications. Philadelphia, Lea & Febiger, 1980. Rowland M, Tucker G: Pharmacokinetics: Theory and methodology. International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Sections 122, Oxford, Pergamon Press, 1986. Rowland M, Sheiner LB, Steimer JL. Variability in drug therapy. A Sandoz Workshop, New York, Raven Press, 1985. Saunders L, Ingran D, Jackson SHD. Human drugs kinetics. IRL Press, Oxford, 1989. Teorell T, Dedrick RL, Condliffe PG. Pharmacology and pharmacokinetics. New York, Plenum Press, 1974. Velasco A, González JL, Álvarez FJ, Dueñas A. Leyes Generales de la Farmacocinética. En: Complementos de farmacología I. Valladolid, Librería Médica, 1983, págs. 177-208. Wagner JG. Biopharmaceutics and relevant pharmacokinetics. Illinois, Hamilton, Drug Intelligence Publications, 1971. —. Farmacocinética clínica. Barcelona, Editorial Reverte, S. A., 1983.

5 Farmacodinamia general

SUMARIO: ACCIONES FARMACOLÓGICAS FUNDAMENTALES DE LOS MEDICAMENTOS. Estimulación. Depresión. Irritación. Reemplazo. Acción antiinfecciosa.—LUGAR Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS. Receptor. Curvas dosis-efecto—FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS. Factores fisiológicos. Factores farmacológicos. Factores patológicos. Otros factores.—BIBLIOGRAFÍA. Monografías y revisiones.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS FUNDAMENTALES DE LOS MEDICAMENTOS Se denomina acción farmacológica la modificación que produce una sustancia de las funciones del organismo incrementándolas o deprimiéndolas. Las acciones farmacológicas de los medicamentos fueron sistematizadas por el gran farmacólogo inglés Cushny en 1915; tiene que tenerse en cuenta un principio fundamental: «las modificaciones que imprimen los fármacos en los organismos vivos son de carácter cuantitativo y no cualitativo»; dicho de otra forma: «los fármacos no crean nunca acciones fisiológicas nuevas, se limitan a modificarlas, incrementándolas o disminuyéndolas»: éste es uno de los pocos dogmas de la Farmacología. «Los medicamentos tampoco restauran la integridad normal de las células lesionadas por la enfermedad»; así, por ejemplo, los antiácidos y los anticolinérgicos no curan la úlcera gastroduodenal, pero al neutralizar el ácido clorhídrico del estómago o impedir su secreción facilitan la cicatrización de la úlcera. El efecto o respuesta de un fármaco es una manifestación de la acción de la sustancia que puede apreciarse con los sentidos del observador o mediante aparatos. Las acciones farmacológicas fundamentales son las siguientes:

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Estimulación Se define como un incremento en la actividad de células especializadas, aumentando su función; por ejemplo, la cafeína estimula la actividad del sistema nervioso central, la anfetamina estimula la actividad del centro respiratorio inhibido por los depresores centrales, los neurotransmisores pueden tener efectos estimulantes 1 (por ejemplo, la 5 hidroxitriptamina, acetilcolina, norepinefrina, etcétera). La estimulación repetida conduce al agotamiento y a la depresión. Depresión Es la disminución de la actividad funcional de células especializadas; como se ha especificado en el apartado anterior, la depresión puede ser consecuencia de una estimulación. La regitina inhibe la actividad de las estructuras adrenérgicas, bloqueando alfa receptores. Los hipnóticos deprimen la actividad del sistema nervioso central. Hay que considerar la importancia de la pseudoexcitación que producen ciertos medicamentos, como el etanol, anestésicos generales, etcétera, que inducen una inhibición de inhibiciones y pueden ser confundidos con los fármacos estimulantes; de acuerdo con la ley de Hughlings-Jackson de la parálisis descendente, a medida que se inhiben centros superiores se liberan los inferiores. El etanol es un potente fármaco pseudoexcitante. Puede ocurrir que un fármaco sobre unas estructuras sea estimulante y sobre otras simultáneamente sea depresor; así, por ejemplo, la atropina inhibe las estructuras colinérgicas actuando como antagonista competitivo a nivel de los receptores muscarínicos, y a nivel del sistema nervioso central se comporta como estimulante y alucinógena. Irritación Es una estimulación intensa, que va seguida de lesión anatómica y se ejerce sobre estructuras y funciones no especializadas. Para Cushny, este tipo de acción farmacológica cursa con alteraciones de la morfología, crecimiento y nutrición de las células, se refiere a la acción de fármacos que producen inflamación, necrosis, corrosión, etcétera; su acción no es selectiva ni demasiado deseable y tiene cierta importancia en terapéutica dermatológica; se ejerce fundamentalmente sobre los tejidos epitelial y conectivo. La irritación excesiva conduce a la necrosis y a la desintegración. Ejemplos de fármacos irritantes son: los mercuriales utilizados como diuréticos, purgantes antracénicos, vesicantes, cáusticos, etcétera. La acción contraria es la demulcente o protectora (pomadas, glicerina, goma arábiga, etcétera).

1 No siempre los neurotransmisores tienen efectos estimulantes, ya que pueden provocar hiperpolarización de las membranas y comportarse como depresores.

FARMACODINAMIA GENERAL

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Reemplazo Es la acción de fármacos para el tratamiento de enfermedades carenciales o debidas a una insuficiencia, es una terapéutica de sustitución; por ejemplo, la tiroxina en el tratamiento del hipotiroidismo, los andrógenos y estrógenos en las insuficiencias gonadales, la vitamina B12 en la anemia perniciosa, hierro en las anemias hipocrómicas, etcétera. Acción antiinfecciosa Cuando el organismo ha sido invadido por parásitos o microbios es importante disponer de sustancias que maten o inhiban el desarrollo del agente invasor (poder etiotropo) sin afectar al huésped; el cociente entre el poder etiotropo/poder organotropo (efecto sobre el huésped) se denomina índice quimioterápico, que debe ser lo más elevado posible. LUGAR Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS Los medicamentos pueden realizar su acción sin necesidad de ser absorbidos; por ejemplo, cuando se aplican sobre piel o mucosas ya intactas, ya inflamadas o ulcerosas, y se habla en este caso de acción local o tópica; de esta forma actúan los medicamentos irritantes o protectores. Otras veces los fármacos actúan después de haber sido absorbidos, y se habla entonces de acción sistémica o general. Muchas sustancias pueden actuar directamente sobre las células efectoras, como la epinefrina o la acetilcolina, o pueden actuar deforma indirecta favoreciendo la liberación de una sustancia de acción directa; por ejemplo, la tiramina o anfetamina, que liberan norepinefrina en la terminación nerviosa adrenérgica, o los inhibidores de colinesterasa, que impiden la degradación por hidrólisis de la acetilcolina prolongando sus efectos. Los fármacos actúan sobre la materia viva de dos formas: específica y no específica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teoría de receptores formulada por Langley en 1878 y que será comentada posteriormente. «En los fármacos que actúan de forma no específica su actividad biológica está relacionada con su potencial químico o actividad termodinámica» (Principio de Ferguson). La actividad termodinámica es una función que representa el grado de saturación de una sustancia dada en un determinado sistema. Los fármacos de acción no específica tienen una toxicidad de tipo físico-químico modificando propiedades, tales como: adsorción, permeabilidad de membrana, coagulación de proteínas, etcétera. En estos fármacos de acción no específica no hay relación estructura-actividad; destacan las siguientes sustancias: dimetilsulfóxido, anestésicos generales inhalatorios, barbitúricos, hidantoínas, antisépticos, disolventes, etcétera. Los fármacos de acción específica presentan relación estructura-actividad y se fijan sobre receptores.

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Receptor Se denomina receptor la parte de molécula viva que interacciona específicamente con un fármaco; el receptor está constituido fundamentalmente por proteínas que se encuentran en la superficie de la membrana con las que interaccionan fármacos hidrosolubles (monoaminas o péptidos) que no pueden penetrar en el citosol; otras veces los receptores son proteínas intracelulares que reaccionan con sustancias liposolubles como las hormonas esteroideas o las hormonas tiroideas. Se entiende por afinidad la capacidad que tiene un fármaco de unirse a un receptor específico. Se entiende por afinidad intrínseca o eficacia la capacidad que tiene un fármaco unido a un receptor de producir un efecto farmacológico que es función de la dosis aplicada; el valor de la actividad intrínseca oscila entre cero y uno. Un fármaco agonista perfecto es una sustancia que tiene afinidad y la máxima actividad intrínseca, es decir, que es capaz de producir el efecto máximo. Un fármaco antagonista competitivo es una sustancia que tiene afinidad por el receptor, pero carece de actividad intrínseca, se combina con el receptor en el mismo punto que lo hace el agonista, siendo éste excluido; si se aumenta la concentración de agonista, se revierte el bloqueo. Existen algunos casos muy raros de antagonismo competitivo irreversible; por ejemplo, la fenoxibenzamina, que forma un enlace covalente con el receptor alfa adrenérgico y cuyo carácter competitivo se demuestra mediante los experimentos de protección de receptores. Se entiende por agonista parcial aquel fármaco capaz de inducir una respuesta, pero que no puede producir la respuesta máxima normal, por eso el agonista parcial antagoniza agonistas más poderosos. El agonista parcial tiene una actividad intrínseca mayor de cero pero menor de uno y comparte propiedades comunes de los fármacos agonistas y de los antagonistas competitivos, a dosis bajas estimula y a dosis altas antagoniza; ejemplos característicos de agonistas parciales son la nalorfina. nicotina, alfa metilnoradrenalina, etcétera. En el antagonismo no competitivo el inhibidor no actúa en el mismo receptor (R) sobre el que se fija el agonista, sino en una zona próxima (R’) íntimamente relacionada con él; aumentando la concentración de agonista no se puede revertir el efecto y nunca se obtiene la respuesta máxima; la presencia del inhibidor no competitivo disminuye la actividad intrínseca del agonista. Un ejemplo característico de antagonismo no competitivo es el existente entre la noradrenalina y la papaverina. Entre las consecuencias de la interacción fármaco-receptor destacan cambios de permeabilidad de membrana (depolarización o hiperpolarización), fenómenos de activación o inhibición enzimáticas, formación de segundos mensajeros (3’-5’ AMP cíclico, 3’-5’GMP cíclico, inositol 1,4,5 trifosfato, diacilglicerol, prostaglandinas, etcétera), fenómenos de desrepresión (hormonas esteroideas), pero quizá una de las consecuencias mejor estudiadas en estos últimos años es la regulación de receptores, que implica tanto su recambio como la modificación de sus propiedades. El proceso de regulación está gobernado por los propios fármacos. Se habla de regulación homologa, cuando el fármaco actuando sobre su receptor regula su propia respuesta, y de regulación heteróloga, cuando un fármaco actuando sobre su receptor regula la respuesta de otro fármaco (acción permisiva).


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En estos fenómenos de regulación puede haber cambios en la afinidad del fármaco por el receptor o modificaciones en el número de receptores. Frecuentemente los fármacos agonistas suelen regular a la baja el número de sus propios receptores (down regulation), mientras que los fármacos antagonistas producen el fenómeno contrario, aumento del número de receptores (up regulation). La regulación del número y/o sensibilidad de los receptores tiene gran interés en psicofarmacología; piénsese por un momento en el fenómeno de discinesia tardía provocado por los neurolépticos istrados crónicamente, o en el mecanismo de acción de los fármacos timolépticos, que actúan tras un período de latencia de tres-cuatro semanas, al cabo de las cuales aparecen fenómenos de supersensibilidad para receptores adrenérgicos alfa, y subsensibilidad para receptores alfa, y triptaminérgicos 5HT2. Identificación de receptores.—Los dos métodos más empleados para la identificación de receptores son los métodos farmacológicos y las técnicas de fijación de radioligandos marcados. Los métodos farmacológicos de identificación de receptores se basan en el empleo de antagonistas y agonistas específicos en preparaciones de tejidos u órganos aislados; se cuantifican los resultados utilizando algunos parámetros, como el pDx o el pD2 para los agonistas y el pAx o el pA2 para los antagonistas competitivos; no se entra en la descripción de estos parámetros y se remite al lector a la bibliografía reseñada al final del capítulo. La técnica de fijación de radioligandos marcados estudia directa y exclusivamente la fijación del fármaco a su receptor y consiste en la incubación del agonista o antagonista marcado con una preparación conteniendo receptores, seguida de la separación de los complejos formados por el receptor y el ligando marcado del ligando marcado no unido a receptores mediante filtración, centrifugación o precipitación (Figura 5.1). La representación de Scatchard se emplea para representar los resultados de la fijación estereoespecífica de ligandos marcados. Existen técnicas más sofisticadas en el estudio de receptores; por ejemplo, el empleo de la biotecnología y el desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a receptores. Las técnicas autorradiográficas en cerebros humanos de sujetos sanos y enfermos y la tomografía por emisión de positrones pueden en un futuro cercano contribuir a la elaboración de mapas de receptores. Curvas dosis-efecto Entre la dosis y el efecto de un fármaco existen dos tipos de relaciones: cualitativa o cuantal y gradual o cuantitativa, que relaciona la dosis con la magnitud de la respuesta. Cualitativa, cuantal o de tipo todo o nada.—Relaciona la frecuencia con la cual una dosis de un fármaco provoca una respuesta fija del tipo todo o nada (muerte del animal, presentación del estro, convulsiones hipoglucémicas, sueño, etcétera) en un grupo de animales de experimentación, y se clasifica cada animal en dos grupos; reaccionante y no reaccionante. En este caso, como en el anterior, existe una dosis umbral por debajo de la cual no aparece ningún efecto. Si los

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Figura 5.1. Esquema de la técnica de identificación de receptores mediante la fijación de radioligandos. Inicialmente se procede a una incubación de una suspensión de membranas celulares conteniendo el receptor y un fármaco marcado radioactivante y con capacidad para fijarse selectivamente al receptor. Una vez fijado el fármaco marcado al receptor durante el período de incubación, se trata de separar el complejo receptor-fármaco marcado del fármaco marcado libre mediante una filtración que deja escapar a este último. A partir del fármaco marcado unido a los receptores y retenido en el filtro, puede, posteriormente, calcularse el número de receptores y su constante de disociación para ese fármaco

datos se llevan a un sistema cartesiano, poniendo en abscisas la dosis y en ordenadas el número de animales que reacciona, tenemos una curva análoga a la de Gaus. La forma de esta curva ya no es útil para el análisis de las respuestas cuantales, por lo que debe ser transformada. La curva acumulativa o integral de la curva normal, obtenida por modificación de la anterior, resulta de poner en el eje de abscisas la dosis del fármaco y en ordenadas el porcentaje de animales que responde al fármaco. Este tipo de curva tiene forma sigmoide, pero puede ser asimétrica; por eso se mejora la representación si en vez de colocar en abscisas la dosis del fármaco, se pone el logaritmo de la misma; esta variante es también sigmoide, pero simétrica, y la parte central es una línea recta; los extremos de la curva no son lineales y las respuestas límites se encuentran en las asíntotas. La curva puede transformarse en recta mediante un artificio, recurriendo al cálculo de probits. Si en una curva normal integrada se transforma el porcentaje de respuestas que va en ordenadas en desviaciones de la distribución normal, se obtiene el valor denominado distribución equivalente normal, propuesta por Gaddum en 1933. En la Figura 5.2 se muestra la curva normal y la curva integrada o acumulativa; en abscisas se pone la desviación con respecto a la media, obteniéndose unos valores


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Figura 5.2. Diversas formas de representación gráfica de la curva dosis-respuesta cuantal: A) Curva de distribución normal de frecuencias. B) Curva sigmoide, denominada curva acumulativa o curva integrada normal, que relaciona el porcentaje de respuestas con la dosis. C) Curva integrada normal, que relaciona el porcentaje de respuestas con el logaritmo de la dosis. D) Representación rectilínea, que relaciona los probits con el logaritmo de la dosis. Más explicación, en el texto

positivos y negativos, y en ordenadas el porcentaje de respuestas obtenidas. Bliss, en 1935, sugirió que se añadieran cinco unidades a los valores de la desviación equivalente normal con el fin de eliminar las cifras negativas, y se denomina a estos valores así modificados probits, contracción de las palabras probability unit. Se define elprobit como una unidad de respuesta obtenida por la adición de cinco unidades a cada uno de los valores de la desviación equivalente normal, obtenida ésta a su vez del porcentaje de respuesta observada. La utilización de los probits simplifica extraordinariamente el cálculo, al convertir la curva cuantal en una recta que relaciona el logaritmo de la dosis con los probits. Se denominan metámetros los valores obtenidos por transformación de los datos originales o parámetros; por ejemplo, en la curva dosis respuesta logaritmo de dosis-probits se utilizan dos metámetros. Curva dosis respuesta gradual.—Este tipo de curva se obtiene cuando se prueban varias dosis sobre el mismo objeto biológico (órgano aislado, animal entero, etcétera); la concentración mínima que produce un efecto objetivable se denomina dosis umbral; concentraciones inferiores no producen ningún tipo de respuesta. Cuando se representa en abscisas la concentración o dosis del fármaco y en ordenadas el efecto obtenido, la curva tiene la forma de una hipérbola rec-

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tangular análoga a la isoterma de adsorción de Langmuir, de difícil manejo experimental; pero si se pone en abscisas el logaritmo de la concentración de fármaco y en ordenadas su efecto (preferiblemente expresado como porcentaje del efecto máximo) se transforma en una curva sigmoide de más fácil manejo (Figura 5.3). Las características más importantes de la curva dosis-respuesta sigmoide son las siguientes: — Potencia o localización de la curva a lo largo del eje de abscisas. — Pendiente o coeficiente angular de la parte recta de la curva; una pendiente grande indica poco margen entre la dosis umbral y la dosis o concentración que produce el efecto máximo y significa que el fármaco es poco manejable. — Eficacia o efecto máximo obtenible con concentraciones muy elevadas. — Variabilidad; no se puede realizar un único experimento, hay que hacer como mínimo cinco y tratar los datos estadísticamente (cálculo de valores medios y desviaciones estándar) y se observa que una dosis fija puede producir efectos

Figura 5.3. Comparación entre los diversos sistemas de representación del antagonismo competitivo, no competitivo y mixto. Línea continua fina: curva dosis-efecto al agonista solo. Línea continua gruesa: curva dosis-respuesta al agonista en presencia del inhibidor. L = concentración molar del ligando. LR = concentración molar del ligando unido al receptor. E = efecto. Em = efecto máximo. A = concentración molar de agonista


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variables y viceversa, el mismo efecto puede obtenerse con concentraciones diferentes de fármaco. La aplicación de los conceptos de cinética enzimática a la relación dosis-efecto ha permitido transformar la curva dosis respuesta gradual hiperbólico en una recta de más fácil manejo semejante a la expresión doble recíproca de Lineweaver-Burk (1918). FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS Los factores que modifican el efecto de los fármacos se clasifican en: factores fisiológicos, factores farmacológicos, factores patológicos, otros factores. Factores fisiológicos Se destacan los siguientes: Edad.—Los niños son muy sensibles a ciertos fármacos y hormonas que intervienen en el balance hidroelectrolítico o actúan sobre el sistema nervioso central; esta sensibilidad se debe a la inmadurez de los factores y enzimas que intervienen en la biotransformacion, el sistema microsomal es de aparición tardía en la escala filo y ontogenética, la barrera hematoencefálica es más permeable. Los niños, sin embargo, son más resistentes a los cardiotonicos y preparados de belladona y muy sensibles a los opiáceos. Existe una serie de reglas utilizadas para calcular la dosis en el niño conociendo la dosis del adulto: Regla de Clark:

Regla de Dilling:

Regla de Starkenstein:

Regla de Friedman (para lactantes):

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No existe ninguna regla general útil en todos los casos; puede recurriese a la superficie corporal, que no es siempre exacto. Para aplicaciones no orales puede seguirse la regla siguiente: Oral 1

Rectal 2

Subcutánea 1/2

Intramuscular 1/3

Intravenosa 1/4

En el recién nacido se puede presentar el síndrome gris por inmadurez del sistema microsomal. Los ancianos son muy sensibles a determinados fármacos (opiáceos) porque con la edad el sistema microsomal sufre un desgaste. Peso.—Es también un factor importante, los obesos necesitan mayor dosis y hay que ajustar la dosis al peso. Sexo.—La mujer es más sensible a los medicamentos que el varón adulto debido a su diferente dotación hormonal. Los gestágenos inhiben la biotransformación y los andrógenos son inductores enzimáticos. En el embarazo hay una inundación de gestágenos, por eso la sensibilidad a los fármacos es extraordinaria; hay que tener en cuenta que el sistema microsomal está disminuido en el feto. Alteraciones del equilibrio ácido-base.—La alcalinización puede acelerar la eliminación de algunos fármacos de carácter ácido, como los barbitúricos, o retardarla (bases débiles, como la nicotina, mecamilamina), la acidificación tiene efectos contrarios. La acidosis agota la acción de los diuréticos inhibidores de la carbo-nicoanhidrasa y aumenta la eficacia de los mercuriales. La acidosis provocada por la istración de anhídrido carbónico aumenta la profundidad de la anestesia a los tiobarbitúricos. Alteraciones del equilibrio iónico.—La hipokaliemia aumenta la sensibilidad del corazón a los cardiotónicos; los saluréticos provocan hipopotasemia. El calcio potencializa los efectos de los glucósidos cardíacos. Temperatura corporal.—La hipotermia disminuye los efectos de los curáricos competitivos y potencia los efectos de los bloqueantes neuromusculares depolarizantes. La nutrición es un factor importante, comentado en el capítulo de biotransformación. La fatiga generalmente incrementa la toxicidad de los fármacos. La denervación produce supersensibilidad por suprimir el mecanismo de incorporación del neurotransmisor a la terminación nerviosa.

Factores farmacológicos Se destacan los siguientes: Vía de istración.—La velocidad de acción de un fármaco varía de acuerdo con la vía de istración; por vía endovenosa la acción es rapidísima; la vía de istración influye, además, en la biotransformación.


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Ritmo de istración.—La acción de un fármaco varía de acuerdo con la vía de istración, si se da con el estómago lleno o vacío. Los medicamentos irritantes se toleran mejor si hay alimento en el tubo digestivo. Velocidad de inactivación y excreción.—Es un factor que hay que tener en cuenta para evitar la acumulación. Tolerancia.—Se denomina tolerancia a un fenómeno caracterizado por la adaptación de las células a la presencia de un fármaco con disminución de su respuesta al mismo; incrementando la dosis se logra obtener efecto a diferencia de la taquifilaxia en que esto no es posible. Se presenta con los opiáceos, barbitúricos, etanol, nitritos, metilxantinas, etcétera. Existen los siguientes tipos de tolerancia: — Tolerancia de especie; por ejemplo, la rata es muy resistente a los cardiotónicos. — Tolerancia individual, que se presenta en determinados sujetos. — Tolerancia adquirida o de adaptación, que es la más característica y que mejor se ajusta a la definición. — Tolerancia cruzada; un sujeto adaptado a un fármaco determinado presenta tolerancia a todos los medicamentos del mismo grupo; una persona con tolerancia a la morfina presenta el mismo fenómeno con todos los hipnoanalgésicos naturales y sintéticos. Existen tres mecanismos fundamentales de tolerancia: I) tolerancia celular por modificaciones a nivel del receptor (morfina y análogos); II) tolerancia por aceleración de biotransformación (barbitúricos, etanol, meprobamato, fenilbutazona, penicilina destruida por los gérmenes resistentes a la misma, etcétera); III) tolerancia por inhibición de la absorción (arsenicales en el caso de los arsenicófagos del Tirol). Cuando se suprime la istración del fármaco desaparece la tolerancia; en este fenómeno se basa el tratamiento de las toxicomanías. Taquifilaxia (de takus = rápido y phulakterion = protección).—Es un fenómeno caracterizado por disminución o anulación de la respuesta tras la istración de dosis repetidas de un mismo fármaco, y aunque se incremente la dosis no se logra obtener respuesta, es decir, se bloquea su propia acción. Conviene distinguir la taquifilaxia de la inmunidad, que es de presentación más lenta. La taquifilaxia es provocada por agentes de acción indirecta, tales como la anfetamina o tiramina, que liberan el fármaco activo (catecolaminas); cuando los depósitos de éste se depletan, no aparece la respuesta hasta que no tenga lugar una nueva síntesis; por este mecanismo se explica la taquifilaxia provocada por tiramina, anfetamina, etcétera. Sin embargo, existe taquifilaxia para los agentes de acción directa; algunos agonistas producen desensibilización inespecífico, debido, posiblemente, a un incremento de la permeabilidad al potasio a través de la membrana celular excitada; se explica la taquifilaxia a los fármacos de acción directa de acuerdo con la teoría de la velocidad, cuando la disociación se verifica a una velocidad sufi-

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cientemente lenta, de forma que al istrar nuevamente el agonista los receptores están ocupados. Interacciones medicamentosas.—Se discutirán con detalle en un apartado posterior. Factores patológicos Estrés.—En el que hay liberación de glucocorticoides y se modifica la respuesta a los fármacos. Hipertiroidismo.—Los sujetos hipotiroideos toleran dosis mucho más altas de morfina que los individuos normales. Hipotiroidismo.—Los sujetos hipotiroideos son muy sensibles a los efectos farmacológicos de la morfina. Insuficiencia hepática y renal.—En estos estados patológicos se encuentra inhibida la biotransformación y eliminación de los fármacos, respectivamente. Otros factores Factores genéticos.—Discutidos en el capítulo de la biotransformación. Estado de agregación de los animales.—La anfetamina, cocaína y efedrina son diez veces más tóxicas en ratones agrupados en una misma jaula que en el caso del animal aislado en una jaula individual (toxicidad de grupo). Condiciones meteorológicas (luz, grado de humedad, radiación cósmica, ionización del aire, velocidad del viento, polución del aire y del agua, etcétera).—Son factores que influyen en la actividad de los fármacos; por ejemplo, la luz ultravioleta activa las provitaminas D e incrementan la toxicidad de las sustancias fluorescentes (fotosensibilización). Los cambios estacionales que modifican diversos estados patológicos (alergia, ulcus, etcétera) influyen también en la acción de los fármacos. No hay que olvidar tampoco los ritmos biológicos. La polución es importante: el monóxido de carbono inactiva el citocromo P-450, el plomo inhibe su biosíntesis y los hidrocarburos policíclicos son inductores enzimáticos. Idiosincrasia farmacodinámica.—La idiosincrasia es una respuesta anormal no relacionada con la dosis y cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos característicos del medicamento. Las variaciones genéticas que afectan al metabolismo de los fármacos se han comentado en el capítulo anterior (acatalasia, alteraciones en la N-acetilación, alteraciones en la hidroxilación, anemia hemolítica por déficit de glucosa-6-fosfatodehidrogenasa, metahemoglobinemia, pseudocolinesterasas atípicas, etcétera). En la Tabla 5.1 se resumen las variaciones en la respuesta a fármacos debidas a alteraciones genéticas.


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Tabla 5.1. Variantes en la respuesta a fármacos debidas a polimorfismo genético

La anemia hemolítica inducida por 8-aminoquinolinas, sulfonamidas, etcétera, y las crisis de porfiria aguda inducida por barbitúricos, hidrato de doral, etanol, griseofulvina, fenitoína, etcétera, se consideran como ejemplos característicos de variaciones en el metabolismo de los fármacos debidas a polimorfismo genético y han sido tratadas en un capítulo anterior.

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6 Toxicología

SUMARIO: TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS.—TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS. Expulsión del tóxico (tratamiento evacuante). Utilización de antídotos. Tratamiento sintomático.—TOXICOLOGÍA EXPERIMENTAL.—FARMACODEPENDENCIA. Mecanismos de tolerancia y dependencia física: teoría de la expansión enzimática y sus modificaciones.—DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO.—TOXICOLOGÍA AMBIENTAL. Sustancias químicas utilizadas en agricultura: plaguicidas. Aditivos alimentarios. Contaminación atmosférica. Contaminación de las aguas.—MECANISMOS DE LA ALERGIA A MEDICAMENTOS. Alergia a medicamentos tipo I (inmediata). Alergia a medicamentos tipo II. Alergia a medicamentos tipo III. Alergia a medicamentos tipo IV.—BIBLIOGRAFÍA. Monografías y revisiones.

TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS Ningún medicamento está libre de efectos tóxicos, que son realmente una ampliación de los efectos terapéuticos. Entre las causas de toxicidad se pueden distinguir las siguientes: Sobredosificación.—Puede ser absoluta (exceso de dosis) o relativa; la dosis es correcta, pero se istra a sujetos hipersensibles (hipotiroideos, insuficiencia hepática o renal, recién nacidos o prematuros, sujetos con hipopotasemia a los que se istra glucósidos, cardiacos, etcétera). Hipersensibilidad.—Algunos fármacos actúan como haptenos y producen reacciones alérgicas. Idiosincrasia.—Es una respuesta anormal no relacionada con la dosis y cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos característicos del medicamento, que se presenta en ciertos individuos, como, por ejemplo, la anemia hemolítica, consecutiva a la istración de 8-aminoquinolinas; o la agranulocitosis, que se presenta tras la ingestión de fenilbutazona.

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Conocimiento incompleto de la farmacodinamia de los medicamentos. Evaluación incorrecta de las condiciones del enfermo. Interacciones medicamentosas. Efectos colaterales y secundarios.—Se denomina efecto colateral aquel efecto producido con dosis habituales de medicamento, pero que no se desea en un determinado momento; por ejemplo, la atropina se utiliza en el tratamiento del ulcus gastroduodenal, pero provoca trastornos en la visión; los antihistamínicos, utilizados como antialérgicos, provocan somnolencia. Se denomina efecto secundario el efecto no deseado de un medicamento, pero que es consecuencia de su acción farmacológica; por ejemplo, la moniliasis consecutiva a un tratamiento oral con tetraciclinas. En la Tabla 6.1 aparecen las principales reacciones desfavorables (Laporte, 1976; Dukes). Las manifestaciones tóxicas más importantes son las siguientes: 1) Hipersensibilidad o alergia a los fármacos: Shock anafiláctico con hipotensión, disnea, pérdida de conciencia. Reacciones cutáneas, que varían desde el rash ligero a la dermatitis exfoliativa, dermatitis de o por cosméticos, pomadas de antibióticos, etcétera. Reacciones del aparato respiratorio: rinitis, asma. Reacciones vasculares: urticaria, edema angioneurótico, arteritis por degeneración de la túnica media. Fiebre. Reacciones hematológicas: leucocitosis, eosinofilia, adenopatías. Artralgia. Depresión de la médula ósea. Necrosis hepática. Tabla 6.1. Clasificación de las relaciones desfavorables de los fármacos

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Ictericia obstructiva. Degeneración de los túbulos renales. Fotosensibilización (tetraciclinas, fenotiazinas, sulfonamidas). 2) Alteraciones de piel y mucosas: Dermatitis exfoliativa (oro, sulfonamidas, vacunas, etcétera). Alopecia (heparina, antineoplásicos, etcétera). Hipertricosis (andrógenos). Cianosis (sulfonamidas). Corrosión (queratolíticos). Síndromes de Steven-Johnson y Lyell (barbitúricos, salicilatos, sulfonamidas). Lupus eritematoso diseminado y periarteritis nodosa (hidralazina, griseofulvina, sulfonamidas). 3) Trastornos digestivos: Sequedad de mucosas (anticolinérgicos). Ulcus gastroduodenal (corticoides, salicilatos, fenilbutazona) Perforación yeyunal (cloruro potásico). Esteatorrea (neomicina). Síndrome de malabsorción intestinal (aceite de parafina). Náuseas, vómitos, diarrea. 4) Discrasias sanguíneas: Hipercoagulabilidad (anticonceptivos orales, corticoides, etcétera). Hemorragias por hipotrombinemia (dextrano, ácido paraminosalicílico, salicilatos, dicumarínicos, etcétera). Eosinofilia (digitálicos). Leucopenia, granulocitopenia. Anemia megaloblástica (difenilhidantoína, trimetroprim, fenobarbital). Trombocitopenia. Agranulocitosis (antineoplásicos, antitiroideos, sulfonas, etcétera). Anemia aplástica (cloranfenicol, fenilbutazona, oro, 4-aminoquinolinas, etc.). Metahemoglobinemia (sulfonamidas, fenacetina, nitritos). Crisis de porfiria (barbitúricos, plomo, griseofulvina). Anemia hemolítica debida a un déficit del enzima glucosa 6 fosfato dehidrogenasa, esencial para el ciclo de las pentosas, fuente de NADPH2 y glutation reducido (sulfonamidas, antipalúdicos, nitrofuranos, etcétera). 5) Hepatoxicidad: Necrosis hepatocelular (arsénico, anestésicos halogenados, Atofán, inhibidores de monoaminoxidasa). Colostasis intrahepática (fenotiazinas, eritromicina, triacetiloeandomicina, metiltestosterona).

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Coma hepático (diuréticos tiazídicos). Hiperbilirrubinemia y kernicterus (sulfonamidas, vitamina K). Esteatosis (tetraciclinas). Hepatitis crónica activa (nitrofurantoína, Aldomet). 6) Nefrotoxicidad: Degeneración tubular (sulfonamidas, antibióticos aminoglicosídicos, etcétera). Nefritis intersticial (fenacetina). Cristalurias renales (sulfonamidas). Glomerulonefritis. Oliguria. Albuminuria. Hematuria. Nefropatías alérgicas (fenilbutazona). 7) Trastornos del aparato respiratorio: Fibrosis pulmonar (busulfán, metisergida, hidralazina, procainamida, etcétera). Broncoespasmo (histamina, beta adrenolíticos, colinomiméticos, alcaloides fenatrénicos del opio, d-tubocurarina, etcétera). Depresión del centro respiratorio (anestésicos generales, hipnóticos, hipnoanalgésicos, neurolépticos, etcétera). Irritación de la mucosa bronquial (expectorantes). 8) Trastornos cardiovasculares: Fibrilación ventricular (glucósidos cardiacos). Hipertensión (estrógenos, corticoides). Hipotensión. Colapso. Arritmias (psicofármacos, neurolépticos, etcétera). Insuficiencia cardiaca (beta adrenolíticos). Miocarditis tóxica (emetina). 9) Metabolismo y balance hidroelectrolítico: Deshidratación (purgantes, diuréticos, etcétera). Hipokaliemia (purgantes, laxantes, diuréticos mercuriales o tiazídicos). Hiperkaliemia (triamterene, amiloride, espironolactonas, etcétera). Retención de sodio (corticoides, pirazolonas). Hipercalcemia (vitamina D). Hiperuricemia (tiazidas, diazóxido, morfazinamida). Acidosis metabólica (cloruro amónico, inhibidores de carbónico anhidrasa, etcétera).

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Alcalosis metabólica (diuréticos mercuriales). Alcalosis gaseosa (salicilatos). Osteoporosis (corticoides, heparina, hidantoínas). 10) Sistema endocrino: Hipoglucemia (inhibidores de monoaminoxidasa, sulfonilureas, insulina, beta adrenolíticos). Hiperglucemia (tiazidas, diazóxido, corticoides, etcétera). Atrofia suprarrenal (glucocorticoides). Alteraciones sexuales (andrógenos, estrógenos, progestágenos). Hipotiroidismo (sulfonamidas, ácido paraamino salicílico, derivados del tiouracilo, fenilbutazona, etcétera). Impotencia (guanetidina, alfa adrenolíticos, inhibidores de monoamino-oxidasa, etcétera). Amenorrea-galactorrea (clorpromazina, sulpiride, reserpina). 11) Sistema nervioso central y periférico: Estimulación y convulsiones (isoniazida, penicilina, intrarraquídea). Depresión, somnolencia y coma (sedantes centrales). Polineuritis (isoniazida). Parkinsonismo (reserpina, fenotiazinas, butirofenonas, etcétera). Síndrome miasténico (bloqueantes neuromusculares, antibióticos amninoglicósidos). Insomnio (anfetaminas, ritalina, etcétera). 12) Órganos de los sentidos: Lesiones del nervio óptico (etambutol, Disulfiram, helécho macho, etcétera). Cataratas (Triparanol o Mer-29). Degeneración retiniana (4-aminoquinolinas). Glaucoma (atropina, escopolamina, benacticina, imipramina). Anormia (tirotricina). Alteración de la visión de los colores (glucósidos cardiacos, santonina). Miopía transitoria (sulfonamidas, acetazolamida). Sordera (dihidroestreptomicina, kanamicina, etcétera). Vértigos (estreptomicina). 13) Alteraciones de la conducta: Incoordinación motora y alteración de reflejos (meprobamato, benzodiazepinas, etcétera). Ansiedad y aumento de agresividad (cicloserina, anfetaminas, levodopa). Alteraciones de la memoria, atención y aprendizaje. Reacciones paranoides (anfetaminas). Depresión con tendencia al suicidio (reserpina).

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Psicosis tóxica con reacción exógena de Bonhoffer (cloranfenicol, glucósidos cardíacos). Alucinaciones (atropina). Habituación y toxicomanía (etanol, morfina, metadona, barbitúricos, cocaína, etcétera). 14) Trastornos locales: Necrosis muscular (cloruro de calcio). Tromboflebitis (mostazas nitrogenadas). Meningismo químico (penicilina intrarraquídea). Espasmos arteriales (pentotal sódico). 15) Reacción de Herxheimer: Ocurre con los fármacos de acción antiinfecciosa, que llegan a provocar una lisis brutal del agente infeccioso, con liberación masiva de endotoxinas; por ejemplo, la penicilina en el tratamiento de la sífilis, el cloranfenicol en el tratamiento de la fiebre tifoidea, el hetrazán en el tratamiento de la filariasis, las sulfonas en la lepra. 16) Trastornos de superinfección: Los antibióticos (tetraciclinas) de amplio espectro, escasa absorción oral y eliminación biliar, afectan a la flora saprofita intestinal normal, se rompe su equilibrio y dos gérmenes no sensibles a la acción de estos antibióticos (el estafilococo dorado y la Cándida albicans) proliferan, provocando, especialmente el primero, una enteritis supertóxica mortal. La pérdida de la flora intestinal normal conduce a cuadros de avitaminosis con carencia de vitamina K, complejo B, ácido pantoténico, etcétera. 17) Depresión de la defensa inmunitaria: Fenómeno provocado por los glucocorticoides, antineoplásicos e inmunosupresores. 18) Efectos teratogénicos y alteraciones cromosómicas: A raíz de la catástrofe provocada por la talidomida en 1962, hoy es preceptivo el estudio de los fármacos sobre el feto. La presentación de efectos teratogénicos varía según el terreno, que puede ser: a) materno; por ejemplo, es más frecuente la aparición de malformaciones si la embarazada tiene menos de dieciséis años o más de treinta y cinco; b) fetal, existencia o no de deficiencias enzimáticas de origen genético; c) del estado de la placenta y de la edad de la misma, ya que al envejecer aumenta la superficie y disminuye su espesor. La cronología fetal es también otro factor importante; los agentes teratogénicos pueden actuar: a) antes de la

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fecundación, lesionando el óvulo o el espermatozoide (antineoplásicos, radiaciones, etcétera); b) en el estado de segmentación; c) en el período de embriogénesis. La sensibilidad máxima a los fármacos tiene lugar entre los quince y sesenta días para la especie humana. Los principales medicamentos teratógenos son los siguientes: antidiabéticos orales (sulfonilureas, biguanidas), hormonas sexuales, especialmente los gestágenos y esteroides anabolizantes, que provocan pseudohermafroditismo en los fetos femeninos; los antiroideos, que provocan bocio; antineoplásicos, antiepilépticos, barbitúricos, antipalúdicos (pirimetamina, 8-aminoquinolinas, 4-aminoquinolinas), psicofármacos (imipramina), antiinfecciosos (trimetoprim, estreptomicina y cloroquina); estas dos últimas sustancias provocan sorderas fetales. Durante el parto conviene vigilar la istración de narcóticos, que deprimen la respiración fetal, y de anticoagulantes de tipo dicumarínico, que atraviesan la placenta y pueden provocar graves hemorragias en el recién nacido. Los fármacos antineoplásicos (Procarbazina o Natulán, mostazas nitrogenadas, etcétera) provocan alteraciones cromosómicas (fragmentación cromosómica o ruptura de cromátides). El alucinógeno LSD-25 también provoca trastornos cromosómicos. Es interesante destacar los efectos cancerígenos (alquilizantes, antimitóticos, etcétera) y mutagénicos (alquilizantes, hidantoínas). TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS Las manifestaciones alérgicas desaparecen suprimiendo la istración del fármaco responsable. Si fuera necesario se puede proceder a una desensibilización. Los simpaticomiméticos, antihistamínicos y corticoides coadyuvan al tratamiento. Los efectos tóxicos directos se tratan mediante: Expulsión del tóxico (tratamiento evacuante) Mediante lavado de piel y mucosas si ha sido ésta la vía de penetración; lavado gástrico y istración de eméticos si ha sido ingerido (conviene que el enfermo esté consciente para evitar falsas vías); respiración artificial si es un gas o líquido volátil; istración de purgantes, que deben ser salinos, que no favorecen la absorción del tóxico, como los oleosos. Se debe favorecer la eliminación (tratamiento eliminador), mediante acidificación o alcalinización si el pH del organismo está cerca del pKa del fármaco. Diuresis formada con manitol (poliuria osmótica), excluyendo previamente toda anomalía cardiovascular; sangría y exanguinotransfusión, diálisis peritoneal o riñon artificial.

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Utilización de antídotos Pueden ser: — Antídotos químicos, que actúan por: quelación (BA-L o dimercaprol, EDTA), adsorción (carbón animal), neutralización (ácidos o bases), oxidación (permanganato potásico al 1/1.000 o 1/2.000), reducción (rongalita en la intoxicación mercurial), precipitación (yoduros, tanino, agua albuminosa, que se prepara disolviendo seis claras de huevo en un litro de agua), inactivación (glucosa en la intoxicación cianurada por formación de cianhidrinas). — Antídotos fisiológicos (histamina-adrenalina). — Antídotos farmacológicos: antagonistas competitivos (atropina-pilocarpina, histamina-clemizol, etcétera), agonistas parciales (nalorfina-morfina, etcétera). — Antídotos biológicos: utilización de antitoxinas, como en el caso de tétanos, botulismo, picaduras de serpiente, rabia (mediante utilización del suero hiperinmune del Instituto Pasteur). Las Tablas 6.2 y 6.3 presentan los principales antídotos para tóxicos absorbidos y no absorbidos. Tabla 6.2. Antídotos sistémicos para venenos absorbidos Veneno Anfetaminas.

Antídoto, dosis o concentración

Mecanismo de acción

Clorpromacina, 1 mg/kg intramuscular o intravenoso (0,5 mg si también se han ingerido barbitúricos).

Bloquea la excitación.

Atropina, 1 a 4 mg por vía intramuscular o intravenosa; la dosis se repite a intervalos de media hora hasta que aparezcan signos evidentes a atropinización.

Bloquea los efectos muscarínicos.

Cloruro de pralidoxlma, 25 a 50 mg/kg por vía intravenosa, que se puede repetir a intervalos de 12 horas si es necesario.

Regenera la colinesterasa.

Bromuros.

Cloruro de sodio o de amonio, 4 a 6 g diarios.

Acelera la excreción.

Carbono (monóxido de).

Oxígeno (por inhalación).

Acelera la disociación de la carboxihemoglobina.

Cianuro.

Inhalación de nitrito de amilo o, mejor, solución de nitrito de sodio al 2 3% en dosis de 6 a 8 ml/m , istrados lentamente por vía intravenosa. Se continúa con tiosulfato de sodio en dosis de 12,5 g por vía intravenosa, también en forma lenta.

Forma metahemoglobina; el hierro de la metahemoglobina compite con los citocromos por el cianuro.

Anticolinesterasas (órganofosforados; carbamatos: demecarium, neostigmina, fitostigmina, piridostigmina, ambenonium).

Forma tiocianato.

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Tabla 6.2. (continuación) Veneno



Colinérgicos (compuesto de) (esteres de la colina, pilocarpina, arecolina, muscarina, arilamida y carbamato de anticolinesterasas, diferentes a las mencionadas).

Atropina (dosificación igual a la indicada para la intoxicación por anticolinesterasas).

Bloquea los efectos muscarínicos.

Etilenglicol.

Etanol, 0,75 mg/kg por vía intravenosa; después, 0,5 mg/kg cada 4 horas durante 4 días.

Retarda el metabolismo hacia oxalato.

Fenotiacinas (reacción neuromuscular solamente).

Clorhidrato de difenhidramina (1,5 ml/kg) o lactato de biperidén (0,04 mg/kg) intramuscular.

Antiparkinsonianos.

Fluoracetato.

Monoacetato de glicerol, 0,1 a 0,5 ml/kg*.

Evita el bloqueo metabólico.

Fluoruro.

Gluconato de calcio, 2 a 10 mi de solución al 10% por vía intravenosa.

Combate la hipocalcemia y se combina con el fluoruro.

Hierro (sales de).

Mesilato de deferoxamina, 5 g por vía oral o a través del tubo; después, 10 ml/kg cada 4 horas, por vía intramuscular (en presencia de shock se aplican 40 mg/kg en goteo intravenoso durante un período de 4 horas; se puede repetir esta dosis a las 6 horas, para después continuar con 20 mg/kg en goteo cada 12 horas).

Quelación.

Benzodiacepinas.

Flumacenil intravenoso, 0,30 mg cada 60 segundos hasta recuperar conciencia. No sobrepasar los 2 mg.

Antagonismo competitivo.

Metahemoglobina, compuestos que la forman: nitritos, anilina, cloratos, fenacetina, etcétera.

En presencia de cianosis severa se aplica solución de azul de metileno al 1%, 1 ó 2 mg/kg por vía intravenosa.

Reduce la metahemoglobina.

Metales: Antimonio, arsénico, bismuto, oro, mercurio y níquel.

Dimercaprol, 3 a 5 mg/kg, intramuscular, cada 4 horas, durante los dos primeros días; cada 6 horas, durante el tercero, y después, cada 12 horas, durante 10 días o más.

Combinación**.

* Efectivo en estudios experimentales, su efectividad clínica no se ha establecido aún. ** También se puede emplear penicilatnina, pero su efecto es menor que el del dimercaprol.

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Tabla 6.2. (continuación) Veneno



Cio, cromo, cobalto, cobre, manganeso, radio, selenio, uranio y vanadio.

Edatamil calcio disódico, 15 a 25 ml/kg cada 12 horas, por vía intravenosa, durante 5 días; se suspende el tratamiento durante dos días y después se repite tantas veces como sea necesario, según la severidad de los síntomas.

Quelación.

Metanol.

Etanol, 0,75 mg/kg por vía intravenosa; después, 0,5 mg/kg cada 4 horas durante 4 días. Bicarbonato de sodio, 4 mEq/kg, vía intravenosa, cada 4 horas, según necesidad.

Retarda la formación de metabolitos tóxicos.

Narcóticos (y sustitutos).

Tartrato de levalorfán, 0,02 mg/kg; clorhidrato de nalorfina, 0,1 mg/kg, según necesidad, o clorhidrato de naloxona, 0,4 mg, por vía intravenosa.

Antagonista específico de los efectos depresores.

Oxalato.

Gluconato de calcio, 2 a 10 mi de solución al 10% por vía intravenosa.

Precipitación: corrige la hipocalcemia.

Plomo (sintomático).

Dimercaprol, 4 mg/kg, intramuscular; después de 4 horas se istra edatamil calcio disódico, 12,5 mg/kg; los dos medicamentos se pueden repetir cada 4 horas.

Quelación.

Talio.

Dictildiocarbamato sódico*, 30 ml/kg/día, vía oral, en dosis divididas, o difeniltiocarbazona*, 10 ml/kg cada 12 horas, vía oral.

Acelera la eliminación.

Toxina botulínica.

Antitoxina botulínica (específica o polivalente) en dosis intravenosa de 50.000 unidades y después 20.000 diarias.

Inactiva la toxina.

Anticoagulantes orales.

Vitamina K, 5-10 mg/i.v.; repetir tantas veces como sea necesario.

Interfiere con el mecanismo de acción de los dicumarínicos.

Digoxina**.

Anticuerpos Fab antidigoxina.

En experimentación.

Previene o corrige la acidosis.

* En la intoxicación por talio, en estos momentos el mejor antídoto es el azul de Prusia, 10 gramos dos veces al día por vía oral o tubo gástrico hasta que la excreción fecal de talio cese. El azul de Prusia acelera la eliminación. El empleo de los quelantes específicos (dietilditiocarbamato o ditizona) es muy peligroso. ** En la intoxicación por glucósidos cardiacos las sales de potasio son extraordinariamente eficaces, así como el quelante de calcio EDTA, sales de magnesio. La fenitoina combate las arritmias digitálicas ventriculares.

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Tabla 6.2. (continuación) Veneno Paracetamol.

Antídoto, dosis o concentración N-acetilcisteína i.v., 150 mg/kg en 200 ml de suero glucosado en 15 min. Posteriormente, 50 mg/kg, i.v., en 500 ml, durante 4 horas. Por último, 100 mg/kg en 1.000 mi de suero glucosado en las siguientes 16 horas, o metionina, 2,5 g oral; posteriormente, 2,5 g cada 4 horas en tres ocasiones.

Mecanismo de acción Aporte de grupos SH.

Tabla 6.3. Antídotos que actúan localmente frente a tóxicos no absorbidos Antídoto Tóxico Sustancia y dosis o concentración Ácidos corrosivos.


Álcali débil (óxido o hidróxido magnésico). Calcio (véase fluoruros). Ácido débil (vinagre al 1:4, ácido acético al 1% o jugo de limón).

Neutralización.

Alcaloides: Coniína Estricnina Fisostigmina* Quinina

Permanganato potásico, 1:10.000 (lavado).

Oxidación.

Arsénico

Proteínas (leche, clara de huevo, etcétera). Aerosol de bicarbonato sódico. Jabón. Un aceite vegetal (oliva, etcétera). Calcio (leche, agua de cal, lactato o gluconato calcicos). Agua amoniacal al 0,2% o acetato o carbonato amónicos al 1% (lavado). Sulfato de cobre, 0,2% (lavado). Bicarbonato sódico al 5%. Desferrioxamina, 5-10 g.

Adsorción.

Reducción.

Nitrato de plata Sales de bario Yodo

Sulfoxilato formaldehído sódico, 5% (lavado) o proteínas (p. ej., leche). Suero fisiológico (lavado). Sulfato sódico, 0,3 g/kg. Almidón, 1-10%.

Desconocidos y diversos

Carbón activado (5-50 g como suspensión en agua).

Ácido oxálico. Álcalis cáusticos (p. ej., lejía).

Cloro gaseoso Detergentes catiónicos Fenol Fluoruros* Formaldehído Fósforo Hierro* Mercurio*

* También se dispone de antídotos generales (véase Tabla 6.2).

Precipitación. Neutralización.

Neutraliza el HCI. Inactivación. Retrasa la absorción. Precipitación. Forma metenamina. Precipitación. Forma carbonato ferroso. Quelación.

Precipitación. Precipitación. Inactivación. Adsorbe muchos tóxicos.

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Tratamiento sintomático Tiende a sostener las funciones vitales del organismo, mientras se elimina el tóxico. Hay que combatir: — La anoxia, con respiración artificial, istración de carbógeno (5 por 100 de anhídrido carbónico y 95 por 100 de oxígeno), desnudando al enfermo para asegurar la libertad de los movimientos respiratorios. — El coma, mediante vigilancia, aporte alimenticio, ajuste del balance hidroelectrolítico. — Alteraciones cardiovasculares con analépticos, hipertensores, cardiotónicos, sueros salinos, etcétera. — Insuficiencia hepática, utilizando hepatoprotectores, si bien su eficacia es bastante discutible. — Trastornos gastrointestinales con hidratación; manifestaciones nerviosas: sedación de las convulsiones con utilización de psicofármacos, corrección de las alteraciones del sistema nervioso autónomo, etcétera; prevención de las infecciones con sulfonamidas, antibióticos, etcétera. TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL El estudio de los efectos desfavorables en los animales de experimentación tiene una importancia considerable. Se denomina dosis terapéutica aquella que desarrolla una acción eficaz, y dosis tóxica, la que determina ya un cuadro de intoxicación; la zona o espacio que hay entre ambas se denomina zona manuable, cuanto más amplia sea ésta más inocuo será el medicamento. Dosis letal media (D.L. 50), es aquella que provoca la muerte del 50 por 100 del lote de los animales de experimentación al cabo de 48-72 horas de ser istrada; se obtiene por interpolación, métodos estadísticos o bien directamente; la causa de la muerte se determina por examen macro y microscópico de todos los órganos; tiene mucho más interés práctico que la dosis letal máxima (D.L. 100) y letal mínima (D.L. 0). Si en un sistema cartesiano se representa en abscisas la dosis istrada y en ordenadas el porcentaje de animales que fallece, se obtiene una típica curva sigmoide. Se denomina dosis eficaz media (D.E. 50) aquélla a la que responde de forma satisfactoria el 50 por 100 de los animales de experimentación. Se denomina índice terapéutico, según Ehrlich, el cociente entre la dosis eficaz mínima y la dosis máxima tolerada (no letal); para muchos autores este cociente es el factor relativo de seguridad; si esta relación es 1/10, puede utilizarse sin peligro. Para Brock & Schneider, el «índice terapéutico es el cociente entre la dosis letal media y la dosis eficaz media» (Figura 6.1). Índice terapéutico (I.T.) = D.L. 50/D.E. 50. Tiene valor si las curvas de eficacia y toxicidad son paralelas. Se denomina índice de seguridad absoluto el cociente D.L. 0/D.E. 100, y margen de seguridad estándar (M.S.S.) = (D.L. 1/D.E. 99).

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Figura 6.1. Gráfica que relaciona las curvas de acción terapéutica con su dosis eficaz media (DE 50) (izquierda) y de acción tóxica con su dosis letal media (DI 50) (derecha). Nótese el índice terapéutico y el factor absoluto de seguridad

Los estudios de toxicidad aguda tienen que ser realizados en dos o tres especies de animales, y una de ellas tiene que ser no roedor. La toxicidad subaguda se debe estudiar en dos o tres especies de animales durante noventa días, y la toxicidad crónica durante un año o año y medio. En la rata las pruebas de toxicidad crónica son muy difíciles, pues la mortalidad espontánea es muy alta y sólo llegan animales seniles. En las pruebas de toxicidad crónica se estudia: crecimiento, mortalidad, peso de órganos, exámenes de laboratorio y estudio histológico (Aparicio, 1963; Litchfield, 1962). FARMACODEPENDENCIA La Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1969 ha reemplazado el término de toxicomanía por el de farmacodependencia, que se define como «el estado psíquico y a veces también físico resultante de la interacción entre un organismo vivo y un medicamento, que se caracteriza por modificaciones de comportamiento y por otras reacciones, que comprenden siempre una compulsión a tomar el medicamento de un modo continuo o periódico a fin de obtener sus efectos psíquicos y a veces para evitar el malestar de la privación. Este estado puede ir acompañado o no de tolerancia. Un mismo sujeto puede ser dependiente de varios medicamentos». Esta definición es puramente descriptiva, pero tiene el indudable

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mérito de haber sustituido por un término científico el término peyorativo de toxicomanía. Para que la definición sea más precisa, resulta esencial determinar de qué tipo de droga depende el sujeto, y así, se habla de dependencia morfínica, anfetamínica, barbitúrico, etcétera. Tolerancia.—La tolerancia se caracteriza por una disminución gradual del efecto de un fármaco tras su istración repetida, que obliga a incrementar la dosis para obtener el efecto inicial. Existen dos tipos fundamentales de tolerancia: la tolerancia celular o farmacodinámica, por modificaciones en el receptor, caso de los opioides, que llega a ser muy importante cuantitativamente; piénsese que la dosis terapéutica de la morfina es de 10 mg, la dosis mortal es de 100 mg; existen sujetos adictos que pueden tolerar hasta 4 gramos de morfina istrada endovenosamente. La tolerancia farmacocinética consiste en una inhibición de la absorción, caso de los arsenicófagos del Tirol, o en una aceleración de la biotransformación por un fenómeno de inducción enzimática, caso del etanol y de los barbitúricos, este tipo de tolerancia cuantitativamente es mucho menos importante que la anterior. La tolerancia recíproca o cruzada, que desarrolla y presenta tolerancia a una sustancia, se hace tolerante a los efectos de otros fármacos cuya acción es semejante; esto explica que pueda aliviarse el síndrome de privación del alcohólico por medio de barbitúricos y viceversa; igualmente, se aplica metadona o alfaacetilmetadol a los heroinómanos o morfinómanos en una cura de desintoxicación. La tolerancia inversa es la propiedad que poseen ciertos fármacos de producir efectos psicológicos istrados a dosis cada vez más bajas; se presenta con el delta-9-tetrahidrocannabinol, y se explica teniendo en cuenta su intensa acumulación en el tejido adiposo, por la aparición de metabolitos activos, o porque al mejorar la técnica de inhalación se absorbe mayor cantidad de principio activo. Dependencia física.—Se denomina dependencia física a un estado de adaptación caracterizado por la necesidad imprescindible de mantener unos determinados niveles de un fármaco en el organismo para que éste continúe funcionando con normalidad. Cuando la istración de un fármaco se suprime bruscamente o se istra un antagonista, se presenta un cuadro muy serio denomidado síndrome de abstinencia, caracterizado por trastornos mentales o físicos, y cuya gravedad puede ser tal que en algunos casos se requiere la istración endovenosa del fármaco para salvar la vida del sujeto. El síndrome que resulta de la terminación de una droga se denomina abstinencia por supresión, mientras que el producido por la istración de un antagonista se denomina abstinencia precipitada, como, por ejemplo, la resultante de istrar naloxona a un heroinómano; la abstinencia precipitada es más grave que la abstinencia por supresión. Existen dos tipos fundamentales de dependencia física: la de tipo opiáceo, ocasionada por la morfina y sus sucedáneos, y la ocasionada por el etanol y los sedantes, cuyo síndrome de abstinencia se caracteriza por la aparición de ansiedad, temblor, convulsiones y delirio y que, a ser posible, no debe ser provocada nunca por el grave riesgo que supone para la vida del sujeto. Los síndromes de abstinencia a anfetamina, cocaína, nicotina y cafeína son menos graves. Dependencia psíquica.—La dependencia psíquica es un deseo, a veces incoercible, de repetir la istración de un fármaco a fin de obtener las sensa-

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ciones agradables o extraordinarias que es capaz de producir; es un término empleado comúnmente para definir el convencimiento que tiene un individuo de que una sustancia es necesaria para mantener su bienestar aun cuando no pueda tener dependencia física. La dependencia psíquica, no la física, es la que impulsa al adicto a istrarse la droga después de meses o años de abstinencia; es, pues, un factor clave en el fenómeno de la farmacodependencia y se ha relacionado con la estimulación o activación de diversos sistemas o áreas de premio a nivel cerebral, especialmente vías noradrenérgicas, dopaminérgicas y triptaminérgicas del haz prosencefálico y sus terminaciones en el telencéfalo relacionadas con el sistema límbico. La autoistración de fármacos pone en actividad tales sistemas directa o indirectamente, originando procesos de aprendizaje y memoria que tienden a perpetuar esta conducta, correspondiendo a lo que en psicología experimental se describe como condicionamiento operante, en la que el fármaco adquiere la categoría de principal elemento reforzador positivo. Mecanismos de tolerancia y dependencia física: teoría de la expansión enzimática y sus modificaciones Los fenómenos de tolerancia y dependencia física no son equiparables, pero están íntimamente relacionados y se consideran de forma conjunta en las principales teorías que tratan de explicar estos fenómenos. Se han elaborado numerosas teorías para explicar los fenómenos de tolerancia y dependencia física (teoría de la acción dual, teoría homeostática, teoría de la redundancia farmacológica, teoría de la hipersensibilidad por desuso y la teoría de la expansión enzimática). La teoría de la expansión enzimática de Goldstein y Goldstein, elaborada en 1968 y modificada posteriormente, es la que mejor explica los fenómenos de tolerancia y dependencia física y se adapta perfectamente a los modernos conceptos de regulación de receptores tratado en apartados anteriores. En su formulación primitiva esta teoría supone que los fármacos productores de dependencia pueden inicialmente inhibir una enzima que sintetiza una sustancia, por ejemplo, un neurotransmisor, importante para la actividad celular. La disminución de la concentración de esta sustancia conduce a un incremento de la síntesis de enzima, que incremento, a su vez, la cantidad de sustancia. Cuando el fármaco toxicomanígeno está ausente, hay un exceso de enzima que origina una síntesis excesiva, produciendo un fenómeno de rebote. Una modificación de esta teoría más acorde con los modernos conceptos de regulación de receptores propone que el fármaco aditivo incremento el número de receptores al neurotransmisor, que pueden ser activos o silenciosos, y al suprimir el fármaco se produce el fenómeno de rebote. Las modificaciones bioquímicas que tienen lugar en el fenómeno de dependencia física están relacionadas con la biosíntesis proteica (la actinomicina D inhibe el desarrollo de la tolerancia/dependencia), metabolismo de neurotransmisores (norepinefrina, dopamina, serotonina, acetilcolina, GABA, etcétera; la Tabla 6.4 relaciona diversas drogas activas con algunos neurotransmisores cerebrales), incremento de la actividad adenilciclasa (la hiperactividad del síndrome de abstinencia a opioides se relacionaría con un incremento del nivel intracerebral de

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Tabla 6.4. Interacciones entre diversas drogas aditivas y neurotransmisores cerebrales Droga aditiva

Neurotransmisor implicado

Barbitúricos Benzodiacepinas Etanol

GABA

Cocaína Anfetaminas

Catecolaminas (noradrenalina, dopamina, adrenalina?)

Opioides (morfina, heroína, etcétera) ...... Opioides endósenos (encefalinas, endorfinas, dinorfinas, etcétera). Nicotina .................................................... Acetilcolina. Cafeína ..................................................... Adenosina. Cannabis .................................................. Anandamida. LSD-25 Fenciclidina* * La fenciclidina y la ketamina son anestésicos generales disociativos; se fijan sobre un receptor específico emparentado con los receptores sigma opioides; la fenciclidina, además, favorece la liberación de dopamina y bloquea su recaptación e interacciona con el receptor NMDA de aspartato/glutamato.

3’-5’AMP cíclico), disminución de la concentración intracelular de calción iónico libre, bloqueo de la vía endorfínica por inhibición de la síntesis o liberación de encefalinas, etcétera. Los datos obtenidos hasta ahora son muy contradictorios y su análisis sólo lograría incrementar el grado de confusión sobre el tema. En cuanto a la etiopatogenia, debemos destacar que casi todos los toxicómanos son personalidades psicopáticas y que la farmacodependencia no es sino una manifestación más de su efecto constitucional: son personalidades psicopáticas, inarmónicas, inadaptadas al mundo, que no soportan las sensaciones desagradables, que buscan la liberación de sentimientos de angustia, de culpa o de vacío. La utilización proporciona un medio para escapar de la realidad, para salvar el abismo que media entre las ambiciones y las realizaciones o el deseo de nuevas emociones; se puede hablar de toxicómanos sin tóxico. Comienza el vicio por curiosidad, malos ejemplos o por prescripción facultativa. Muchas veces el médico receta por complacencia este tipo de preparados a sujetos con estas taras previas. Los psicoanalistas afirman que el tóxico constituiría un «trágico sustituto de la persona querida». Los efectos que se tratan de obtener con la continua istración del fármaco son la euforia y el ensueño, siendo la primera el pedestal de la toxicomanía. Ciertos tipos de trabajo se ven facilitados por la utilización de estos tóxicos; páginas inmortales han sido escritas bajo la influencia de la morfina o drogas similares. Al raciocinio sereno sucede la fantasía desbordada. Citemos los ejemplos de Tomás de Quincey, Gautier, Baudelaire, Taylor Coleridge, Edgard Alian Poe, Aldous Huxley, especialmente este último, que describe los efectos de estos fármacos en sus obras Cielo e infierno y Las puertas de la percepción. Los fármacos que producen farmacodependencia se clasifican en la Tabla 6.5.

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Tabla 6.5. Clasificación de los fármacos que producen farmacodependencia 1. DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 1.1. Hipnóticos:

3. ALUCINÓGENOSYPSICOTOMIMÉTICOS

Derivados de la urea (barbitúricos, bromural, adalina, sedormid, ectilurea). Derivados del ácido carbámico (etinamato, hedonal). Piperidindionas (persedón, nodular, glutetimida). Alcoholes (etanol, tribromoetanol, clorobutanol, hidrato de amileno, metllparafinol, etilclorovinol, etcétera). Quinazolinas (metacualona, meclocualona). Sulfonas (sulfonal, trional, tetronal). Benzodiazepinas (nitracepán, fluracepán, flunitracepán, etcétera).

Derivados de la triptamina

• • • • • •

Derivados del harmano

• Banisterina o harmina. • Harmalina. • Yohimbina.

Aminocromos

• Adenocromo. • Adrenolutina.

1.2. Hipnoanalgésicos: Naturales (morfina, codeína). Semisintéticos (heroína, dllaudid, metopón, dicodid, eucodal, numorfán). Sintéticos (meperidina, alfaprodina, cetobemidona, anileridina, profadol, ethoheptacina, piminodina, fentanyl, difenoxilato, prodilina, metadona, acetilmetadol, fenadoxona, dextromoramida, isometadona, dextropropoxifeno, levortanol, fenazocina, metotrimepracina, etonitacina, tramadol).

3.1. Derivados indólicos:

Derivados del ác. lisérgico Índoles complejos

Alfametiltriptamina. NN-dimetiltriptamina. NN-dietiltriptamina Psilocina. Bufotenina. Psilocibina.

• LSD-25 o lisergida. • Ergina o lisergamida. • Ibogaína. • Voacangina. • Voacamina.

3.2. Aminas simpaticomiméticas:

Éter etílico, trieloroetileno, cloroformo.

Dimetoxianfetamina. DOM (2-5 dimetoxi 4 metilanfetamina). DOET (2-5 dimetoxi 4 etilanfetamina). MDA (3-4 metilendioxianfetamina). MMDA (metoximetilen dioxianfetamina). Catina o norpseudoefedrina. Mescalina. Alta metilmescalina ó 3-4-5 trimetoxianfetamina.

1.4. Tranquilo relajantes:

3.3. Derivados de la isoquinolina:

Diosustituidos (meprobarnato, mebutamato). Benzodiacepinas (diacepán, clordiacepóxido, oxacepán, rivotril).

Bulbocapnina, anhalonina, peyotina, coridina, isocoridina.

1.3. Anestésicos generales:

1.5. Disolventes por inhalación: Tolueno, hexano, acetato de etilo, acetona, tetracloruro de carbono, tetracloroetileno. 2. ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 2.1. Anestésicos locales: Cocaína. 2.2. Aminas despertadoras: Anfetamina, metanfetamina, ritalina, pipradol, preludín, pervitina, mefentermina, prolintano. 2.3. Metilxantinas: Cafeína, teobromina, teofilina. 2.4. Tabaco: Nicotina.

3.4. Detivados piperidínicos (anticolinérgicos): Atropina, escopolamina, ditrán o JB 329, JB 336, JB318, MER16. Fenciclidina, dioxadrol o dexoxadrol. 3.5. Varios: Cannabis sativa (tetrahidrocannabinol). Synhexil o parahexilo. Myristica fragans (miristicina). Safrol. Asarona. Kava-kava (dihidrokavaína). Amanita muscaria (muscinol, ácido ¡botánico). Propranolol. Antagonistas narcóticos. Cromoglicato disódico. Amantadina. Ketamina. Antidepresivos tricíclicos.

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En cuanto a las consecuencias generales de la farmacodependencia, debemos de destacar las siguientes: Reacciones antisociales (hurtos, falsificación de recetas, incremento de la agresividad, suicidios, homicidios, tráfico ilegal, síndrome amotivacional). Síndromes por déficit de la actividad (astenia, interrupción de la actividad motora, disminución de la función intelectual). Infecciones y disminución de las defensas por suciedad (las inyecciones se ponen sin asepsia), hipoalimentación, etcétera. Hay que tener en cuenta que todo se sacrifica por la obtención del tóxico, que llega a ser el objeto fundamental de la existencia. Destacan la hepatitis B y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Peligros por sobredosificación, importantes cuando los productos no son puros y vienen mezclados fraudulentamente con sustancias inertes. Aparición de psicosis esquizofrénica en personas predispuestas, especialmente con el empleo de anfetaminas y LSD25. Existen efectos tóxicos específicos de cada grupo de fármacos, que se describirán con todo detalle en la Farmacología especial. El tratamiento de la farmacodependencia se basa en la supresión del fármaco responsable, que puede ser brusca, rápida o gradual. La deshabituación brusca no es aconsejable, pues provoca un grave síndrome de abstinencia; la lenta tampoco es muy recomendable, pues ni el enfermo ni el médico se deciden a suspender la istración; es, pues, el segundo método el más aconsejable. Se calcula la dosis mínima por debajo de la cual se presenta el síndrome de abstinencia, se mantiene 5-10 días, al cabo de los cuales se suprime la droga y se trata al enfermo con hidrato de cloral, neurolépticos, etcétera, a veces hibernación artificial; algunas veces se acostumbra al enfermo a otra sustancia cuyo síndrome de abstinencia sea más leve por tener una vida media más prolongada; en el caso de la farmacodependencia a la morfina o heroína, se recurre a la metadona. Muchos toxicómanos se prestan voluntariamente a la cura de deshabituación, ya que se pierde la tolerancia y se puede volver a comenzar el vicio con dosis mucho más bajas, lo que le abarata considerablemente. Todas estas medidas deben reforzarse con un tratamiento psicoterápico adecuado para mejorar la neurosis o psicopatía de fondo. En el caso de la toxicomanía morfínica, se describen casos de curación espontánea por un proceso de maduración. La curación de Quincey, maravillosamente expuesta en su obra Confesiones de un comedor de opio inglés, Colección Austral, núm. 1.169, se debió, posiblemente, a este mecanismo. Se puede recurrir a técnicas de intimidación utilizando disulfirán en el alcoholismo crónico o antagonistas narcóticos en la dependencia a opioides. DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO Una vez que se han completado los estudios animales por determinación de la toxicidad, aguda, subaguda, crónica e índice terapéutico, se pasa a los estudios humanos, que tienen lugar en cuatro fases:

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Fase I.—Pruebas de tolerancia, que se realizan en un pequeño grupo de voluntarios humanos, donde se observan las diferencias cualitativas y cuantitativas con respecto a los resultados obtenidos en los animales de experimentación. Se realiza un estudio farmacocinético y farmacodinámico. Fase II.—Estudio clínico controlado, de la eficacia terapéutica y de la toxicidad, se determina la eficacia del nuevo fármaco frente a un placebo (sustancia inerte carente de efectos farmacológicos), mediante la técnica doble ciego. Fase III.—Amplio ensayo clínico, empleando numerosos enfermos y hospitales (equipo de Farmacología Clínica que realiza estudios multicéntricos). Al terminar esta fase se tiene que estar seguro de que el fármaco es efectivo y no peligroso para los usos propuestos. Fase IV.—En esta fase se produce el lanzamiento al mercado y se comienza el tratamiento de la enfermedad a la que va destinado. Esta fase no termina nunca, ya que se vigilan sus efectos y toxicidad (farmacovigilancia). TOXICOLOGÍ A AMBIENTAL Con la llegada de la urbanización y, sobre todo, del desarrollo industrial, se han vertido (y se vierten) al medio ambiente gran cantidad de nuevas sustancias químicas. Aunque en un principio la mayoría de estas sustancias químicas no estaban destinadas ni al hombre ni al medio ambiente, a la larga han acabado afectando a ambos. Esta contaminación química y sus consecuencias sobre el hombre y el ecosistema es la toxicidad ambiental. Ño es preciso recordar la gran trascendencia que tiene: afecta a toda la población y al medio ambiente en que ésta vive. El campo que cubre la toxicología ambiental es tan amplio que su estudio precisa de un enfoque multidisciplinario: ingeniería agrónoma, química analítica, higinistas industriales, técnicos sanitarios, etcétera. Una dificultad adicional es el hecho de que existen unos tres millones de sustancias químicas sintetizadas, muchas de ellas tóxicas para el hombre. Como se puede comprender, su estudio desborda nuestros límites, por lo que haremos sólo mención de los principales grupos de tóxicos ambientales según el área en que éstos actúen. Para un estudio más detallado deben consultarse otras obras más especializadas. Sustancias químicas utilizadas en agricultura: plaguicidas La producción agrícola se ha visto muy incrementada a partir de la segunda guerra mundial como consecuencia —entre otros factores— del creciente desarrollo y uso de los plaguicidas. Asimismo, su uso ha permitido el control de los vectores de ciertas enfermedades transmisibles. Su uso, hoy en día, no puede erradicarse; sólo cabe utilizarlos con mayor raciocinio y continuar la búsqueda de nuevos plaguicidas menos tóxicos y más eficaces y baratos. La toxicidad aguda de estas sustancias es mínima, pero los problemas de toxicidad crónica y deterioro ambiental son graves. Esta toxicidad crónica no sólo

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incluye a las personas que los utilizan (agricultores), sino que con frecuencia quedan residuos de los diversos plaguicidas en el producto agrícola, y el hombre los va a ingerir en su alimentación (muchos casos de intoxicación aguda por plaguicidas se deben al consumo de alimentos muy contaminados). Los plaguicidas incluyen a los diversos compuestos que se utilizan para destruir formas de vida que la sociedad considera indeseables. Dentro de los plaguicidas se encuentran los insecticidas, raticidas, fungicidas, herbicidas y sustancias para fumigar. Los principales compuestos de cada grupo se encuentran clasificados en la Tabla 6.6. Para un estudio más detallado se remite al lector a libros más especializados. Tabla 6.6. Plaguicidas A) INSECTICIDAS: — Insecticidas botánicos: piretrinas, rotenona, nicotina. — Insecticidas inhibidores de la colinesterasa: organofosforados (TEPP, paratión, malatión, etcétera) y carbamatos (carbarilo, butacarboxima, mexacarbato, etcétera). — Hidrocarburos clorados: • Derivados del clorobenceno: DDT (dicloro difeniltricloroetano), DDD, TDE, dimite, clorobensido, clorofenetol, mitran, tedion, tetrasul, etc.). • Cántenos clorados: toxafeno, strobane (mezcla). • Hexacloruro de benceno y lindano. • Hidrocarburos policídicos clorados: aldrin, dieldrin, endrin, isodrin, mirex, thiodan, kepone, clordeno, heptaclor, clordecone, metoxiclor. B) SUSTANCIAS PARA FUMIGACIÓN: Cianuro de hidrógeno, acrilonitrilo, bromuro de metilo, dibromocloropropano, dibromuro de etileno, fosfina, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, óxido de etileno, metilbromuro, etcétera. C) RODENTICIDAS O RATICIDAS: Warfarina, escila roja, monofluoroacetato de sodio, fósforo blanco, fluoruro de cinc, alfanaftiltiourea (ANTU). Sales de talio. D) HERBICIDAS: Compuestos clorofenoxi: ácido 2-4-diclorofenoxiacético (2-4-D) y ácido 2,4,5-tricloro fenoxiacético (2,4,5-T). Dinitrofenoles: 2,4-dinitrofenol, DNOC o dinitro ortocresol. Compuestos de bipiridilo: paraquat, cloromequat, mepiquat, difenzoquat. E) FUNGICIDAS: Ditiocarbamatos: derivados del dimetilditiocarbamato (ziram o febram) y derivados del etilenobisditiocarbamato, mexaclorobenceno y pentaclorofenol.

Aditivos alimentarios Desde el comienzo de este siglo se ha incrementado enormemente el empleo de diversas sustancias (aditivos) por parte de la industria de la alimentación en la producción y conservación de los alimentos.

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Los aditivos alimentarios, según su uso, los podemos clasificar en varios grupos: — Sustancias que modifican los caracteres organolépticos (colorantes, aromas, edulcorantes, etcétera). — Estabilizadores del aspecto o caracteres físicos (emulgentes, espesantes, espumígenos, antiespuma, anticristalizantes, humectantes, estabilizadores de la consistencia de productos vegetales, etcétera). — Conservadores de alteraciones biológicas o químicas (mejoradores de cualidades nutritivas, correctores de los vinos, etcétera). — Productos ocasionales (contaminaciones con productos ajenos a los alimentos: herbicidas, rodenticidas, insecticidas, metales, impurezas, etcétera). — Fármacos: por ejemplo, hormonas (estrógenos, dietiletilbestrol, utilizados para acelerar el crecimiento de los animales) y antibióticos. En la práctica, esto se traduce en el empleo de unas tres mil sustancias químicas por parte de la industria de la alimentación, calculándose que un individuo consume, aproximadamente, un kilogramo de aditivos alimentarios en un año, siendo algunos de ellos tóxicos para el hombre. La tendencia actual está dirigida a regular con mayor precisión qué aditivos deben ser permitidos o tolerados y en qué proporción, problema que compete al industrial, al investigador y al legislador. El síndrome tóxico nos da la idea de la gran importancia de este campo. Contaminación atmosférica Los contaminantes más importantes del aire son: el monóxido de carbono (52 por 100), óxidos de azufre (18 por 100), hidrocarburos (12 por 100), sustancias particuladas (10 por 100), óxidos de nitrógeno (6 por 100) y otros compuestos (2 por 100) (Tabla 6.7). La mayoría de la contaminación atmosférica (90 por 100) procede del creciente desarrollo industrial: transporte (60 por 100), industria (18 por 100), generación de energía eléctrica (13 por 100), calefacción (6 por 100) y eliminación de desechos (3 por 100), lo cual nos da idea de la irreversibilidad de la situación. Los efectos de la contaminación atmosférica sobre la salud son de sobra conocidos. Todos estos contaminantes penetran por vía respiratoria; en el caso de las partículas, éstas se quedan depositadas, según su tamaño, a lo largo del aparato respiratorio, y en el caso de los gases llegan al alvéolo, donde muchos de ellos se absorben. Existe una comprobada relación entre un incremento brusco de la contaminación y una mayor incidencia de morbilidad y mortalidad, sobre todo en personas mayores que tenían previamente afecciones cardiacas y/o respiratorias. Aparte de estos casos de toxicidad aguda, también existe una clara relación entre vivir en un medio con contaminación atmosférica y aparición de cierta patología, sobre todo de tipo neumológico (infecciones del aparato respiratorio, procesos obstructivos bronquiales y hasta posibilidad de desarrollo de cáncer de pulmón), cardio-vascular, trastornos alérgicos y enfermedades oculares inflamatorias. Como señalamos en la Tabla 6.7, algunos de estos contaminantes se encuentran principalmente en el lugar de trabajo y van a ser causa de patología laboral.

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Tabla 6.7. Contaminantes atmosféricos • MONÓXIDO DE CARBONO: Se produce por la combustión incompleta del carbono o materiales carbonosos. Es el contaminante más importante de la atmósfera y gran número de muertes accidentales y suicidas se deben a él. La toxicidad que produce es debida a la unión del CO con la hemoglobina para formar carboxihemoglobina. • ÓXIDOS DE AZUFRE: Los principales contaminantes son: dióxido y trióxido de azufre, ácido sulfúrico, ácido sulfhídrico, sulfates particulados y mercaptanos (metilmercaptano, butilmercaptano, etcétera). • HIDROCARBUROS: Se emplean en la industria, y ellos y sus vapores van a ser, sobre todo, causa de patología laboral. Los principales son: — Hidrocarburos alifáticos: metano, etano, propano, butano, n-hexano, nafta, querosén, productos destilados del petróleo (gasolina, etcétera). — Hidrocarburos aromáticos: benceno, xileno, tolueno, etcétera. — Hidrocarburos halogenados: tetracloruro de carbono, tricloroetileno, tetracloroetileno, cloruro de metileno, cloroformo, bromuro de metilo, etcétera. — Podemos incluir aquí también a los alcoholes alifáticos: etanol, metanol, isopropanol, etcétera. Los glioles: etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, etcétera, y a los aldehídos y cetonas: formaldehído, acetona, acroleína, etcétera. • SUSTANCIAS PARTICULADAS: Son, al igual que en el caso anterior, causa de patología laboral, pudiendo ocasionar manifestaciones dermatológicas y/o respiratorias: neumoconiosis. Las principales sustancias particuladas causantes de neumoconiosis son: polvos de sílice; bióxido de silicio, óxido de silicio, etcétera (silicosis). Polvo de amianto; minerales hidratados de silicatos (asbestosis). El polvo del carbón (neumoconiosis de los trabajadores del carbón). Aluminosis o pulmón de bauxita, enfermedad del berilio, bisinosis (por el polvo de algodón), bagazosis (por el polvo de la caña de azúcar), etcétera. • ÓXIDOS DE NITRÓGENO: El principal es el dióxido de nitrógeno, que es un agente oxidante con intensa acción irritante pulmonar. • OTROS COMPUESTOS: El ozono: es un poderoso oxidante con intensa acción irritante pulmonar, amoniaco, cloro, clorufos, fluorhídrico, fluoruros, olores, productos radiactivos, etcétera.

Contaminación de las aguas Como consecuencia del vertido al agua de distintas sustancias y/o energías, en las últimas décadas se ha producido una creciente contaminación del agua, lo cual tiene muy serias consecuencias: interfiere con las reacciones biológicas depuradoras del agua, dificulta la vida en el medio acuoso (disminución de la pesca), disminución de la calidad del agua desde el punto de vista sanitario, con riesgo para la salud pública, alteración del ecosistema y hasta dificulta nuestras relaciones de ocio. Son varias las causas que han originado (y originan) esta creciente contaminación del agua. La polución química: subproductos industriales, detergentes. Los hidrocarburos (subproductos de las refinerías y accidentes de los petroleros), plaguicidas, productos inorgánicos, etcétera. La polución bacteriana y virológica. Los productos orgánicos secundarios, desechos de los hombres y animales. Y recientemente, la polución térmica y/o radiactiva, consecuencia del desarrollo de las centrales térmicas y nucleares. Desgraciadamente, es una situación casi irreversible, que precisa rápidas soluciones. Hay casos particulares, como el del plomo y mercurio, que han pasado de ser

TOXICOLOGÍA

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tóxicos profesionales a ser tóxicos ambientales, como consecuencia del gran uso de las sustancias que lo contienen. Otra situación especial son las radiaciones, que por su creciente empleo son cada vez más causas de toxicología ambiental. MECANISMOS DE LA ALERGIA A MEDICAMENTOS Alergia a medicamentos tipo I (inmediata) Esta forma de alergia comprende reacciones mediadas por IgE a picaduras de animales y medicamentos. Las reacciones son de tres clases: anafilaxia, urticaria y angioedema. Las moléculas medicamentosas pequeñas pueden actuar como haptenos cuando se unen a proteínas transportadoras, iniciando la proliferación y diferenciación de los linfocitos B y la síntesis de anticuerpos IgE. Estos se unen a células cebadas tisulares y a basófilos sanguíneos, que resultan de este modo sensibilizados. En una exposición posterior el medicamento antigénico se une a anticuerpos, desencadenando la liberación de mediadores a respuestas vasculares y la lesión tisular, como histamina, cininas, prostaglandinas y leucotrienos. Los fármacos que comúnmente causan reacciones alérgicas tipo I son las penicilinas y las sulfonamidas. Alergia a medicamentos tipo II En ella intervienen anticuerpos de clase IgG o IgM, que se unen a los eritrocitos circulantes. En la reexposición al antígeno hay lisis celular dependiente de complemento. Las reacciones alérgicas tipo II incluyen síndromes autoinmunitarios, como agranulocitosis (por varios medicamentos) y lupus eritematoso sistémico (por exposición a hidralacina o procainamida). Alergia a medicamentos tipo III Este tipo complejo de reacción comprende anticuerpos IgM o IgG fiadores del complemento y tal vez anticuerpos IgE. Son ejemplos la enfermedad del suero inducida por fármacos y la vasculitis; además, el síndrome de Stevens-Johnson puede producirse por mecanismos tipo III. Alergia a medicamentos tipo IV Ésta es una reacción mediada por células y puede producirse por aplicación tópica de medicamentos, como la dermatitis por o.

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7 Interacciones medicamentosas

Sumario: INTRODUCCIÓN.—CLASIFICACIÓN. Incompatibilidades físicas y químicas. Interacciones farmacocinéticas. Interacciones farmacodinámicas y terapéuticas. Interferencias con las pruebas de laboratorio y funcionales. Interacciones nutrientesmedicamentos.—BIBLIOGRAFÍA. Monografías y revisiones.—APÉNDICE: PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.

INTRODUCCIÓN La terapéutica antigua empleaba con mucha frecuencia en una receta asociaciones tan complejas que difícilmente se podía adivinar el efecto que de ellas podía obtenerse, presentándose además interacciones medicamentosas muy peligrosas. En los comienzos de nuestro siglo vino una reacción contra esta absurda polifarmacia. Huchard en 1909 decía: «Aconsejo no emplear a la vez más que un solo medicamento, sea alcaloide o glicósido, cuya acción fisiológica y terapéutica os será bien conocida... Desconfiad de las asociaciones medicamentosas que pueden contrariar la acción fisiológica y terapéutica, que son aún capaces de producir mezclas muy similares e inútiles cuando no peligrosas...». En el momento presente se sigue abusando de la polifarmacia, los enfermos reciben un número cada vez más elevado de fármacos, bien simultáneamente, bien en forma secuencial, por lo que actualmente la presentación de interacciones medicamentosas es cada vez más frecuente. Las consecuencias de las interacciones medicamentosas pueden ser las siguientes: a) Incremento de la toxicidad. b) Disminución de la actividad terapéutica. c) Incremento de la actividad terapéutica.

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La tercera posibilidad es deseable y es la única justificación de las asociaciones medicamentosas. CLASIFICACIÓN Las interacciones medicamentosas pueden clasificarse de la siguiente forma (Laporte, 1971; Martín, 1971; Stanaszeck, 1972; Swidler, 1971; Wade, 1970; Neuman, 1976; Velasco-Martín, 1975; Sánchez García, 1976): I. Interacciones fuera del organismo (incompatibilidades físicas y químicas). II. Interacciones farmacocinéticas, antes de que los fármacos actúen a nivel del receptor, por interferencias en la absorción, transporte y almacenamiento en proteínas plasmáticas y tisulares, biotransformación y eliminación. III. Interacciones farmacodinámicas y terapéuticas. IV. Interferencias con las pruebas de laboratorio. Incompatibilidades físicas y químicas 1) Incompatibilidades físicas que pueden ser de estado (un líquido como el aceite de quenopodio no puede ser nunca recetado en sellos); por delicuescencia, el cloruro cálcico o el hidrato de cloral no pueden ser recetados en sellos o papeles, algunas asociaciones originan cuerpos pastosos o líquidos (antipirina-salicilato sódico, mentol-hidrato de cloral, etcétera); por insolubilidad, el mentol y el cloruro mercurioso no se disuelven en agua; por adsorción, la insulina se fija a los recipientes de vidrio, por lo que no puede istrarse mediante infusión continua por vía intravenosa. 2) Las incompatibilidades químicas ocurren por reacciones de los diversos componentes entre sí, dando lugar a: precipitaciones, desprendimientos de gases, formación de mezclas explosivas, neutralización, quelación, oxidación, degradación por alteración de pH, etcétera. Por ejemplo, no se puede poner en la misma jeringa fenobarbital y clorpromazina, pues se forma un precipitado; no se puede mezclar permanganato potásico, ácido sulfúrico y etanol o clorato potásico y tanino, pues se forman mezclas explosivas; la heparina, de carácter ácido, se neutraliza con el azul de toluidina o sulfato de protamina, de carácter básico. Los cloruros o clorhidratos son incompatibles con el nitrato de plata por formarse un precipitado de cloruro argéntico. Estas incompatibilidades de tipo químico son importantes cuando se añaden fármacos a los sistemas de infusión de líquidos por vía endovenosa; por ejemplo, el bisulfito sódico, utilizado para proteger de la oxidación a las catecolaminas, favorece la inactivación de las penicilinas; los complejos vitamínicos del grupo B favorecen la oxidación e inactivación de las tetraciclinas (Fowler, 1967).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

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Interacciones farmacocinéticas 1) Interferencias en la vía de absorción.—Los agentes quelantes de metales, como las tetraciclinas, se absorben muy mal en presencia de calcio, aluminio, magnesio, etcétera. Las alteraciones de pH modifican la absorción de algunos fármacos; por ejemplo, el bicarbonato sódico disminuye la absorción digestiva de los salicilatos, favoreciendo, por el contrario, la de las bases débiles como la anfetamina. Los adsorbentes inertes, como el caolín, carbón animal o resinas cambiadoras de iones, como la colestiramina, impiden la absorción de gran número de sustancias; el aceite de parafina disuelve las vitaminas liposolubles e impide su absorción. Los fármacos que alteran el tránsito intestinal, como los opiáceos o purgantes, alteran la absorción de muchos medicamentos. La presencia de alimentos interfiere la absorción de muchos fármacos, por ejemplo, la ampicilina, por lo que debe istrarse este antibiótico una hora antes o dos después de las comidas. Algunos fármacos, como la alfa metildopa, se absorben a nivel intestinal por un proceso de transporte activo normalmente utilizado por aminoácidos, por ello el fármaco y el sustrato fisiológico compiten con el transportador y la absorción del medicamento puede verse interferida. La difenilhidantoína interfiere con la absorción digestiva del ácido fólico por inhibir la actividad de las enzimas desconjugadoras responsables de la transformación de poliglutamatos en monoglutamatos, etapa previa imprescindible para su absorción, por esta interacción se explica la anemia megaloblástica inducida por la difenilhidantoína. Existen otras interferencias en la absorción digestiva cuyo mecanismo está mal dilucidado (barbitúricos-dicumarol, barbitúricos-griseofulvina) (Morrelli y Melmon, 1972). La istración parenteral puede verse interferida o modificada por los vasoconstrictores o vasodilatadores, la hialuronidasa (factor de difusión) acelera la absorción de muchos fármacos. En cuanto a la vía tópica, el dimetilsulfóxido incrementa la penetración percutánea de muchos medicamentos (Velasco-Martín, 1976). Determinadas sustancias, como la procaína, protamina y polivinilpirrolidona, retardan la absorción de algunas sustancias como la penicilina, insulina, heparina, etcétera (Martínez Remírez, 1977). 2) Interferencias en los lugares de transporte y almacenamiento.—El fármaco una vez absorbido se distribuye entre la sangre y los tejidos y se une a diversos biopolímeros, fundamentalmente proteínas. La fracción de fármaco ligada se considera forma de depósito. La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas disminuye su difusión, retarda la eliminación y prolonga la duración del efecto. La combinación de los fármacos con las proteínas plasmáticas es semejante a la interacción fármaco-receptor, ya que se puede considerar a aquéllas como receptores silenciosos. Algunos fármacos unidos a las proteínas plasmáticas pueden ser desplazados por otras sustancias aumentando la concentración de la fracción libre; por ejemplo, el sulfafenazol es desplazado por las sulfonilureas; el warfarin, por la fenilbutazona; la bilirrubina, por las sulfanilamidas. A nivel de las proteínas tisulares pueden ocurrir fenómenos análogos (D'Arcy et al., 1972; Hansten, 1971).

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Los fármacos antipalúdicos, como las 4-aminoquinolinas y la quinacrina, desplazan a la pamaquina y quinina de su unión a los tejidos incrementando su toxicidad. En todos estos casos de desplazamiento al incrementarse la concentración de fármaco se incrementa la actividad terapéutica y sobre todo la toxicidad (Gross, 1977). 3) Interferencias en los procesos de biotransformación.—Estas interacciones se han tratado con todo detalle en el Capítulo 3, en el apartado de factores farmacológicos que modifican la biotransformación; por ello, únicamente vamos a volver a insistir en que los inhibidores de la biotransformación, como la cimetidina, omeprazol, cloranfenicol, eritromicina, inhibidores de monoamino-oxidasa, potencian los efectos de gran número de fármacos; por el contrario, los inductores enzimáticos (etanol, barbitúricos, etcétera) acortan la vida media de los fármacos (Conney, 1967). 4) Interferencias con ¡a eliminación.—La eliminación es el proceso en virtud del cual un fármaco pasa del medio interno al exterior; o sea, es el proceso contrario al de la absorción. La vía de eliminación más importante es la renal, que es la única que va a ser considerada. Todas las sustancias de peso molecular inferior a 69.000 filtran por el glomérulo renal, no pasando los fármacos unidos a las proteínas plasmáticas. En la porción distal del tubo cotorneado proximal y a lo largo del tubo distal aumenta la concentración de las sustancias liposolubles en la luz tubular y pasan al espacio peritubular a favor de un gradiente de concentración. El pH urinario influye sobre la disociación interviniendo en el proceso de reabsorción. En el tratamiento de la intoxicación por ácidos débiles (fenobarbital, salicilatos, sulfonamidas, etcétera) se alcaliniza la orina con bicarbonato sódico para favorecer la eliminación de estas sustancias por incrementar la fracción ionizada. Si se trata de bases débiles (anfetamina), para incrementar la eliminación se acidifica con cloruro amónico. Los ácidos orgánicos disociados (penicilina, benzotiadiazinas glicuronoconjugados, etcétera) se excretan por el tubo proximal por un mecanismo de transporte activo que es bloqueado por el probenecid y la caronamida. El ácido úrico es reabsorbido por el mismo sistema de transporte. Las bases orgánicas (trigonelina, histamina, colina, hexametonio, etcétera), se excretan por un mecanismo de transporte activo distinto, pues los bloqueantes antes citados no le afectan. Es interesante consignar que la istración de salicilatos disminuye la acción uricoeliminadora del probenecid y que cuando se asocian varios fármacos uricosúricos entre sí se presenta antagonismo por utilizar todos ellos un mecanismo de transporte común. Interacciones farmacodinámicas y terapéuticas Dentro de las interacciones de este grupo merece destacarse en primer lugar: 1) Sinergismo, que es la facilitación de la respuesta farmacológica por el uso concomitante de dos o más fármacos. Se conocen dos tipos de sinergismo: si-


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nergismo aditivo o sumación, en que el efecto total de los medicamentos istrados simultáneamente es igual a la suma de los efectos individuales de cada uno; por ejemplo, las asociaciones cloranfenicol-tetraciclinas, penicilinas-cefalosporinas; sinergismo con potenciación o simplemente potenciación, en que el efecto de la asociación es superior a la suma de los efectos individuales de cada fármaco. La potenciación puede ser favorable, como en un caso de la asociación de un antibiótico bactericida en fase de multiplicación (penicilina) con un bactericida en fase de reposo (estreptomicina), en que se incrementa la eficacia terapéutica (ver la monografía editada por el Colegio de Farmacéuticos sobre «Interacciones de los medicamentos antiinfecciosos», 1973; o desfavorable asociación inhibidores de monoamino-oxidasa-imipramina, muy peligrosa. A este respecto es muy importante destacar una potenciación muy peligrosa y que conviene tener en cuenta: cuando se asocian fármacos depresores del sistema nervioso central entre sí, se potencian; recuérdese la peligrosísima interacción etanol-barbitúricos, que puede producir un coma rápidamente mortal (Velázquez, 1974). 2) Antagonismo, que es la acción opuesta de dos fármacos actuando sobre un mismo organismo. Se puede hablar de antagonismo químico, que puede ser por quelación (BAL o Dimercaprol, EDTA-metales pesados), adsorción (carbón animaltoxinas), neutralización (ácidos o bases), oxidación (permanganato potásico-alcaloides), reducción (rongalita-mercurio), precipitación (yoduros-alcaloides), inactivación (glucosa-cianuros), etcétera; antagonismo biológico, mediante la utilización de antitoxinas; antagonismo fisiológico o independiente, que es la acción opuesta de dos sustancias actuando sobre dos receptores diferentes pertenecientes a una misma estructura o la acción opuesta de dos fármacos con mecanismos de acción diferente; ejemplos característicos son los siguientes: adrenalina-histamina (base del tratamiento sintomático del asma bronquial), barbitúricos-anfetamina, acetilcolina-adrenalina (este último ejemplo constituye la base del método de valoración de adrenalina de Jalón y Bayo en útero aislado de rata); el antagonismo fisiológico es indirecto y parcial, pues no se abolen todos los efectos tóxicos. Antes de entrar en la descripción del antagonismo competitivo es necesario exponer sumariamente una serie de conceptos. Se denomina receptor la parte de molécula viva que interacciona específicamente con un fármaco. Se entiende por agonista al fármaco que tiene afinidad (capacidad de unirse a un receptor) y actividad intrínseca o eficacia (capacidad de producir un efecto). Un antagonista competitivo es toda aquella sustancia que posee afinidad pero carece de eficacia; dicho fármaco es capaz de unirse al receptor, pero no puede producir efecto farmacológico y desplaza al agonista de su unión al receptor, en consecuencia, antagoniza su efecto; así, por ejemplo, la atropina es antagonista competitivo de la acetilcolina a nivel de sus receptores muscarínicos, la cimetidina o Tagamet antagoniza los efectos H2 de la histamina. Se habla de antagonismo no competitivo cuando el agonista o inhibidor no actúa en el mismo receptor R sino en una zona próxima R' íntimamente relacionada con él, de forma que incrementando la concentración de agonista no se puede revertir el efecto y nunca se obtiene la respuesta máxima; la presencia del antagonista no competitivo disminuye la actividad intrínseca del agonista; un ejemplo muy

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característico de antagonismo no competitivo es el existente entre la noradrenalina y la papaverina. 3) Sensibilización.—La istración conjunta de varios fármacos puede provocar la exaltación de un efecto oculto o la aparición de uno imprevisible. La sensibilización puede ser directa, como en el caso de la asociación anestésicos halogenados-adrenalina, con arritmias cardiacas por actuación a nivel del receptor beta adrenérgico, o bien indirecta, como en el caso de las asociaciones metilxantinas-beta adrenoliticos, insulina-beta adrenoliticos, aminas simpaticomimeticas de acción indirecta-inhibidores de monoamino-oxidasa, calcio-glucósidos cardiacos, antibióticos aminoglicosídicos-bloqueantes neuromusculares competitivos, etcétera, por actuación en lugares de acción diferente. 4) istración previa de otros fármacos.—En este caso aparecen peligrosas interacciones: los diuréticos tiazídicos depletores de potasio o los purgantes que tienen el mismo efecto sensibilizan a la acción tóxica de los tónicos cardiacos; la istración previa de reserpina potencia las arritmias inducidas por los glucósidos cardiacos; la istración previa de antibióticos de amplio espectro que alteran la flora intestinal incremento el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K (Melmon y Morelli, 1972). 5) Incompatibilidad de ritmo.—Este tipo de incompatibilidad se presenta cuando se emplean simultáneamente dos o más medicamentos que deben usarse en momentos diferentes o con pautas diferentes; por ejemplo, cuando en una insuficiencia cardiaca se istran conjuntamente digitoxina y glucósidos de la escila, el primer fármaco es de acción muy prolongada y el segundo de acción mucho más rápida, y puede aparecer fibrilación ventricular. Otro caso característico es el de la asociación alcalinos-belladona; a las pocas tomas de esta fórmula se presenta una intensa sequedad de boca y trastornos oculares. Interferencias con las pruebas de laboratorio y funcionales La istración de fármacos puede falsear algunos resultados analíticos; por ejemplo, la estreptomicina y el ácido ascórbico, al eliminarse por la orina, producen falsas glicosurias, cuando la valoración de glucosa se basa en sus propiedades reductoras, este error, en el caso de la vitamina C, no se evita utilizando el método específico de la glucosa-oxidasa (Morrelli y Melmon, 1972). El ácido ascórbico interfiere con otras determinaciones de laboratorio, como transaminasas séricas, lactodehidrogenasa, ácido úrico, creatinina, etcétera. El dextrano interfiere con la determinación de la bilirrubina, velocidad de sedimentación, determinación de grupos sanguíneos, hierro plasmático, proteínas totales, etcétera. El ácido acetilsalicílico interfiere con las determinaciones de barbitúricos y ácido úrico en plasma y bilirrubina, glucosa, cuerpos cetónicos, etcétera, en orina. Las fenotiazinas interfieren con las pruebas de embarazo; la alfa metildopa y la cefalotina interfieren con el test de Coombs; los salicilatos elevan el metabolismo basal por desacoplar la fosforilización oxidativa, etcétera (Martín, 1971). Los fármacos antihipertensivos y los vasoconstrictores alteran las cifras de presión arterial. Los


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glucocorticoides y antihistamínicos H, modifican las pruebas cutáneas de alergia, etcétera. Interacciones nutrientes-medicamentos Dentro del campo interacciones nutrientes-medicamentos hay que destacar la influencia del estado nutricional sobre los efectos de los fármacos; por ejemplo, la malnutrición conduce a una disminución de la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas y mayor aumento de la fracción libre; los efectos de las proteínas, potasio y vitamina C sobre el metabolismo de los fármacos se han comentado en el capítulo de biotransformación de fármacos. Los fármacos influyen sobre el estado nutricional, por ejemplo, los antihistamínicos H,, algunos antiserotonínicos (pizotifeno, ciproheptadina) y los fármacos aperitivos incrementan el apetito; los fármacos anorexígenos disminuyen el apetito; las lesiones de la mucosa gastrointestinal inducidas por los fármacos antineoplásicos alteran la absorción de muchos nutrientes. Los inductores enzimáticos (etanol, barbitúricos, fenitoína, etcétera) aceleran el catabolismo de la vitamina D y aparece raquitismo, las alteraciones del peristaltismo intestinal inducidas por fármacos modifican la absorción de gran número de sustancias, muchos fármacos alteran las concentraciones de electrólitos y oligoelementos originando numerosas interacciones, siendo las alteraciones del calcio, magnesio y potasio las más notables y las de mayor trascendencia clínica. La ingestión de alimentos bociógenos (coles) interfiere con la función tiroidea. El metabolismo del etanol es interferido por numerosas sustancias, que pueden provocar el fenómeno pseudoantabús; destacan los nitrofuranos, metronidazol, sulfonilureas, cefalosporinas de segunda generación, procarbacina, etcétera. Numerosos fármacos pueden provocar carencias de vitamina B,, destacando los anticonceptivos hormonales, penicilamina y todas aquellas sustancias que llevan el grupo -HN-NH-, que forma bases de Schiff con el fosfato de piridoxal (isoniacida, iproniacida, nialamida, procarbacina, hidralacina, etcétera) e inactivan a esta vitamina. Las comidas ricas en grasas favorecen la absorción digestiva de algunos fármacos, como la griseofulvina. Las resinas de intercambio aniónico interaccionan con las sales biliares y disminuyen la biodisponibilidad de gran número de fármacos; se han descrito notables interferencias con la absorción de nutrientes en sujetos tratados con fármacos antimicrobianos que alteran la flora intestinal. Una de las interacciones dietéticas más conocida es la de los inhibidores de monoamino-oxidasa con los alimentos ricos en tiramina, cuyo mecanismo se detalla a continuación. Los inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO) son inhibidores enzimáticos múltiples, inhiben, además, los siguientes fermentos: diaminooxidasa, guanidindeaminasa, dopa-decarboxilasa, succinodehidrogenasa, piridoxalquinasa, etcétera. Inactivan a todos aquellos sistemas enzimáticos que llevan como coenzima fosfato de piridoxal. Los IMAO incrementan la concentración de catecol e indolaminas en cerebro impidiendo la deaminación oxidativa mitocondrial, incrementando el tono vital y produciendo euforia, por lo que se emplean en el tratamiento

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de la fase depresiva de la ciclofrenia; estos medicamentos que apenas afectan los efectos cardiovasculares de las catecolaminas naturales, potencian extraordinariamente los efectos circulatorios de la anfetamina y tiramina, llegando a producir graves crisis hipertensivas, con presentación, incluso, de hemorragia cerebral fatal. Ciertos quesos, corno el Camembert, Brie, Stelton, Cabrales, etcétera, muy ricos en tiramina, resultan extraordinariamente peligrosos en pacientes sometidos a tratamiento con estos fármacos. Los inhibidores de monoaminooxidasa, además, inhiben la biosíntesis del ácido gamma aminobutírico, posible neurotransmisor en el sistema nervioso central produciendo convulsiones (González Martínez y Velasco-Martín, 1976).

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APÉNDICE PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Adrenalina con: Anestésicos generales. Dextrotiroxina. Neurolépticos. Anestésicos generales con: Antihipertensivos. Kanamicina, neomicina o estreptomicina.

Inducción de arritmias cardiacas. Inducción de insuficiencias coronarias. Pueden invertir la acción hipertensora de la adrenalina.

Disminución intensa de la presión arterial. Parálisis neuromuscular con depresión respiratoria.

Anestésicos locales con: Depresores centrales.

Aumenta la depresión del S.N.C.

Anfetaminas y análogos con: Alcalinizantes urinarios. Guanetidina y análogos. (Ver también las interacciones de los simpaticomiméticos.)

Mayor actividad de la anfetamina. Pueden disminuir la acción hipotensora.

Antiácidos con: Fármacos de tipo ácido (por ejemplo, sulfamidas). Fármacos de tipo básico (por ejemplo, anfetamina). Fármacos en grageas con recubrimiento «entérico». Tetraciclinas.

Se disminuye la absorción. Se facilita la absorción. Puede disolverse el recubrimiento y liberarse el medicamento en el estómago. Dificulta la absorción.

Antibióticos. Aminoglucosídicos con: Anestésicos generales. Curarizantes.

Riesgo de parálisis respiratoria. Riesgo de parálisis respiratoria.

Anfotericina con: Antibióticos. Antimetabolitos.

Aumento de acciones adversas. Aumento de acciones adversas.

Cloranfenicol con: Penicilinas. Depresores de la médula ósea. Fenobarbital.

Menor acción antibacteriana. Mayor riesgo de aplasia medular. Menor acción antibacteriana.


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Eritromicina con: Lincomicina. Griseofulvina con: Anticoagulantes orales. Barbitúricos.

Menor acción antibacteriana.

Menor acción anticoagulante. Menor acción antibacteriana.

Penicilinas con: Antibióticos bacteriostáticos. Probenecid.

Menor acción antibacteriana. Acción más prolongada.

Tetraciclinas con: Metales (Ca, Mg, Al). Penicilinas.

Menor absorción intestinal. Menor acción antibacteriana.

Anticoagulantes orales con: Alcohol. Antihistamínicos. Barbitúricos. Clofibrato. Contraceptivos orales. Enzimas proteolíticos. Glutetimida. Haloperidol. Indometacina. Heparina. Meprobamato. Sulfamidas. Anticolinérgicos con: Antihistamínicos. Antidepresivos. Fenotiazinas.

Respuesta imprevisible. Disminuyen la acción anticoagulante. Disminuyen la acción anticoagulante. Aumenta la acción anticoagulante. Disminuye la acción anticoagulante. Acción aumentada. Disminuye la acción anticoagulante. Disminuye la acción anticoagulante. Aumenta la acción anticoagulante. Aumenta la acción anticoagulante. Disminuye la acción anticoagulante. Acción aumentada.

Aumento de la acción anticolinérgica. Aumento de la acción anticolinérgica. Aumento de la acción anticolinérgica.

Barbitúricos con: Butirofenonas. Fenotiazinas. Barbitúricos con alcohol: Alcohol. Anticoagulantes orales. Antihistamínicos. Insecticidas clorados. Inhibidores de la MAO. Hormonas esteroidales. Sulfonilureas.

Aumentada la acción depresora central. Pero no la acción anticonvulsivante.

Aumento de la depresión central. Menor acción anticoagulante. Menor acción antihistamínica. Disminuyen la acción de los barbitúricos. Aumentan la acción de los barbitúricos. Menor acción hormonal. Prolongan los efectos de los barbitúricos.

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Ciclopropano o halotano con: Adrenalina o noradrenalina. Tubocurarina.

Inducción de arritmias. Aumenta la acción de la tubocurarina.

Cloroformo con: Adrenalina o noradrenalina. Bloqueadores beta.

Inducción de arritmias. Aumento de la depresión del miocardio.

Contraceptivos orales con: Anticoagulantes. Hipoglucemiantes. Corticosteroides con: Barbitúricos. Diuréticos. Salicilatos. Tuberculostáticos.

Digitálicos con: Alcaloides de la rauwolfia y alcaloides del veratro. Diuréticos. Guanetidina. Sales de calcio (parenteral). Sales de potasio.

Menos acción anticoagulante. Se requiere mayor dosificación del hipoglucemiante.

Disminuida la acción del corticoide. Aumentada la eliminación de potasio. Mayor riesgo de ulceraciones g.d. Riesgo de diseminación. No obstante, en determinados casos la asociación puede ser imprescindible.

Inducción de arritmias. Aumento de toxicidad si no se corrige la pérdida de potasio. Aumento de la bradicardia. Potencia la acción cardiotónica y la toxicidad. Disminuyen la acción cardiotónica.

Dipirona con: Clorpromacina. Diuréticos: Tiazídicos, ácido etracrínico y furosemida con alcohol. Barbitúricos. Corticosteroides. Digitálicos. Hipotensores. Inhibidores de la MAO.

Se aumenta la acción antipirética.

Posible hipotensión ortostática. Posible hipotensión ortostática. Aumento de la pérdida de potasio. Aumento de la toxicidad. Aumento de la acción hipotensora. Mayor acción hipotensora.

Enzimas Proteolíticos con: Anticoagulantes.

Mayor acción anticoagulante.


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Estimulantes centrales con: Amantadina. Antihipertensivos. Inhibidores de la MAO.

Aumento de acciones adversas. Acción antagónica. Aumento de acciones adversas.

Éter con: Propranolol.

Aumenta la depresión del miocardio.

Fenilbutazona con: Anticoagulantes orales. Antidepresivos tricíclicos. Hipoglucemiantes. Salicilatos.

Aumento de la acción anticoagulante. Inhibición de la absorción de la fenilbutazona. Aumento de la acción hipoglucemiante. Mayor riesgo de formación de úlceras g.d.

Guanetidina (o fármacos análogos) con: Alcohol. Anestésicos generales. Alcaloides de la rauwolfia. Antidepresivos tricíclicos. Digitálicos. Estimulantes centrales. Inhibidores de la MAO.

Aumentan las acciones adversas. Riesgo de colapso vascular. Aumento de acciones adversas. Posible respuesta hipertensora. Depresión cardiaca. Menor efecto hipotensivo y mayor frecuencia de acciones adversas. Aumento de acciones adversas.

Hidantoínas con: Ac. paraaminosalicílico.

istrada conjuntamente con isoniazida, se produce inhibición del metabolismo de la hidantoína.

Hipnoanalgésicos con: Anticoagulantes orales. Inhibidores de la MAO. Barbitúricos y otros depresores del S.N.C.

Aumento de la acción anticoagulante. Aumento de la acción hipoanalgésica. Aumento de la depresión respiratoria.

Hipoglucemiantes orales con: Alcohol. Contraceptivos orales. Corticosteroides. Diuréticos Estrógenos. Fenilbutazona y derivados. Inhibidores de la MAO. Probenecid. Salicilatos. Sulfamidas.

Diversas acciones adversas. Aumentar dosificación del hipoglucemiante. Aumentar dosificación del hipoglucemiante. Aumentar dosificación del hipoglucemiante. Aumentar dosificación del hipoglucemiante. Mayor acción hipoglucemiante. Mayor acción hipoglucemiante. Mayor acción hipoglucemiante. Mayor acción hipoglucemiante. Mayor acción hipoglucemiante.

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Hipotensores con: Anestésicos. Antidepresivos tricíclicos. Diuréticos. Fenotiacinas Inhibidores de la MAO. Vasodilatadores.

Aumento de la acción hipotensora. Aumento de la acción hipotensora. Aumento de la acción hipotensora. Aumento de la acción hipotensora. Aumento de la acción hipotensora. En algunas de estas asociaciones puede observarse el efecto opuesto; p. ej., antidepresivos tricíclicos con antihipertensivos tipo guanetidina.

Inhibidores de la MAO con: Alcohol. Anfetaminas. Anestésicos. Antihistamínicos. Antiparkinsonianos. Alcaloides de la rauwolfia. Antidepresivos tricíclicos. Barbitúricos. Cafeína. Depresores centrales. Diuréticos. Hipoglucemiantes. Hipotensores. Metildopa. Hipnóticos. Bloqueadores beta. Simpaticomiméticos.

Efecto aumentado y reacciones tipo antabús. Inducción de crisis hipertensivas. Aumento de la depres. circulatoria. Aumento de la acc. antihistamínica. Aumento de las acciones adversas. No usarlos simultáneamente, ni antes de quince días de terminar el tratamiento con uno de ellos. No usarlos simultáneamente, ni antes de quince días de terminar el tratamiento con uno de ellos. Aumento de la acción hipnótica. Posibles acciones hipertensivas. Aumento de la acción depresora. Acción hipotensiva. Aumento de la acción hipoglucemiante. Aumento de la acción hipotensora. Aumento de las acciones adversas. Aumento de la acción hipnótica. No usarlos simultáneamente; esperar más de quince días después del tratamiento con inhibidores MAO. Inducción de crisis hipertensiva.

Indometacina con: Anticoagulantes orales. Probenecid.

Aumento de la acción anticoagulante. Se impide la acción uricosúrica.

Isoproterenol con: Adrenalina. Digitálicos.

Inducción de arritmias. Aumento de acciones tóxicas.


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Mebutamato con: Alcohol y otros depresores centrales.

Aumento de la depresión central.

Metildopa con: Inhibidores de la MAO. Antidepresivos tricíclicos.

Aumento de las acciones adversas. Disminuye el efecto hipotensor y aumenta las acciones adversas.

Propranolol y otros bloqueadores beta con: Anestésicos generales. Hipoglucemiantes.

Aumento de la depresión del miocardio. Peligro de aumentar la hipoglucemia y ocultar su sintomatología.

Quinidina con: Alcaloides de la rauwolfia. Alcaloides de veratro. Anticoagulantes. Relajantes musculares.

Puede inducir arritmias. Depresión cardiaca. Aumento del efecto anticoagulante. Aumento del efecto relajante.

Relajantes musculares con: Antibióticos (especialmente glucosídicos). Anticolinesterásicos.

Posible parálisis neuromuscular con inhibición de la respiración. Antagonizan los relajantes tipo curare. Potencian los relajantes tipo succinilcolina.

Reserpina y detivados con: Anestésicos. Anticonvulsivantes. Antidepresivos tricíclicos. Guanetidina y análogos. Inhibidores de la MAO.

Depresión circulatoria. Menor acción anticonvulsivante. Bloqueo o inversión de la acción depresora de la reserpina. Aumento de las acciones adversas. Aumento de las acciones adversas.

Salicilatos con: Alcalinizantes. Anticoagulantes. Corticosteroides. Fenilbutazona. Sulfonilureas

Disminuyen el efecto de los salicilatos. Aumentada la acción anticoagulante. Mayor riesgo de úlceras g.d. Mayor riesgo de úlceras g.d. Aumenta la acción hipoglucemiante.

Simpaticomiméticos con: Antidepresivos tricíelicos. Inhibidores de la MAO. Xantinas (cafeína y similares).

Se potencia mutuamente. Posibles crisis hipertensivas graves. Se potencian la estimulación central.

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Sulfamidas con: Alcalinizantes urinarios. Antiácidos. Anticoagulantes orales. Hipoglucemiantes. Metotrexato.

Mayor eliminación. Puede dificultar la absorción. Mayor acción anticoagulante. Aumento de la acción hipoglucemiante. Aumento de las acciones adversas.

Tranquilizantes con: Depresores del S.N.C. Inhibidores de la MAO.

Aumento de la acción tranquilizante y de las acciones adversas. Aumento de la acción tranquilizante y de la hipotensión.

Recientemente se han multiplicado los trabajos sobre interacciones medicamentosas, habiéndose publicado listas en las que se relacionan exhaustivamente los medicamentos que pueden interaccionar. La anterior relación tiene como principal objetivo llamar la atención sobre el problema y citar las interacciones que se consideran más importantes.

8 Circunstancias que modifican los efectos de los fármacos

SUMARIO: FARMACOLOGÍA DE LA MUJER EMBARAZADA Y EL FETO. Efecto del embarazo sobre la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los fármacos en la madre. Paso de fármacos a través de la placenta. Farmacocinética fetal. Teratogenia.—FARMACOLOGÍA DEL RECIÉN NACIDO Y DEL NIÑO.—EXCRECIÓN DE FÁRMACOS POR LA LECHE MATERNA.—FARMACOLOGÍA GERIÁTRICA. Consideraciones prácticas en la terapéutica. Consideraciones farmacocinéticas. Absorción. Distribución. Metabolismo. Eliminación. Características farmacodinámicas.—EMPLEO DE FÁRMACOS EN ENFERMOS HEPÁTICOS Y RENALES. Insuficiencia renal. Características farmacocinéticas. Características farmacodinámicas. Ajuste de las dosis. Insuficiencia hepática. Disminución del flujo hepático. Reducción de la masa celular hepática. Otras alteraciones farmacocinéticas. Riesgo de toxicidad hepática por fármacos.—BIBLIOGRAFÍA.

FARMACOLOGÍA DE LA MUJER EMBARAZADA Y EL FETO Efecto del embarazo sobre la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los fármacos en la madre Las alteraciones fisiológicas que se producen en el embarazo se resumen en la Tabla 8.1. Paso de fármacos a través de la placenta Los factores que determinan el paso de fármacos a través de la placenta son los mismos que se aplican al paso de barreras celulares en otras partes del organismo. Atraviesan fácilmente la placenta todas las sustancias liposolubles de peso molecular inferior a 500 no ligadas a las proteínas plasmáticas.

142


Tabla 8.1. Alteraciones fisiológicas del embarazo que pueden modificar la farmacocinética •

Absorción: — Entontecimiento del vaciado gástrico. — Entontecimiento de la motilidad intestinal. — Aumento del pH gástrico.

•

Distribución: — — — —

•

Aumento en un 50 por 100 del volumen plasmático. Aumento del agua orgánica total. Reducción de la concentración de proteínas plasmáticas. Aumento en un 30% del volumen cardiaco de expulsión.

Eliminación: — Aumento en un 50 por 100 del flujo sanguíneo renal y de la depuración de la creatinina. — Aumento de la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos.

El pH del lado fetal es ligeramente más ácido, por lo que pueden quedar retenidas en el feto sustancias de carácter básico débil. Hay que tener en cuenta que el espesor de la placenta varía según la edad de gestación y que la placenta posee sistemas enzimáticos capaces de biotransformar fármacos o xenobióticos y que estas enzimas son inducibles. Farmacocinética fetal Una vez que el fármaco ha atravesado la placenta, su distribución se realiza de forma bastante similar al adulto, salvo que se pone en o con la circulación general del feto a través de los vasos del cordón umbilical, con lo que parcialmente se elude el paso por el hígado. La fijación a las proteínas plasmáticas e hísticas es reducida; la barrera hematoencefálica está poco desarrollada, con lo cual las sustancias pasan fácilmente al sistema nervioso central. El feto es capaz de biotransformar fármacos, ya que posee citocromo P450 a partir del segundo mes de gestación, si bien esta capacidad de biotransformación es bastante reducida. La eliminación es fundamentalmente placentaria, si bien existe eliminación renal por la orina fetal, que es evacuada al líquido amniótico, y en este caso se produce recirculación de fármacos y sus metabolitos debido a la deglución del líquido amniótico por parte del feto. Teratogenia Los medicamentos pueden influir en el desarrollo fetal en tres estadios diferentes:

CIRCUNSTANCIAS QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS

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— Fecundación, período de preimplantación y primeros días de implantación, o sea, desde la unión del óvulo con el espermatozoide hasta el día diecisiete de la gestación. — Organogénesis o fase embrionario, del día dieciocho al cincuenta y cinco. — Crecimiento y desarrollo o fase fetal, a partir del día cincuenta y seis. En el primer período los efectos tóxicos sobre el feto suelen ser letales y llevan al aborto. En el período de organogénesis o fase embrionaria el riesgo de teratogenicidad aumenta desde el día diecisiete hasta alcanzar la máxima incidencia entre los días veintisiete y treinta y cinco, persistiendo de forma decreciente durante toda la embriogénesis (hasta la octava o novena semanas), por lo que ha de recomendarse la supresión de toda medicación no estrictamente necesaria a toda mujer en condiciones de quedar embarazada ya en la primera falta. En este estadio aparecen las anormalidades estructurales más groseras, focomelias, anormalidades cardíacas, cegueras, anomalías craneofaciales, etcétera. Durante el crecimiento y desarrollo o fase fetal sólo se afectan los órganos cuyo desarrollo no está terminado, el sistema nervioso y el sistema endocrino. Los fármacos teratógenos se clasifican en dos grandes categorías: Teratógenos mayores, cuyo uso debe ser evitado cuidadosamente durante la gestación y que se presentan en la Tabla 8.2. Teratógenos menores, sospechosos de teratogenia, que el médico deberá valorar cuidadosamente antes de emplearlos, entre los que destacan los anticonvulsivantes, aminoglicósidos, novobiocina, sulfonamidas, cortrimoxazol, isoniacida, vitamina D, vitamina K, glucocorticoides, sulfato de magnesio, reserpina, diazóxido, propanolol, metildopa, carbonato de litio, benzodiacepinas, quinina, cloroquinina, antihistamínicos H,, anfetamina, insulina en sobredosis, cafeína (más de ocho tazas al día), prilocaína, ácido acetilsalicílico, tiacidas, haloperidol, clorpromacina, anestésicos generales, etcétera. Algunos medicamentos pueden ser muy peligrosos en el momento del parto, opioides, dicumarínicos, vitamina K, etcétera. A veces puede ser interesante utilizar fármacos durante el embarazo para producir efectos beneficiosos en el feto; por ejemplo, istrar penicilina G a embarazadas sifilíticas, fenobarbital para prevenir la hiperbilirrubinemia del recién nacido, glucocorticoides para prevenir el síndrome de la membrana hialina en los prematuros, etcétera. FARMACOLOGÍA DEL RECIÉN NACIDO Y DEL NIÑO La Farmacología Pediátrica se encuentra ante la dificultad de aplicar los principios de la terapéutica a un ser que sufre continuos cambios de peso y composición orgánica y que tiene especiales características en cuanto a la absorción, unión a proteínas plasmáticas, volumen de distribución, metabolismo y eliminación.

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Tabla 8.2. Teratogenos mayores*: uso prohibido, salvo caso de extrema necesidad Grupo de fármacos

Nombre

Efecto en el feto

Antibióticos

Tetraciclinas

Hipoplasia y decoloración dentaria. Inhibición crecimiento óseo.

Antineoplásicos

6-Mercaptopurina, metrotexato Aminopterina Clorambucil Busulfán

Trastornos óseos, anomalfas craneofaciales, aborto, etcétera.

Ciclofosfamida Hormonas

Andrógenos Gestágenos Estrógenos (dietilestilbestrol, etcétera) |131

Agenesia renal y ureteral. Fisura palatina, alteraciones oculares y genitales. Defectos en los dedos. Hipertrofia clítoris, fisión labios, anomalías esofágicas y cardiacas. Virilización e hipospadias. Carcinoma cervical postpuberal.

Propilitouracilo Metimazol

Bocio fetal. Exoftalmos y bocio fetal. Muerte neonatal.

Sedantes

Talidomida

Focomelias, anomalías neurológicas, sordera, etcétera.

Anticoagulantes orales

Warfarina Dicumarol

Anomalías óseas, retraso mental, hipoplasia nasal, etcétera.

Hipoglucemiantes orales

Clopropamida Tolbutamida

Hipoglucemias neonatales, muerte fetal.

Otros

Clomifeno

Varios. Sólo si se toma después de la concepción. Diversas.

Isótopos y antitiroideos

Disulfirán

* Los modernos retinoides (isotretinoíno, etretinato) son teratogenos mayores y durante su empleo tiene que conseguirse una segura contracepción.

El pH gástrico es generalmente alto, el peristaltismo es irregular e imprevisible en los primeros meses de vida. El vaciamiento gástrico está retrasado, alcanzando los valores del adulto al cabo de seis meses. La función biliar es inmadura, habiendo un déficit en la circulación enterohepática para algunos fármacos. La absorción cutánea está incrementada debido a que el estrato córneo es más delgado y que la piel de los recién nacidos y prematuros está más hidratada. El recién nacido tiene mucho mayor contenido de agua que el adulto y menor cantidad de grasa; también hay una disminución de la unión a las proteínas plasmáticas. La permeabilidad de las barreras celulares es mayor en el recién naci-


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do que en el adulto. La barrera hematoencefálica no adquiere importancia hasta por lo menos el primer mes de vida. La biotransformación de los fármacos es más lenta en el recién nacido, alcanzando las tasas del adulto entre los primeros meses y el año; por ello, muchas de las sustancias comúnmente usadas tienen una vida media más prolongada en el recién nacido normal y en el prematuro (diacepán, fenobarbital, teofilina, salicilatos, cloranfenicol, difenilhidantoína, etcétera). Los niños mayores, paradójicamente, metabolizan algunos fármacos más rápidamente que los adultos (fenobarbital, clindamicina, etcétera). La función renal en el recién nacido está disminuida, la filtración glomerular es un 30-40% de la del adulto, igualándose dicha tasa hacia el cuarto-sexto mes de vida. La secreción y la reabsorción tubular alcanzan las tasas del adulto hacia el séptimo mes de vida. El pH urinario es más ácido en el recién nacido, por lo que se facilita la excreción de bases débiles y se retrasa la eliminación de ácidos débiles. Por ello la semivida plasmática de la mayor parte de fármacos aparece considerablemente incrementada. En el recién nacido y en el niño no sólo hay diferencias farmacocinéticas, sino farmacodinámicas, es decir, diferencias entre los efectos de los fármacos en niños comparados con los adultos con las mismas concentraciones séricas. Los recién nacidos parecen ser más sensibles a los bloqueantes neuromusculares competitivos y opioides, mientras que la sensibilidad a la atropina, noradrenalina y bloqueantes neuromusculares depolarizantes parece ser inferior en el recién nacido y en el niño que en el adulto. La anfetamina en niños paradójicamente se comporta como sedante.

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS POR LA LECHE MATERNA La lactancia se puede considerar como una forma de istración oral de fármacos no deseada y que tiene gran importancia entre el nacimiento y el sextooctavo mes; la ingesta diaria de leche puede llegar a 500-700 mi. La mayoría de los fármacos pasan a la leche por difusión pasiva; para las sustancias ionizadas la difusión depende del pH del plasma (7,4) y el de la leche (6,9), por lo que en la leche pueden acumularse sustancias de carácter básico débil (nicotina, morfina, etcétera). Algunos medicamentos están contraindicados durante la lactancia o se debe tener con ellos especiales precauciones; destacan: sales de litio, opioides, antitiroideos, antineoplásicos, anticoagulantes dicumarínicos, cloranfenicol, barbitúricos, tetraciclinas, purgantes antracénicos, anticonceptivos hormonales, isótopos radiactivos, etcétera. Es conveniente tener en cuenta que algunos medicamentos pueden inhibir la lactancia; destacan el etanol en exceso, nicotina en exceso, andrógenos, bromocriptina, diuréticos, atropina, estrógenos, piridoxina, agonistas dopaminérgicos, etcétera.

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FARMACOLOGÍA GERIÁTRICA La Farmacología Geriátrica se refiere a cambios en la acción de los fármacos en sujetos mayores de sesenta y cinco años (edad arbitraria). Este grupo de personas consume un gran número de fármacos, lo que incrementa la aparición de numerosos efectos indeseables y el riesgo de interacciones farmacológicas. Consideraciones prácticas en la terapéutica Es importante tener en cuenta la posibilidad de que el paciente no siga el tratamiento que se le indica por su propia decisión (compliance reducida). Es preciso diseñar pautas de istración poco complicadas, recurriendo, incluso, al color de los comprimidos, etcétera. El coste del tratamiento puede ser decisivo a este nivel de renta. Consideraciones farmacocinéticas Existe tendencia a la sobredosificación por reducción de la eliminación. Absorción El vaciamiento gástrico está retrasado y la motilidad intestinal y acidez gástrica, reducidas; no existen estudios documentados que prueben diferencias en biodisponibilidad. Distribución No existen tampoco estudios definitivos acerca del papel de las deficiencias en los flujos regionales o en la barrera hematoencefálica que se observan a esta edad. Es significativa la reducción en el volumen intracelular y la masa muscular, así como en la concentración de proteínas plasmáticas; en general, el volumen de distribución de los fármacos tiende a estar reducido (con el diazepán, sin embargo, se encuentra duplicado) y la fracción libre en plasma aumentada. Existe una reducción de la fijación a hematíes. Estos cambios pueden ser importantes cuando se emplean fármacos como anticoagulantes orales, meperidina, difenilhidantoína, fenilbutazona. Metabolismo Se reduce la perfusión hepática (baja el aclaramiento de sustancias como propranolol o lidocaína) y hay una disminución de la masa celular hepática (se ha


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demostrado déficit en reacciones de oxidación de aminopirina, paracetamol, etcétera). Eliminación La reducción en el aclaramiento renal de fármacos es el fenómeno más importante; el aclaramiento de creatinina endógena puede llegar en el anciano a los 2040 ml/min sin signos de insuficiencia renal (normal 120 ml/min) y con unos valores de creatinina en plasma no elevados. Este fenómeno es importante para fármacos (o sus metabolitos) que se excreten en forma activa por el riñon y que tengan un margen terapéutico reducido: digoxina, aminoglicósidos, cefalosporinas, etambutol, litio, antiarrítmicos, sulfamidas, tetraciclinas, barbitúricos. Características farmacodinámicas El anciano puede ser especialmente sensible a fármacos, como: — Anticoagulantes orales, por el riesgo de hemorragias. — Opiáceos, hipnóticos, psicolépticos, por la depresión del SNC. — Antidiabéticos orales, por la hipoglucemia y la acidosis no compensada. — Antihipertensivos, por la insuficiencia vascular, sobre todo cerebral. La mayor sensibilidad de los ancianos a gran número de fármacos se debe al mismo proceso de envejecimiento, en el que se presentan cuatro factores fundamentales: — — — —

Aumento progresivo de la producción de radicales libres. Relativo empobrecimiento en ion magnesio. Enriquecimiento progresivo en iones calcio. Una creciente fragilidad homeostática.

La fragilidad homeostática se debe a cambios en la sensibilidad y densidad de los receptores farmacológicos, cierto grado de deshidratación en el viejo; la misma vejez es un factor de riesgo ya que hay mayor tendencia a producirse alteraciones de la función endotelial; disminución de la función cardiovascular y respiratoria, disminución de la coagulación, mayor tendencia al déficit nutritivo, etcétera. EMPLEO DE FÁRMACOS EN ENFERMOS HEPÁTICOS Y RENALES Son situaciones en que se requiere un ajuste preciso de las dosis, lo que puede requerir la determinación de los niveles plasmáticos de los fármacos. A su vez, los fármacos pueden producir daño hepático o renal.

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Insuficiencia renal Afecta fundamentalmente a la excreción renal de fármacos, sin distinguir entre filtración o secreción activa tubular. Pero se afectan además otros parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos. Resulta posible ajustar las dosis según el estado de la función renal, pero esto sólo tendrá interés en el caso de: — Fármacos o metabolitos que se eliminan por vía renal en forma activa, en una proporción igual o mayor del 50 por 100 del total. — Situaciones de déficit de función renal superior al 50 por 100. — Fármacos con estrecho margen terapéutico. Estas condiciones pueden darse durante el uso de: digoxina, aminoglicósidos, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfamidas, etambutol, litio, procainamida, lidocaína (sus metabolitos). Características farmacocinéticas Además de la reducción en la excreción renal, hay que tener en cuenta: Absorción Aunque no hay estudios concluyentes, la presencia de diarrea puede reducir en ocasiones la absorción oral. Distribución Incremento de la fracción libre de fármacos por disminución de la fijación a proteínas plasmáticas; este fenómeno se presenta no sólo cuando las cifras de albúmina están reducidas (por ejemplo, en el síndrome nefrótico), sino también con cifras normales. Es un factor a tener en cuenta cuando se emplean fármacos, como salicilatos, fenitoína, clofibrato, sulfamidas, digitoxina. El volumen de distribución puede estar aumentado (edemas). Metabolismo No se activa el 25-OH-colecalciferol; las reacciones de acetilación están reducidas, en general. Características farmacodinámicas — Aumento del efecto depresor del SNC por parte de opiáceos y sedantes. — Anulación de la acción uricosúrica del probenecid, sulfinpirazona. — Reducción de la eficacia de diuréticos tiazídicos.


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— Riesgo aumentado de hiperpotasemia yatrógena (K+, diuréticos ahorradores K+). — Riesgo aumentado de acidosis metabólica (fenformina). — Tendencia a la hipocoagulabilidad. Ajuste de las dosis No tiene en cuenta más que la disminución de la excreción renal y parte del supuesto de que el aclaramiento del fármaco está en relación directa con el aclaramiento renal de sustancias endógenas, como creatinina; se utiliza directamente la cifra de aclaramiento de creatinina (Clcr) o bien la concentración de creatinina en plasma, que se relaciona con el aclaramiento mediante tablas o nomogramas que tienen en cuenta el peso, sexo, edad, etcétera. El factor de corrección a aplicar se calcula a partir de la expresión: Factor de corrección = donde F = fracción de fármaco excretado en forma activa por la orina y Kf = función renal relativa. Kf = aclaramiento de creatinina actual/aclaramiento de creatinina normal El factor de corrección se aplica a las dosis de mantenimiento (cuando existen dosis de carga no suele requerir modificación) y puede servir para reducir la cantidad total a istrar (cuando se pretende evitar los picos máximos de digoxina, antiarrítmicos, etcétera) o para alargar el intervalo de dosis, o para ambas cosas simultáneamente. Insuficiencia hepática En la insuficienica hepática se altera fundamentalmente la biotransformación de los fármacos y ello obliga a un ajuste de dosis, teniendo en cuenta los siguientes factores: Disminución del flujo hepático En cirrosis, cirugía portocava: — Se afecta el fenómeno de primer paso hepático. — Resulta significativo para los fármacos de alto aclaramiento hepático como: propranolol, meperidina, propoxifeno, lidocaína, diazepán. — En tanto más importante cuanto mayor es la fracción libre de fármaco.

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Reducción de la masa celular hepática Aunque puede producirse una disminución de la capacidad metabolizadora, existe habitualmente una importante reserva funcional sometida a fenómenos de inducción enzimática.

Otras alteraciones farmacocinéticas — Enlentecimiento de la absorción gastrointestinal. — Aumento del volumen de distribución (edemas, ascitis). — Incremento de la fracción libre de fármaco (hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia). — La eliminación biliar puede estar reducida (rifampicina). En general, habrá que recurrir a la determinación de niveles plasmáticos y vida media; sobre todo, con propranolol, meperidina, barbitúricos, diazepán.

Riesgo de toxicidad hepática por fármacos — Directa en relación con la dosis: paracetamol, isoniazida, tetracloruro de carbono, tetraciclinas, metiltestosterona (colestasis). — De mecanismo alérgico: hepatitis de halotano, metildopa, colostasis de fenotiazinas. — Descompensación de la insuficiencia y riesgo de coma hepático: furosemida y diuréticos tiazídicos, morfina, opiáceos en general, sedanteshipnóticos. — Hipoglucemiantes orales: precipitación de hipoglucemia por agotamiento de reservas de glucógeno hepático. — Anticoagulantes orales: riesgo de hemorragia por déficit de vitamina K (en caso de colostasis), de protrombina y fibrinógeno (alteración de la síntesis).

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9 Relación estructura química-actividad farmacológica

SUMARIO: INTRODUCCIÓN.—RELACIÓN ENTRE ESTRUCTURA QUÍMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA CUALITATIVA. Relaciones en series homologas. Efecto de ciertos grupos estructurales. Isomería y actividad biológica. Isosterismo. Principio de Ferguson. Fuerzas de interacción fármaco-receptor.—RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA CUANTITATIVA. Variaciones cuantitativas de liposolubilidad. Variaciones en parámetros electrónicos. Variaciones de los parámetros esféricos.—RESUMEN FARMACOLÓGICO-CLÍNICO.—APÉNDICE.—BIBLIOGRAFÍA.

INTRODUCCIÓN Las relaciones entre la estructura química y la actividad farmacológica han sido siempre de gran interés en Farmacología, ya que constituyen en teoría un medio de comprender el mecanismo de acción de los fármacos y de descubrir nuevas moléculas activas. Este tipo de estudios ha permitido apreciar las estructuras de los receptores de manera indirecta y definir la conformación de los grupos activos de un cierto número de moléculas que presentan gran actividad biológica (hormonas, neurotransmisores, glucósidos cardiacos, opioides, etc). En lo que respecta a la investigación y desarrollo de nuevos fármacos, poniendo en práctica algunos datos hipotéticos a partir de la relación estructura-actividad, ha sido posible mejorar el perfil farmacológico de numerosas series de fármacos, lo que fue obtenido a través de complejos estudios sistemáticos poco eficaces, quedando una clara relación estructura-actividad en casos limitados con numerosas excepciones. En la actualidad estos estudios se orientan sobre dos campos y ponen en práctica: — Medios cuantitativos de optimización que tienen como objetivo definir la estructura que presenta mayor actividad sobre el receptor considerado, a

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partir de ensayos controlados de pequeños grupos de moléculas de una serie homogénea. — Métodos de química cuántica que permiten hacer un análisis conformacional de los fármacos activos y posteriormente diseñar moléculas diferentes, con una conformación análoga, destinadas a servir de esqueleto a nuevas series. Las relaciones estructura-actividad requieren el uso de sistemas biológicos simples como órganos aislados o mejor, elementos de una reacción enzimática, fragmentos celulares conteniendo receptores o sistemas de transporte, que interactúan en una reacción unívoca con las sustancias de ensayo. Lo más adecuado es la experimentación en condiciones que permitan calcular los parámetros característicos de la interacción. pA2, pD2, IC50, pD’2, para órganos aislados y las preparaciones de receptores. Km, Vm, K; para los sistemas enzimáticos. Constantes de disociación para los sitios de unión. La introducción de nuevos medicamentos en Farmacología y Terapéutica es cada vez más difícil, ya que los fármacos tienen que ser eficaces y seguros. Se ha afirmado repetidamente que de 10.000 moléculas sintetizadas sólo una llega a ser comercializada y a veces la proporción llega a ser menor. Un mecanismo curioso y poco frecuente de introducción de nuevos fármacos en Terapéutica es por serendibidad o serendipia, voces españolas que corresponden al vocablo inglés serendipity, acuñado por el escritor inglés Horace Walpole en el último tercio del siglo XVIII y derivado a su vez del nombre de una leyenda Los tres príncipes de Serendib (o Seremdip, nombre antiguo de Ceilán o de Madagascar). Según cuenta la historia, los príncipes viajaron separadamente por el mundo realizando descubrimientos no buscados, pero valiosos y útiles, gracias a una combinación de suerte y sagacidad. Este término encuentra aplicación frecuente en la ciencia, especialmente en los casos en que el descubrimiento de un hecho o fenómeno debe atribuirse a las circunstancias que rodearon a los mimos, junto con condiciones particulares de la persona que ha realizado tal descubrimiento. Sirvan de ejemplo entre otros muchos el descubrimiento del yodo por Courtois de 1911. Bernardo Courtois, antes ayudante en el laboratorio de Thenard, era a la sazón un fabricante de barrilas y salitres artificiales de París y por casualidad al verter ácido sulfúrico en lejías obtenidas con cenizas de unas algas marinas (sargazos), observó unos vapores violáceos que se condensaban en pequeñas laminillas de brillo metálico. Así se descubrió el yodo, o mejor dicho el yodo le descubrió a él, debido a sus mediocres descubrimientos científicos. Aunque algunas veces han salido en su defensa, es lo cierto, que si no descubre el yodo, no se vería citado en parte alguna. Sus posteriores estudios sobre el opio, por ejemplo, no le condujeron a nada útil. El famoso descubrimiento de Fleming que condujo a la penicilina es un ejemplo muy semejante. Hay otros ejemplos interesantes en Farmacología como por ejemplo la introducción de la imipramina pensando que se

RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

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trataba de un neuroléptico o el caso de ketotifeno, producto derivado del antiserotonínico pizotifeno, que tiene la propiedad de inhibir la degranulación de los mastocitos siendo muy eficaz en la profilaxis de los ataques de asma bronquial por vía oral. En este capítulo sobre relación estructura-actividad y diseño de fármacos, he comentado otros mecanismos de introducción de fármacos en Terapéutica. RELACIÓN ENTRE ESTRUCTURA QUÍMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA CUALITATIVA Establecer la relación existente entre la estructura química de los medicamentos y su acción farmacológica es un problema complejo. Unas veces se ha negado la existencia de esta relación, mientras que otras, por el contrario, se ha exagerado indebidamente. No se pueden establecer predicciones seguras, porque el balance de las irregularidades suma tanto como el de las regularidades; un mismo efecto farmacodinámico puede aparecer en familias químicas muy diferentes y, por el contrario, una mínima modificación de una molécula conduce a profundas transformaciones de sus propiedades biológicas. Sin embargo, variaciones graduales en la estructura química de los fármacos pueden mejorar sus propiedades terapéuticas. En series limitadas de cuerpos (barbitúricos, cardiotónicos, analgésicos, anestésicos locales, etc.) modificaciones en la estructura química de los mismos producen cambios previsibles en su actividad farmacológica. Debe tenerse en cuenta que no se puede excluir la intervención de las propiedades físicas en los efectos farmacodinámicos; la llegada de los medicamentos a los tejidos es función de su capacidad para atravesar las membranas celulares, que depende de propiedades físicas tales como: solubilidad en agua y lipoides, basicidad, punto isoeléctrico, volatilidad, equilibrios de disociación, etc. Recuérdese la ley de Meyer y Overton, que relaciona la acción hipnótica con la solubilidad en agua y lípidos; claro que las propiedades físicas dependen también de la estructura química. Los grupos activos, aquellos que modifican la reactividad de un fármaco influyendo en su actividad biológica, se clasifican en tres grupos fundamentales: a) Elementos: halógenos (flúor, cloro, bromo, iodo), arsénico, fósforo, antimonio, azufre, etcétera. b) Grupos apolares: fenilo, bencilo, metilo, metileno, grupos alquílicos, etc. c) Grupos polares: hidróxilo, carbonilo, amino, imino, amido, etc. Los grupos apolares aumentan la liposolubilidad, mientras que los polares incrementan la hidrosolubilidad, pudiendo modificar el paso de los fármacos a través de las membranas biológicas. El papel de los grupos activos será comentado más ampliamente en un apartado posterior.

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Relaciones en series homólogas Dejando aparte los componentes inorgánicos que tienen efectos muy variables sobre las células vivas cabe esperar que estudiando series homologas se puede establecer una relación entre la estructura química y la actividad farmacológica; así se ha comprobado que alargando las cadenas carbonadas hasta C5 9, se incrementan los efectos farmacológicos, pero un alargamiento ulterior puede traer consigo una disminución del efecto; sin embargo, en los aldehidos, los más antisépticos son los de menor peso molecular. En la serie alifática las cadenas no saturadas son más activas que las saturadas, la ramificación de las cadenas aumenta el poder hipnótico de ureídos, alcoholes, amidas, etc. Efecto de ciertos grupos estructurales a) Grupos alquílicos: Si un grupo alquílico reemplaza a un átomo de hidrógeno reactivo (HCN-RCN, ArOH-ArOR, RNH2-R2NH, etc.), la actividad biológica del compuesto resultante es menor que la del cuerpo primitivo, por ejemplo, el guayacol es menos tóxico que la pirocatequina, aunque esta regla tiene numerosas excepciones, pues los éteres son más tóxicos que los alcoholes de los que derivan. b) Núcleos aromáticos y heterocíclicos: Los hidrocarburos cíclicos, especialmente los bencénicos, incrementan la actividad y la toxicidad. Los heterociclos del furano y del tiofeno se comportan como el benceno, del que son isósteros; no obstante, el imidazol confiere a las moléculas propiedades farmacológicas muy marcadas, excitante del sistema nervioso central, contracturante del músculo liso, etc. c) Aminas: Las aminas primarias son más tóxicas y activas que las secundarias, siéndolo a su vez éstas con respecto a las aminas terciarias. Las bases de amonio cuaternario y sus isólogos, compuestos de sulfonio, fosfonio, arsonio, etc., son muy activas causando bloqueo ganglionar y parálisis curariforme a pequeñas dosis; con la acilación de los cuerpos amínicos, disminuye la actividad, por ejemplo, la acetanilida es menos tóxica que la anilina y la acetilfenetidina o fenacetina que la fenetidina. d) Alcoholes y fenoles: Los alcoholes son menos depresores que sus correspondientes hidrocarburos. Los alcoholes monovalentes muestran mayor intensidad de acción que los dioles, y estos, a su vez, que los trioles, etcétera. El propanol es más activo que el propilén glicol y que el trimetilén gicol, siendo estos dioles más activos que la glicerina. Los alcoholes terciarios son más activos que los secundarios y estos, a su vez, más que los primarios. Los fenoles tienen carácter ácido y, en contraste con los alcoholes, son más tóxicos que los correspondientes hidrocarburos. Los polifenoles son más tóxicos que los monofenoles, con la introducción de grupos carboxilo o sulfónico en la molécula de los fonoles decrece su actividad biológica (recuérdese el caso del ácido salicílico o del PAS, menos tóxicos que el ácido fénico). e) Aldehidos y cetonas: Los aldehidos tienen mayor capacidad de reacción que las cetonas, poseyendo, en consecuencia, mayor actividad biológica. El for-


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maldehido es un poderoso antiséptico, produce muerte celular por precipitar proteínas. Las cetonas se parecen más farmacológicamente a los correspondientes alcoholes secundarios. De todas formas puede pensarse en la divergencia de aldehidos tales como la vainilla, estreptomicina, clorofila, etc., para comprender lo difícil que es trazar conclusiones bien fundamentadas. f) Ácidos: La introducción de grupos ácidos (Carboxilo, sulfónico, fosfórico, etc.) en una molécula orgánica disminuye considerablemente su actividad biológica y su toxicidad; obsérvese la diferencia existente entre una amina biógena y su correspondiente aminoácido (Histamina-histidina, Dopamina-DOPA, etcétera). g) Halógenos: Los halógenos ejercen una marcada influencia en la conducta biológica de los compuestos orgánicos, generalmente incrementan la utilidad terapéutica y las propiedades tóxicas de los compuestos activos, aunque no en la misma proporción. Los derivados fluorados parecen ser menos activos fisiológicamente que los derivados que contienen otros halógenos, debido quizá a la mayor estabilidad del enlace C-F. Compuestos halogenados interesantes son la clorpromazina, trifluoperazina, triancinolona, fluocinolona, parametasona, etc. h) Sustancias inorgánicas: Algunos iones tienen acciones farmacológicas interesantes, así, por ejemplo: el ion potasio es depresor cardiaco; el calcio interviene en el acoplamiento excitación respuesta teniendo efecto inotrópico positivo; el magnesio es depresor del sistema nervioso central y periférico; los metales pesados bloquean grupos sulfhidrilos y precipitan las proteínas, siendo desinfectantes y astringentes; el ion bromuro es depresor del sistema nervioso central; los compuestos de iodo son antisépticos; los nitritos vasodilatadores arteriales; etc. Isomería y actividad biológica Aunque dos compuestos orgánicos tengan la misma fórmula empírica e incluso los mismos grupos funcionales pueden diferir considerablemente en su actividad farmacológica, por ejemplo el pipradrol o meratrán (alfa piperidil 2 bencidrol), es un excitante de la corteza cerebral, mientras que su isómero de posición el azaciclonol o frenquel (alfa piperidil 4 bencidrol) es depresor del sistema nervioso central y antialucinatorio. La paraaminobencenosulfomanida es bacteriostática, sin embargo, los derivados orto o meta carecen de efectos antibacterianos. La diferencia entre isómeros ópticos es también considerable, la levohiosciamina es 40 veces más activa que la atropina (d-1 hiosciamina, forma racémica), la dextroanfetamina es dos veces más potente que la anfetamina racémica en sus efectos sobre sistema nervioso central, pero no a nivel periférico. La isometría cistrans es también importante, el ácido fumárico (transbutenodioico) forma parte del ciclo de Krebs y se encuentra en tejidos animales y vegetales, mientras que el ácido maleico (cis butenodioico) no existe en la naturaleza. Algunos fármacos como el Dimetil sulfóxido son capaces de provocar el fenómeno de trasposición elaídica transformando el ácido oleico (cis 9 octadecenoico) en elaídico (trans 9 octodecenoico) y alterar la geometría molecular de los lípidos de la membrana

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celular. La posición cis o trans de determinados grupos funcionales en los glucósidos cardiacos es importante para su actividad farmacológica. Isosterismo Es conocida desde hace mucho tiempo la extraordinaria analogía química o fisicoquímica del benceno y del tiofeno y se ha hablado de analogía por isosterismo; sin embargo, este concepto es mucho más importante desde el punto de vista biológico que desde el punto de vista físico o fisicoquímico. Para explicar estas analogías entre distintos anillos aromáticos (benceno, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, etc,) se introdujo el concepto de grupos equivalentes tales como: -CH=CH-, -NH-, -S-, -O-, etc., que pueden reemplazarse unos por otros sin que ello implique, necesariamente, un cambio en sus propiedades fisicoquímicas o farmacológicas. Esta concepción fue ampliada por la ley de Grimm o ley del desplazamiento de los hidruros formulada para establecer la simulitud entre el radical amonio y los metales alcalinos. En la Tabla 9.1 se observa que si se disponen sobre una misma línea horizontal los elementos que en la tabla periódica van del carbono al sodio pasando sucesivamente por el neón, flúor, oxígeno y nitrógeno, es necesario añadir a este último cuatro átomos de hidrógeno para llegar al radical amonio que se puede colocar en la misma columna que el sodio. Generalizando esta constatación «los átomos colocados cuatro posiciones por delante de un gas noble forman pseudoátomos fijando uno, dos, tres o cuatro átomos de hidrógeno», de donde deriva el nombre de ley de desplazamiento de los hidruros; así se obtiene la Tabla 9.1, que aparece a continuación, de la que deben observarse las columnas. Véase un ejemplo químico: incorporando en el núcleo bencénico un N en sustitución del grupo -CH= (columna vertical 2) se obtiene heterociclos del tipo de la piridina, pirimidina, pirazina, etc., para no citar más que los más conocidos. La ley de Grimm puede ilustrarse mejor con ejemplos farmacológicos: los barbitúricos, hidantoínas, oxazolidindionas, succinimidas, acetilureas, iminoimidazoles, etcéTabla 9.1. Ley de desplazamiento de los hidruros de Grimm


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tera, son isósteros y tienen de común que son antiepilépticos (Figura 9.1) Otro ejemplo muy característico es el isosterismo existente en los neurolépticos y antidepresivos tricíclicos (fenotiazinas, tioxantenos, dibenzoazepinas, derivados del di-benzociclohepteno, etc. (Figura 9.2) Es interesante reseñar que los compuestos de sulfonio son isósteros de los compuestos de amonio cuaternario (fármacos parasimpaticolíticos y gangliopléjicos). El estudio del isosterismo puede conducir a compuestos equivalentes farmacológicamente o bien a sus antagonistas (el dicloroisoproterenol es isóstero del isoproterenol, la imipramina es isóstero de la clorpromazina, la pemolina de los barbitúricos e hidantoínas, etc.). Principio de Ferguson Los fármacos actúan sobre la materia viva de dos formas: específica y no específica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teoría de receptores formulada por Langley en 1878, y de la que se hablará con todo detalle en el capítulo correspondiente. «En los fármacos que actúan de forma no específica su actividad biológica está directamente relacionada con su actividad termodinámica» (principio de Ferguson). La actividad termodinámica es una función que representa el grado de saturación de una sustancia dada en un determinado sistema. Es un concepto análogo al de humedad relativa [cociente entre la concentración actual de vapor de agua en el

Figura 9.1. Isosterismo existente entre los fármacos antiepilépticos y la pemolina

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Figura 9.2. Isosterismo existente entre algunos fármacos antiepilépticos y los fármacos antidepresivos trícíclicos. N = Neurolépticos, A = Antidepresivos tricíclicos. A pesar del antagonismo existente entre los neurolépticos y los antidepresivos tricíclicos, ambos grupos de fármacos tienen algunos efectos farmacodinamicos comunes, son alfa adrenolíticos, anticolinérgicos, antiserotonínicos, estabilizadores inespecíficos de membrana y bloqueantes de la incorporación de algunos neurotransmisores a las terminaciones nerviosas. Además inhiben el transporte de electrones y desacoplan la fosforilación oxidativa mitocondrial

aire (C) y la concentración máxima posible en estado de saturación (Cs); C/Cs expresa el grado de saturación]. El mismo cociente aparece en la definición de la actividad termodinámica (μ):


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en que R es la constante de los gases; T, la temperatura absoluta; C la concentración actual, y Cs la concentración máxima posible. Un importante principio termodinámico sostiene que si varias fases están en equilibrio con otras, la actividad termodinámica de una determinada sustancia es la misma en cada fase. Esto quiere decir, aplicando un ejemplo, que si en la anestesia corporal varias fases corporales están en equilibrio, basta medir la actividad termodinámica en la sangre, en el aire alveolar o en el agua extracelular para determinar la actividad termodinámica en la biofase, aunque ésta no se conozca con exactitud. La Tabla 9.2 ilustra sobre la verificación del principio de Ferguson en el caso de los anestésicos. Los fármacos de acción no específica tienen una toxicidad de tipo físico-químico, modificando propiedades tales como: absorción, potencial de óxido-reducción, permeabilidad de membrana, coagulación de proteínas, formación de complejos, etc. Las principales sustancias de acción no específica son las siguientes: anestésicos generales inhalatorios, hipnóticos barbitúricos, fenol, cresol, dimetilsulfóxido, acetona, dimetilformamida, resorcinol, anilina, timol, etc., y poseen las siguientes características: Tabla 9.2. Concentraciones isonarcóticas de gases y vapores para el ratón a 37° C

Tomado de Ferguson.

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1) Su actividad biológica es función de su actividad termodinámica, que habitualmente es muy alta, con valores que oscilan entre 1 y 0,01, lo que quiere decir que son fármacos empleados habitualmente a dosis altas. 2) Sustancias que varían ampliamente en su estructura química si tienen la misma actividad termodinámica, poseen el mismo efecto biológico; obsérvese la diferente estructura del pentotal, protóxido de nitrógeno, xenón, éter etílico, etc., y sin embargo estas sustancias son anestésicos generales. 3) Pequeñas modificaciones en la estructura química de los fármacos de acción no específica no producen cambios importantes en su actividad biológica. Por el contrario, los fármacos de acción específica que interaccionan con un determinado receptor poseen una actividad termodinámica muy baja, menor de 0,001, se emplean a dosis muy pequeñas; ligeras modificaciones en su estructura química producen marcados cambios en su actividad farmacológica, pudiendo llegarse a obtener sustancias antagónicas del compuesto original. Fuerzas de interacción fármaco-receptor Las fuerzas de interacción fármaco-receptor son las siguientes: enlace iónico, convalente, de hidrógeno, uniones hifrofóbicas, fuerzas de van der Waals-London, ion-dipolo, dipolo-dipolo, etcétera. Véase Tabla 9.3. El enlace iónico o electrovalente se logra cuando se separan uno o más electrones externos de un átomo y pasan a la esfera electrónica de otro, dicho de otro modo: la unión de los dos átomos se verifica mediante transferencia de electrones, la atracción es de naturaleza electrostática entre partículas con cargas opuestas. El enlace covalente se forma cuando la unión de los dos átomos se verifica mediante compartimiento de pares de electrones, los electrones que entran a formar parte del par son aportados uno por cada átomo. Cuando los dos átomos comparten un solo par de electrones, la valencia que les une es sencilla, cuando se comparten dos pares la valencia es doble. En la unión por covalencia, que es de tipo no iónico, existe una mutua cesión de electrones sin pérdida; este enlace es muy estable, casi prácticamente irreversible; forman este tipo de unión con el receptor fármacos como los inhibidores irreversibles de colinesterasa, agentes alquilizantes, fenoxibenzamina, inhibidores de mono-amino-oxidasa, etc. Enlace de hidrógeno: el átomo de hidrógeno que tiene un solo electrón en su corteza, sólo puede formar un enlace covalente, pero el núcleo del hidrógeno, que es un protón, a causa de su carga positiva puede formar puentes con grupos electonegativos y esta atracción se denomina enlace de hidrógeno. El enlace de hidrógeno estabiliza la estructura secundaria de las proteínas y del ácido desoxirribonucleico y es el responsable de las paradójicas propiedades del agua que está polimerizada y tiene un punto de ebullición y de fusión muy superiores a lo que cabría esperar de su escaso peso molecular.


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Tabla 9.3. Fuerzas de interacción fármaco-receptor

El enlace hidrofóbico resulta de la atracción existente entre dos grupos apolares en medio acuoso. Es un enlace muy importante en farmacología. Las fuerzas de van der Waals-London son fuerzas atractivas de escasa intensidad existentes entre dos átomos o grupos de átomos neutros que se encuentran muy próximos.

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RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA CUANTITATIVA Se han establecido correlaciones cuantitativas entre estructura química y actividad farmacológica. Dichas correlaciones, o funciones matemáticas, al relacionar numéricamente las variaciones de intensidad de la actividad farmacológica con los cambios estructurales que sufre la molécula, suponen la posibilidad de predecir cambios de potencia asociados a modificaciones químicas en los fármacos. El cambio estructural de una molécula puede ocasionar variaciones cuantitativas de liposolubilidad, variaciones en parámetros electrónicos y variaciones en los parámetros esféricos. Variaciones cuantitativas de liposolubilidad Estas variaciones se cuantifican a través del coeficiente de reparto octanol/agua. Una de las primeras hipótesis que trataron de relacionar la actividad con este parámetro físico-químico fue la teoría de Meyer-Overton. Estos autores observaron que la actividad de los anestésicos generales está relacionada con el coeficiente de partición lípido/agua. Concretamente, el ciclopropano, con el óxido nitroso, que posee un coeficiente de partición de 2’2. La función matemática que relaciona la liposolubilidad de los anestésicos con su actividad es la siguiente:

La actividad se expresa como 1/c, expresión en la que c es la concentración de un fármaco necesaria para producir una respuesta determinada; P es el coeficiente de partición y su magnitud nos da idea de la capacidad de un fármaco para moverse dentro de los sistemas biológicos. Los valores de P pueden estimarse, en ciertos casos, de forma aproximada aplicando los coeficientes n de Hansch (Tabla 9.4). Estos coeficientes son en realidad logaritmos de P que se han calculado para determinados grupos funcionales y radicales, de tal forma que para compuestos alifáticos y aromáticos sencillos podemos calcular su valor logarítmico de P de forma aditiva. Así, por ejemplo, el valor de n para el benceno es 2’13 y el de un radical metilo 0’52, por tanto el metilbenceno poseerá un valor de n igual a la suma de los anteriores, es decir 2'65 (2’13 + 0’52).

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Sin embargo, no siempre nos encontramos con funciones totalmente lineales, como ocurre en el caso de la potencia hipnótica de los barbitúricos en el ratón, en que la expresión que relaciona los cambios de actividad con los cambios de liposolubilidad es:

Variaciones en parámetros electrónicos Hammet postuló que la adición de grupos funcionales a la molécula de ácido benzoico produce cambios en las constantes de ionización del mismo. Estos cambios pueden calcularse y su valor numérico indica la contribución electrónica del grupo funcional, constituyendo la constante σ. Esta constante se determina por la diferencia entre los logaritmos de la constante de ionización del ácido sustituido (K ) y la del ácido sin sustituir (K):

la actividad se representa como log 1/c y relacionaremos dicho valor con σ mediante una recta de regresión por el método de los mínimos cuadrados. Obtendremos, por tanto, una expresión del siguiente tipo:

A partir de dicha ecuación se prodrá predecir la actividad de un fármaco dentro de una serie químicamente homologa sustituyendo σ por su valor. Las variaciones electrónicas pueden ocasionar alteraciones en parámetros de carácter general como es el pKa del fármaco. La concentración electrónica en una región determinada puede ser causa de la actividad farmacológica. Variaciones de los parámetros estéricos. Aquí se tiene en cuenta que la forma y el tamaño de la molécula determinan modificaciones en las propiedades físico-químicas responsables del comportamiento farmacológico. Así, una sustitución o cambio de un radical produce un efecto estérico o espacial que influirá de forma determinante sobre la actividad farmacológica de la molécula. Como parámetros estéricos se usa la constante Es de Taff y la constante Esc de Hancook. La primera constante se calcula restando a la velocidad de hidrólisis acida del acetato de etilo sustituido en el resto acilo la correspondiente al acetato de etilo no sustituido tomado como modelo. Esta medida del efecto estérico de una sustitución dentro de una serie alifática es problemática ya que las interacciones estéricas no son fácilmente generalizables de unas reacciones a otras, como las

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electrónicas o las de lipofilia. Hancook y colaboradores modificaron este parámetro, haciéndolo más generalizable al tener en cuenta los efectos hiperconjugativos. Este nuevo parámetro es Esc o constante de Hancook, que viene definido por la expresión:

siendo n el número de hidrógenos en posición alfa. Señalaré, por último, que a veces se obtiene un mejor ajuste considerando tan sólo uno de los parámetros anteriores, a veces considerando dos y, otras veces, considerándolos todos. Esto se debe a que unas veces será el cambio de un solo parámetro el responsable de la variación en la actividad farmacológica de la molécula y, en otras ocasiones, serán varios o todos ellos los que den lugar a tal variación. El establecimiento de estas funciones se realizan generalmente mediante métodos de ajuste de correlación lineal o cuadrática.

RESUMEN FARMACOLOGICO-CLINICO Se ha revisado muy someramente la relación estructura-actividad en sus aspectos cualitativos y cuantitativos. En estos últimos años ha habido un gran avance en este campo y no está lejano el momento de introducir fármacos mediante ordenador. Se han clonado los receptores de los principales neurotransmisores y la Biología molecular ha logrado en esta última década avances absolutamente insospechados, por lo que si las circunstancias económicas no lo impiden estamos a las puertas de una nueva revolución terapéutica de mayor intensidad que la que tuvo lugar al finalizar la Segunda Guerra Mundial.


APÉNDICE PRINCIPALES HETEROCICLOS

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APÉNDICE (continuación)

(*) Si el pirrol se hidrogena parcialmente se obtiene la pirrolina con un solo doble enlace y dos grupos CH2. Si se hidrogena totalmente se obtiene la Pirrolidina, que carece de dobles enlaces y tiene en el anillo cuatro grupos CH2. (**) Si el Imidazol se hidrogena parcialmente se obitene la Imidazolina. Si se hidrogena totalmente, desapareciendo los dos dobles enlaces, se obtiene la Imidazolidina; con los otros derivados (Tiazol, Oxazol, etc.) ocurre lo mismo. (***) La piridina cuando se hidrogena totalmente origina la piperidina, que es una sustancia hidroaromática. Cuando la piridina se metila origina las picolinas. (****) La paradiazina o pirazina cuando se hidrogena totalmente origina la Piperazina. El núcleo del tropano está constituido por un anillo de pirrolidina y piperidina condensados y forma parte de la molécula de la cocaína, atropina y escopolamina.

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10 Mecanismo de acción de los fármacos

SUMARIO: INTRODUCCIÓN.—FUERZAS DE INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR.—CONSECUENCIAS DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR. Control directo de canales iónicos. Formación de segundos mensajeros por acoplamiento de proteínas G. Sistema adenilato ciclasa. Sistema de los fosfoinosítidos-calcio. Sistema guanilatociclasa y otros segundos mensajeros. Control directo por fosforilación de proteínas. Control de la transcripción del DNA.—REGULACIÓN DE RECEPTORES.—PATOLOGÍA DE RECEPTORES.—AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA.—CURVAS DOSIS-EFECTO. Curva dosis respuesta gradual— CINÉTICA DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR. Cinética de la saturación sigmoide.—ANTAGONISMO: CONCEPTO Y EJEMPLOS. Antagonismo químico. Antagonismo fisiológico o funcional. Antagonismo farmacológico.—FIJACIÓN ESTEROESPECÍFICA A RECEPTORES CELULARES.—TEORÍAS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS. Teoría de la ocupación. Teoría de la velocidad. Teoría del ajuste inducido. Teoría de la perturbación macromolecular.—SINERGISMO. Sinergismo aditivo o sumación. Potenciación.—RESUMEN FARMACOLÓGICO-CLÍNICO.—BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN Los fármacos actúan sobre la materia viva de dos formas: específica y no específica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teoría de receptores formulada por Langley en 1878 (J. Physiol., 1: 339) que estudió el mutuo antagonismo entre las acciones de la atropina y la pilocarpina y concluyó que: «hay alguna sustancia receptora con la que atropina y pilocarpina son capaces de formular compuestos... de acuerdo con alguna ley que tenga en cuenta su masa relativa y su afinidad química por la sustancia...». Este concepto fue aplicado por Ehrlich (1913) a la quimioterapia y este autor afirmó: Corpora non agunt nisifixata. Se puede definir al receptor como la parte de molécula de un sistema vivo que in-

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teracciona con un fármaco específicamente. Las primeras generalizaciones de este concepto a la Farmacología y su aplicación cuantitativa se deben a Clark (1933-37), que supuso que la respuesta de un tejido dependía del número de receptores ocupados por el fármaco y que la interacción fármaco-receptor era un proceso reversible unimolecular, muchas de sus formulaciones matemáticas todavía son vigentes. Clark (1933) proporcionó datos que demostraba efectos de la ouabaína sobre ventrículo aislado de rana a una concentración de 2 microgramos por gramo de tejido; un gramo de tejido contiene 3,1O8 células, el peso molecular de la ouabaína es de 729; 2 microgramos de fármaco contienen 2,1015 moléculas, por lo tanto cada célula fija l,107 moléculas de fármaco; ahora bien, una molécula de ouabaína cubre un área de 500 Angstroms cuadrados (1Á = 0,1 milimicrones); por consiguiente, l,107 cubrirán un área en capa monomolecular de 500 x 107 = 5,109 Angstroms cuadrados. La célula de ventrículo de rana tiene una superficie de 2 x 1011Angstroms cuadrados; luego la ouabaína fijada a la superficie celular cubrirá 5 x 109 / 2 x 1011 = 2,5/100, es decir, un 2,5% de la superficie celular total. De estos datos de Clark, que no tienen otro objeto que el meramente informativo, se deduce que los fármacos muy potentes (adrenalina, ouabaína, acetilcolina, histamina, etc.) producían sus efectos a dosis o concentraciones insuficientes para cubrir toda la superficie celular, luego tenían que actuar uniéndose a receptores específicos o placas activas situadas en la superficie celular o bien intracelularmente como en el caso de las hormonas esteroides o de las hormonas tiroideas. Con posterioridad a las concepciones de Clark se introdujeron algunas modificaciones por Stephenson (1956), que introdujo el término de eficacia; por Ariens (1964), que introdujo el de actividad intrínseca o alfa; ambos conceptos se pueden considerar equivalentes y se definen como «la capacidad que tiene un fármaco unido a un receptor de producir una respuesta». Furchgott (1954) y Schild (1947-1970) realizaron importantes contribuciones en este terreno. La identificación de los receptores es un problema que tiene planteado la Farmacología, el concepto de receptor es una hipótesis de trabajo muy útil, pero muchas veces es también la medida de nuestra ignorancia. En la década de los sesenta Ariens definía al receptor como una hermosa y lejana mujer a la que el farmacólogo ha escrito frecuentes cartas, ella le ha contestado a menudo y de sus respuestas se ha formado una imagen sin haberla visto nunca. En estos momentos en pleno siglo XXI esta afirmación ya no se puede sostener, porque algunos receptores han sido aislados, altamente purificados y mediante el empleo de técnicas de recombinación del DNA ha sido posible conocer la secuencia del aminoácidos de las subunidades de alguno de ellos como el receptor nicotínico entre otros. Los métodos más empleados para la identificación de los receptores son los métodos farmacológicos y las técnicas de fijación de radioligandos marcados. Los métodos farmacológicos de identificación de receptores se basan en el empleo de agonistas y antagonistas específicos en preparaciones de tejidos u órganos aislados, se cuantifican los resultados utilizando algunos parámetros como el pDx o el pD2 para los agonistas, el pAx o el pA2 para los antagonistas competitivos y el pD’x o el pD’2 para los antagonistas no competitivos. La técnica de fijación de

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

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radioligandos marcados estudia directa y exclusivamente la fijación del fármaco al receptor y consiste en la incubación del agonista o antagonista marcado con una preparación que contiene receptores, seguida de la separación de los complejos formados por el receptor y el ligando marcado del ligando marcado no unido a receptores mediante filtración, centrifugación o precipitación. La representación Scatchard (ver más adelante) se emplea para representar los resultados de la fijación estereoespecífica de ligandos marcados. Existen técnicas más sofisticadas en el estudio de receptores; por ejemplo, el empleo de la biotecnología y el desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a receptores. Las técnicas autorradiograficas en cerebros humanos de sujetos sanos y enfermos y la tomografía por emisión de positrones pueden en un futuro muy cercano contribuir a la elaboración de mapas de receptores. En la Figura 10.1 aparecen señalados los pasos que tienen lugar desde que se istra un fármaco hasta que aparece el efecto final. La concentración de fármaco que en un momento dado se alcanza en los receptores y viene dada por la fase farmacocinética (absorción, distribución, biotransformación y eliminación). Dependiendo de dicha concentración y de la capacidad del fármaco para unirse con los receptores se origina el estímulo que pone en marcha los mecanismos que desencadenan la respuesta, «transducción» (del latín trans = a través de, ducere = conducir) que se efectúa por el receptor transmembrana y un sistema de proteínas en subunidades proteicas asociadas. En animales intactos la intensidad y calidad de las respuestas a los fármacos puede verse alterada por la puesta en marcha de mecanismos compensadores de tipo reflejo fundamentalmente. El uso de preparaciones de órgano aislados evita en parte estas interferencias. Algunos receptores están presentes en la membrana plasmática y sobre ellos se fijan sustancias hidrosolubles (péptidos y hormonas) que no penetran en el citosol. Algunos receptores cuando han fijado su ligando dejan la membrana para penetrar en el citoplasma o citosol. Se llama a este fenómeno internalización, neo-

Figura 10.1. Factores que condicionan los efectos de los fármacos

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logismo que significa penetración en la célula. En algunos casos la penetración en la célula es el medio de transmitir el mensaje al interior, en otros sirve para disminuir el número de receptores activos, es lo que se llama regulación negativa por internalización. Otros receptores están en el citoplasma, son proteínas al parecer solubles que fijan sustancias liposolubles como los esteroides y las hormonas tiroideas que atraviesan fácilmente la membrana citoplasmática, bien la hormona directamente o el complejo hormona receptor se fijan sobre el DNA provocando una activación de la transcripción. FUERZAS DE INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR La fuerzas de interacción fármaco-receptor son las siguientes: enlace iónico, covalente, de hidrógeno, fuerzas de vander Waals-London, ion-dipolo, dipolodipolo, etc. En la Tabla 9.3 del capítulo anterior se resumen esquemáticamente las características de las fuerzas de interacción fármaco-receptor. El enlace covalente es prácticamente irreversible, por ello los fármacos que se fijan al receptor por medio de este enlace tienen efectos muy persistentes. CONSECUENCIAS DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR En la Figura 10.2 se representa una célula animal típica y se resumen sus distintas funciones que son modificadas por los fármacos; hay sustancias que inhiben la replicación del DNA (mitomicina), transcripción (actinomicina D, rifampicina); traducción del mensaje genético (cloranfenicol, aminoglicósidos, puromicina); otros fármacos son desacoplantes de la fosforilación oxidativa (salicilatos), modificadores del consumo de oxígeno (hormonas tiroideas), modificadores de los procesos de transporte activo y difusión facilitada a través de la membrana (glucósidos cardiacos, insulina, diuréticos), inhibidores enzimáticos (tranilcipromina que inhibe la monoaminooxidas mitocondrial, la neostigmina que inhibe la acetilcolinesterasa), activadores enzimáticos (los agonistas de adrenoceptores beta activan la adenilciclasa), depresores (hormonas tiroideas, derivados hidroxilados de al vitamina D, hormonas esteroideas, etc.). La investigación en los últimos diez años ha descubierto con detalle los procesos moleculares que transforman señales extracelulares en mensajes intracelulares que controlan la función celular. La mayor parte de la señalización transmembrana se efectúa por unos cuantos mecanismos diferentes. Cada tipo de mecanismo ha sido adaptado a través de la evolución de familias proteicas distintivas, para transmitir muchas señales distintas. Estas familias de proteínas incluyen receptores en la superficie y en el interior de la célula, además de enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan las señales postreceptor mediante mensajeros químicos secundarios en el citoplasma.


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Figura 10.2. Prototipo de célula animal: AA = Aminoácidos; Acetil CoA = Acetil coenzima A; ATP = Adenosin trifosfato; DNA = Ácido desoxirribonucleico; AG = Ácidos grasos; G = Glucosa; RNA = Ácido ribonucleico (sRMA = RNA de transferencia, RNAm = Ácido ribonucleico mensajero, RNAr=Ácido ribonucleico ribosomal). Tomado de Cantarow & Shepartz: Biochemistry Saunders Co. Philadelphia (1967). En la figura tomada del tratado de Bioquímica de Cantarow y Schepartz (1969), se presenta una célula animal típica con membrana, núcleo y para simplificar, una sola partícula ribosómica y otra mitocondrial. La célula no existe aislada, está rodeada por el líquido extracelular y el tejido conectivo rico en proteínas y glúcidos. La membrana es lipoproteica. Llegan a la célula glucosa, ácidos grasos, Aminoácidos o iones que penetran en ella por un mecanismo de difusión pasiva, difusión facilitada o transporte activo. La fuente de energía principal de la célula es la oxidación de la glucosa, y ácidos grasos a anhídrido carbónico y agua en las mitocondrias; esta energía se almacena en forma de ATP que se utiliza en los fenómenos de transporte activo, trabajo mecánico (contracción muscular), trabajo químico de síntesis (polisacáridos, proteínas, triglicéridos, ácidos nucleicos y precursores, etc.). Las potencialidades bioquímicas de la célula están regidas por su composición genética cifrada en el ácido desoxirribonucleico del núcleo que rige la síntesis del ácido ribonucleico mensajero, ribosomal y de transferencia; los cuales a su vez intervienen en la biosíntesis proteica (Dogma fundamental de la biología molecular: «El DNA fabrica RNA y el RNA ordena proteínas»); pero a nivel de los ribosomas no sólo se sintetizan proteínas estructurales, sino también proteínas catalizadoras con misiones reguladoras que comparten con las hormonas. Estas influyen en los mecanismos de transporte y genéticos anteriormente mencionados.

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Se conocen cuatro mecanismos básicos de señalización transmembrana (Figura 10.3). Cada uno emplea una estrategia diferente para superar la barrera interpuesta por la doble capa de lípidos de la membrana citoplasmática. Estas estrategias son: — — — —

Control directo de canales iónicos. Formación de segundos mensajeros por acoplamiento de proteínas G. Control directo por fosforilación de proteínas. Control de la transcripción del DNA.

Control directo de canales iónicos Los ligandos naturales que modifican la permeabilidad a los iones son acetilcolina, el ácido gamma aminobutírico o GABA, la glicina y los aminoácidos excitadores (glutamato y aspartato). Estas sustancias incrementan la conductancia transmembrana del ion pertinente y por tanto alteran el potencial eléctrico a través de la membrana. La acetilcolina actúa sobre el receptor colinérgico nicotínico incrementando la permeabilidad al sodio y provocando una depolarización. El receptor colinérgico nicotínico es el mejor caracterizado de todos los receptores de superficie para hormonas o neurotransmisores. Este receptor es un pentámero formado por cinco unidades polipeptídicas (dos cadenas alfa, una beta, una gamma y una delta; ver Figura 10.4) todas con pesos moleculares de 43.000 a 50.000 daltons. Estos polipéptidos, cada uno de los cuales atraviesa la bicapa lipídica, forman una estructura cilíndrica de 80 Á de diámetro. Cuando la acetilcolina se une a los sitios específicos en las subunidades alfa, ocurre un cambio de conformación que causa la apertura transitoria del conducto central acuoso, a través del cual penetran los iones sodio del líquido extracelular a la célula. El tiempo que transcurre desde la fijación de ligando, hasta la respuesta celular, a menudo se mide en milisegundos. La rapidez de este mecanismo de señales es de trascendental importancia para la transferencia momento a momento de información a través de las sinapsis y contrasta en forma notable con otros mecanismo de señales moleculares, que pueden requerir segundos, minutos y aun horas, como en el caso de la insulina y de las hormonas tiroideas y esteroideas (Figura 10.3). La activación del receptor GABAérgico subtipo A provoca la apertura de un canal iónico específico, el canal de cloro, y la entrada del ion cloro provoca una hiperpolarización de la membrana. La actividad del receptor GABAérgico subtipo B disminuye la actividad de un canal de calcio e incrementa la conductancia al ion potasio. La glicocola o glicina es un neurotransmisor inhibidor que interviene modulando la acción del GABA, aunque trabajos recientes han demostrado que podría intervenir sobre le receptor NMDA potenciando la entrada de calcio y de sodio en la célula. Los aminoácidos clásicamente excitadores son el glutamato y el aspartato.


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Figura 10.4. El receptor nicotínico. A) El receptor nicotínico es una proteína integral de la membrana celular compuesto por cinco subunidades, dos alfa, una beta, una gamma, una delta. B) Una visión desde la parte superior del receptor permite comprobar cómo la presencia de dos moléculas de un agonista nicotínico al fijarse sobre las subunidades alfa, activan el receptor, dando lugar a la apertura de un canal iónico en su interior (zona rayada), por el que entrarían distintos cationes al interior celular. Este flujo iónico sería el responsable de la depolarización celular inducida por los agentes nicotínicos.

Recientemente se han descrito tres tipos de receptores para estos aminoácidos excitadores: NMDA (N-metilaspartato), quiscualato y cainato. El receptor NMDA conjugado con un canal iónico ha sido objeto de numerosos trabajos en estos últimos años. Su papel en el hipocampo se ha asociado con la memoria y con la hipoxia. En este último caso, la estimulación del receptor NMDA provoca una entrada importante de iones calcio en la célula, que puede conducir a la muerte celular. Esta entrada puede ser bloqueada por el ion magnesio. Formación de segundos mensajeros por acoplamiento de proteínas G Numerosos ligandos extracelulares actúan incrementando las concentraciones intracelulares de segundos mensajeros tales como el 3'5'AMP cíclico, 3'5'GMP cíclico, el ion calcio o los fosfoinosítidos. En muchos casos emplean un sistema de señalización transmembrana con tres componentes separados. Primero el ligando extracelular es detectado en forma específica por un receptor de la superficie celular. Éste a su vez desencadena la activación de una proteína G localizada en el lado citoplásmico de la membrana plasmática. Luego la proteína G activada cambia la acción de un elemento efector, por lo general una enzima o un conducto iónicos. Más tarde este elemento modifica la concentración intracelular del segundo mensajero intracelular. En la Figura 10.3.B y en la Figura 10.5 se resumen brevemente estos conceptos. Sistema adenilato ciclasa La activación del receptor de membrana estimula la adenilato ciclasa, que hidroliza el ATP en 3'5'AMP cíclico. El 3'5'AMP cíclico fosforila y activa pro-


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Figura 10.5. Formación, degradación y ejemplos de algunas funciones del 3’-5’ AMP cíclico, aunque no se ha indicado en el dibujo, también el 3’-5’AMP altera la permeabilidad de la membrana. PA = proteína acopladora o proteína G.

teinquinasas intracelulares, lo que desencadena la respuesta. EL exceso de 3’5’ AMP cíclico es degradado por una fosfodiesterasa (Figura 10.5). El adenilato ciclasa posee una subunidad que depende de proteínas reguladoras denominadas proteínas G que pueden ser estimulantes Gs o inhibidores Gi. Estas proteínas son activas cuando fijan guanosintrifosfato (GTP), contienen tres subunidades: alfa, beta y gamma, parece que la unión al GTP se produce a nivel de la subunidad alfa. La estimulación del receptor produce una modificación de la forma alostérica de la proteína G permitiendo al GTP unirse a la subunidad. La transmisión del mensaje cesa después de la hidrólisis del GTP en guanosin difosfato (GDP) y el retorno de la proteína F al estado inicial (Figura 10.6).

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Figura 10.6. Sistema adenilato-ciclasa; R = receptor, C = subunidad catalítica de la adenilato ciclasa, G = proteína G reguladora constituida por tres subunidades alfa, beta y gamma; s = estimulación; i = inhibición.

Sistema de los fosfoinosítidos-calcio La estimulación del receptor activa la enzima fosfolipasa C, que hidroliza los polifosfoinosítidos suministrando: — 1, 4, 5, inositol trifosfato (IP3) — diacilglicerol (DAG) El 1,4, 5, inositol trifosfato libera calcio a partir del retículo endoplásmico, el exceso es degradado por esterasas intracelulares en inositol difosfato (IP2), inositol monofosfato (IP) e inositol (I). El diacilglicerol permanece en la membrana celular y activa proteinquinasa C, lo que provoca una entrada de calcio en la célula. El exceso de diacilglicerol es destruido por hidrólisis en glicerol más el correspondiente ácido graso. El aumento de la concentración intracelular de calcio activa la calmodulina, que va a formar un complejo con el calcio y a activar diversas enzimas provocando finalmente la respuesta celular según el esquema expuesto en la Figura 10.7.


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Figura 10.7. Sistema de fosfoinosítidos o inositol fosfatos: PIP2 = fosfatidilinositol 4-5 difosfato; IP3 = inositol 1,4,5, trifosfato; DAG = diacilglicerol; IP2 = inositol difosfato; IP = inositol monofosfato; I = inositol.

Sistema guanilatociclasa y otros segundos mensajeros Al contrario del AMP cíclico el ubicuo y versátil portador de diversos mensajes, el GMP cíclico es un mensajero especializado con papeles comprobados de señalización en unos cuantos tipos de células. En la mucosa intestinal y en el músculo liso vascular el mecanismo de transmisión de señales que emplea el GMP cíclico es paralelo al mecanismo de señales mediado por el 3'5'AMP cíclico. Los ligandos detectados por los receptores de superficie estimulan la guanilciclasa, se produce 3'5'GMP cíclico y éste ejerce su acción estimulando una proteinquinasa que depende del GMP cíclico. Las acciones del GMP cíclico en esas células terminan a causa de la degradación enzimática del nucleótido cíclico y de la defosforilación de los sustratos de las cinasas. La guanilciclasa es activada por el péptido atrial natriurético y por un factor liberado por las células del endotelio vascular (EDRF u óxido nítrico NO) en respuesta a vasodilatadores de acción indirecta como la acetilcolina e histamina. Existen también segundos mensajeros de naturaleza discutida como las prostaglandinas y otros eicosanoides. La activación de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de membrana. El ácido araquidónico es el precursor de los distintos eicosanoides. Los agonistas beta adrenérgicos al fijarse sobre su receptor estimulan la metilación de los fosfolípidos de membrana provocando cambios en la fluidez de la misma modificando el acoplamiento de los componentes del receptor.

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La Tabla 10.1 resume los efectos de diversos neurotransmisores y hormonas sobre las concentraciones intracelulares de distintos segundos mensajeros 3'5'AMP cíclicos, 3'5'GMP cíclico, calcio, etc. Tabla 10.1. Hormonas y neurotransmisores que modifican la concentración intracelular de 3’-5’AMP C, 3’-5’ GMP C y de Calcio (a)

(*) Las prostaglandinas tienen efectos muy variables, ya que pueden estimular o inhibir la actividad adenilciclasa, la prostaglandina F2alfa incrementa los niveles de 3'-5'GMP c y aumenta la entrada de calcio. Abreviaturas: ADH = Hormona antidiurética, TRH = Hormona liberador de tirotropina, TSH = Hormona tiroestimualnte, ACTH = Hormona adrenocorticotropa, FSH = Hormona foliculoestímulante, LH = Hormona luteoestimulante, HCG = Gonadotropina coriónica, MSH = Hormona estimulante del lóbulo intermedio de la hipófisis, VIP = Péptido intestinal vasoactivo. (a) La movilización de calcio intracelular se debe al inositol 1, 4, 5 trifosfato producto resultante de la hidrólisis de los fosfoinosítidos por la fosfolipasa C. Otro producto impórtate es el diacilglicerol, que activa proteinquinasa C. Los agonistas muscarínicos, alfa-1, histamínicos H-1, angiotensina, triptaminérgicos tipo 5HT-2, receptores de vasopresina tipo V-1, etc., incrementan la hidrólisis de los fosfoinosítidos.


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Control directo por fosforilación de proteínas Varios tipos de hormonas como la insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y otras varias hormonas tróficas desencadenan al fijarse en la membrana la fosforilación de ciertas proteínas celulares. Esta fosforilación provoca una modificación de conformación que produce según los casos una activación o una inhibición. El sistema de membrana comprende a veces dos subunidades, una que sirve de receptor propiamente dicho y otra de enzima de transfosforilación (proteinquinasa) que toma un residuo de fosfato al ATP para fijarlo sobre el hidroxilo de una serina, de una treonina o de una tirosina de la proteína. Se han distinguido dos categorías de fosforilaciones según la naturaleza del aminoácido hidroxilado; las fosforilaciones que afectan a la tirosina desencadenarían efectos que llevan a la multiplicación celular, mientras que la fosforilación sobre serina y treonina desencadenaría efectos metabólicos. Estas distinciones no son absolutas:

El receptor de insulina fusiona en parte según este modelo. Algunos receptores de este tipo tienen un modo de regulación particular llamado regulación por internalización en el citoplasma. Cuando han fijado su ligando y fosforilado las proteínas enzimáticas par las que sirven de quinasa específica, se desplazan muy rápidamente sobre la membrana hasta que encuentran una invaginación llamada vesícula recubierta por proteínas especiales llamadas trisqueliones de masa molecular de 650.000 daltons, que contiene un trímero de una proteína, la clatrina, combinada con otras tres proteínas. Control de la transcripción del DNA Algunas hormonas (tiroidea, glucocorticoides, mineralcorticoides, andrógenos, estrógenos, progestágenos y derivados hidroxilados de la vitamina D) se solubilizan en lipidos lo suficiente para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre receptores intracelulares. El complejo hormona-receptor se fija en el núcleo y produce desrepresión del DNA incrementando el proceso de transcripción. Al parecer los receptores para estrógenos y hormonas tiroideas se localizan en el núcleo, aunque no estén unidos a sus ligandos. Las hormonas que regulan la expresión genética actúan después de un considerable período de latencia y sus efectos pueden persistir horas y días después de que su concentración se haya reducido a cero, por ello no son útiles para el alivio inmediato de los síntomas.

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REGULACIÓN DE RECEPTORES Una de las consecuencias de la interacción fármaco-receptor mejor estudiadas en los últimos años es la regulación de receptores que implica tanto su recambio como la modificación de sus propiedades. El proceso de regulación está gobernado por los propios fármacos. Se habla de regulación homologa cuando el fármaco sobre su receptor regula su propia respuesta y de regulación heteróloga cuando el fármaco actuando sobre su receptor regula la respuesta de otro fármaco (acción permisiva). En estos fenómenos de regulación puede haber cambios en la afinidad del fármaco por el receptor o modificaciones en el número de receptores. Frecuentemente los fármacos agonistas suelen regular a la baja el número de sus propios receptores (down regulation). Se conocen cuatro mecanismos a través de los cuales se pueden reducir los niveles de receptores en la superficie celular: — Pueden ser sometidos a endocitosis y destruidos. — Pueden ser internalizados por endocitosis y permanecer almacenados en una vesícula intracelular, debido a que únicamente los receptores de la superficie celular pueden fijar el ligando extracelular; el resultado de esto es una disminución del número de receptores (Figura 10.8). — Los receptores pueden permanecer en la superficie celular, pero cambiar de tal forma que impidan que los ligandos se unan a ellos. — Pueden fijar ligandos, pero el complejo ligando-receptor formado puede ser incapaz de inducir una respuesta normal. Los fármacos antagonistas pueden producir el fenómeno contrario, aumento del número de receptores (up regulation). La regulación del número y/o sensibilidad de los receptores tiene gran interés en psicofarmacología; piénsese por un momento en el fenómeno de discinesia tardía provocado por los neurolépticos istrados crónicamente, o en el mecanismo de acción de los fármacos timolepticos o antidepresivos heterocíclicos que actúan tras un período de latencia de tres-cuatro semanas, al cabo de las cuales aparecen fenómenos de supersensibilidad para adrenoceptores alfa1 y subsensibilidad para adrenoceptores alfa2 y triptaminérgicos 5HT2. PATOLOGÍA DE RECEPTORES El progreso en los métodos de identificación de receptores está permitiendo establecer, a este nivel, patogénico y a veces etiológico que contribuye a explicar muchas enfermedades. En la miastenia gravis se ha demostrado la presencia de anticuerpos frente a los receptores nicotínicos de la placa motora. Algunos diabéticos segregan cantidades normales de insulina, lo que centra la atención en una deficiencia en los receptores como posible causa de diabetes. Algunos diabéticos producen anticuerpos contra el receptor de la insulina, lo que afecta a la funciona-


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Figura 10.8. Penetración de los ligandos en las células con ayuda del sistema de las vesículas recubiertas (fenómeno de internalizacion)

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lidad del receptor. También se ha descrito una deficiencia genética del receptor androgénico en el síndrome de feminización testicular. Se han descrito deficiencias de proteínas GS que causan múltiples trastornos endocrinos y finalmente conviene señalar la presencia de receptores aberrantes como productos de oncogenes que transforman células normales en malignas. AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA Se entiende por afinidad la capacidad que tiene un fármaco de unirse con un receptor específico. La actividad intrínseca, eficacia o alfa es la capacidad que tiene un fármaco unido a un receptor de producir un efecto, es un parámetro muy difícil de medir, se expresa en unidades arbitrarias mediante el cociente entre el efecto máximo de un agonista dado y el efecto máximo con que responde en el sistema biológico objeto de estudio a un agonista perfecto:

Cuando alfa = 1 se trata de un fármaco agonista perfecto, tiene afinidad y máxima actividad intrínseca. Cuando alfa = 0 se trata de un fármaco antagonista competitivo, tiene afinidad, pero carece de actividad intrínseca. Cuando el valor de alfa es menor de uno y mayor de cero se trata de un fármaco agonista parcial, es capaz de producir una respuesta, pero no puede producir el efecto máximo, es un fármaco de acción dual, a dosis bajas se comporta como agonista, pero es capaz de antagonizar a agonistas más poderosos. Ejemplos característicos de agonismo parcial son alfa metildopoa, nalorfina, nicotina, dihidroergotamina, etc. Para valorar agonistas se emplea la escala pDx. CURVAS DOSIS-EFECTO Entre la dosis y el efecto de un fármaco existen dos tipos de relaciones: — Gradual o cuantitativa que relaciona la dosis con la magnitud de la respuesta. — Cualitativa, cuantal o de tipo todo o nada que relaciona la frecuencia con la cual una dosis de un fármaco provoca un respuesta fija del tipo todo o nada (muerte del animal, presentación del estro, convulsiones hipoglucémicas, sueño, etc.) en un grupo de animales de experimentación; aunque este tipo de curva es muy importante en Farmacología y Toxicología experimental, no va a ser considerada aquí.


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Curva dosis respuesta gradual Este tipo de curva se obtiene cuando se prueban varias dosis sobre un mismo objeto biológico (órgano aislado, animal entero, etc.), la concentración mínima que produce un efecto objetivable se denomina dosis umbral, concentraciones inferiores no producen ningún tipo de respuesta. Cuando se representa en abscisas la concentración o dosis del fármaco y en ordenadas el efecto obtenido, la curva tiene la forma de una hipérbola rectangular análoga a la isoterma de absorción de Langmuir, de difícil manejo experimental; pero si se pone en abscisas el logaritmo de la concentración de fármaco y en ordenadas su efecto (preferiblemente expresado como porcentaje del efecto máximo), se transforma en una curva signoide de más fácil manejo (Figura 10.9). Las características más importantes de la curva dosis-respuesta sigmoide son las siguientes: — Potencia o localización de la curva a lo largo del eje de abscisas. — Pendiente o coeficiente angular de la parte recta de la curva; una pendiente grande indica poco margen entre la dosis umbral y la dosis o concentración que produce el efecto máximo y significa que el fármaco es poco manejable. — Eficacia o efecto máximo obtenible con concentraciones muy elevadas. — Variabilidad; no se puede realizar un único experimento, hay que hacer como mínimo cinco y tratar los datos estadísticamente (cálculo de valores medios y desviaciones estándar) y se observa que una dosis fija puede producir efectos variables y viceversa, el mismo efecto puede obtenerse con concentraciones diferentes de fármacos. La aplicación de los conceptos de cinética enzimática a la relación dosisefecto ha permitido transformar la curva dosis respuesta gradual hiperbólica en una recta de más fácil manejo semejante a la expresión doble recíproca en Lineweaver-Burk (1918) (ver el apartado de cinética de la interacción fármacoreceptor). CINÉTICA DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR Como se ha comentado en la introducción se pueden razonablemente extrapolar los conceptos de la cinética enzimática a la interacción fármaco-receptor, aunque hay que realizar ciertas correcciones en algunos casos. La ecuación de Michaelis-Menten aplicable a la cinética enzimática es:

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Figura 10.9. Diversas formas de representación de la curva dosis-efecto gradual, a) Curva hiperbólica que relaciona la concentración de fármaco con la magnitud de la respuesta, b) Curva sigmoide gradual que relaciona el logaritmo de la concentración de fármaco con la magnitud de la respuesta, c) Representación de la expresión doble recíproca que relaciona el inverso de la concentración de fármaco (1/A) con el valor inverso del efecto. En 1 curva dosis-respuesta al agonista (línea continua final), en 2 (línea punteada) curva dosis-respuesta al agonista en presencia de un antagonista competitivo reversible, en 3 (punto-raya) curva dosis-respuesta a un agonista en presencia de un inhibidor sin competencia o acompetitivo.


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en que V = velocidad de la reacción enzimática, Vm = velocidad máxima, (S) = concentración de substrato, Km = constante de Michaelis que se puede definir como la concentración molar de substrato con la cual la velocidad de reacción enzimática es el 50% de la velocidad máxima. Empleando la expresión doble recíproca, la ecuación de Michaelis-Menten se transforma en una recta cuya ecuación es la siguiente:

Representada gráficamente la ecuación de la expresión doble recíproca puede observarse que la ordenada en el origen es el valor 1/Vm y la abscisa en el origen es -1/Km. Como dos puntos definen una recta, haciendo dos determinaciones se obtienen los valores de 1/Vm y de 1/Km. La relación dosis efecto se puede expresar mediante la siguiente ecuación análoga a la de Michaelis-Menten:

en que E = efecto del fármaco, Em = efecto máximo, A = concentración molar del fármaco o agonista, KA = constante de disociación o de afinidad del fármaco o agonista, definida como: «Concentración molar de agonista que produce una respuesta igual al 50% de la respuesta máxima». Su logaritmo cambiado de signo es el pD2. Empleando la expresión doble recíproca se obtiene:

en que 1/Em es la ordenada en el origen y -1/KA es la abscisa en el origen. Cinética de la saturación sigmoide Ciertas enzimas y otras proteínas que enlazan con ligandos, como la hemoglobina, no muestran la cinética clásica de saturación de Michaelis-Menten, sino que la curva de saturación es sigmoide, lo que indica enlace cooperativo de substrato a sitios múltiples; el enlace en un sitio afecta al enlace en otros. Para evaluar

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la cinética de saturación sigmoide se emplea una gráfica de al ecuación de Hill, empleada originalmente para describir el enlace cooperativo de moléculas de oxígeno a la hemoglobina. Escrita en forma lineal la ecuación de Hill es:

en que K’ es una constante compleja, (S) = concentración molar de substrato, V = velocidad de reacción, Vm = velocidad máxima, n = parámetro empírico cuyo valor depende del número de sitios de enlace del substrato y tipo de interacciones entre los sitios de enlace. Cuando n = 1 los sitios de unión actúan en forma independiente uno de otro como ocurre en la cinética micaeliana clásica, pero si en es mayor de 1, los sitios son cooperativos y cuanto mayor sea el valor de n tanto mejor será el cooperativismo y más sigmoide la saturación cinética (ver Figura 10.10). Estos conceptos de cinética de saturación sigmoide tienen aplicación a la interacción fármaco-receptor. ANTAGONISMO: CONCEPTO Y EJEMPLOS Antagonismo es la acción opuesta de dos fármacos actuando sobre un mismo organismo. Distinguimos los siguientes tipos de antagonismo: antagonismo químico, fisiológico o funcional y farmacológico. Antagonismo químico Cuando los dos fármacos reaccionan entre sí originando un compuesto inactivo o menos tóxico, actúan por quelación (plomo-EDTA, arsénico-dimercaprol, etcétera), adsorción (carbón animal o vegetal), neutralización (ácidos-bases), oxidación (permanganato potásico-alcaloides), reducción (rongalita-sales mercúricas), precipitación (yoduros y tanino con alcaloides), inactivación (glucosa-cianuros con formación de cianhidrinas), etc. Antagonismo fisiológico o funcional En la acción opuesta de dos sustancias actuando sobre dos receptores pertenecientes a una misma estructura, o la acción opuesta de dos fármacos con mecanismo de acción diferente; ejemplos característicos son: adrenalina-histamina, acetil-


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Figura 10.10. Cinética de saturación sigmoide. a) Representación clásica poniendo en abscisas la concentración de sustrato y en ordenadas la velocidad de reacción, b) Representación rectilínea en que la pendiente es n

colina-adrenalina, barbitúricos-anfetaminas, etc. El antagonismo fisiológico es indirecto y parcial, pues no se abolen todos los efectos farmacodinamicos. Antagonismo farmacológico Se distinguen los siguientes tipos: competitivo, no competitivo y acompetitivo. — Un antagonista competitivo es un fármaco que tiene afinidad, pero carece de actividad intrínseca o eficacia; dicho de otra manera, es capaz de unir-

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se al receptor, pero incapaz de producir una respuesta, por eso impide la unión del agonista al receptor. El antagonista competitivo desplaza la curva dosis-respuesta sigmoide a semilogarítmica del agonista hacia la derecha, pero incrementando la concentración de agonista siempre se obtiene la respuesta máxima. Empleando la expresión doble recíproca, el antagonismo competitivo se puede formular así:

en que I es la concentración molar del inhibidor a antagonista competitivo, KI es la constante de afinidad del inhibidor, el resto de los valores tiene el significado expuesto anteriormente. Puede observarse que la constante de disociación del agonista aparece multiplicada por el factor 1 + I/KI dicho de otro modo, es necesario incrementar la concentración del agonista para obtener la misma respuesta, pero la respuesta máxima no se modifica. Un ejemplo característico es el antagonismo existente entre la histamina y el antihistamínico Clemizol o Alercur. Schild (1947) introdujo el concepto pAx que se puede definir como «el logaritmo negativo de la concentración molar de antagonista competitivo requerido para reducir el efecto de una dosis múltiple (X) del agonista al de una dosis sencilla» y para facilitar los cálculos se emplea el valor pA2 que es el logaritmo negativo de la concentración molar de antagonista que obliga a doblar la dosis de agonista para conseguir el mismo efecto que se obtenía con el agonista en ausencia de antagonista o dicho de otra manera: el logaritmo negativo de la concentración molar de antagonista competitivo que reduce el efecto de una dosis doble de un agonista al de una dosis sencilla, igual al logaritmo de la afinidad entre el fármaco y su receptor. Una forma muy sencilla de saber si un fármaco es o no antagonista competitivo consiste en calcular el pA2 y el pA10 y si la diferencia pA2 - pA10 es de 0,95 se está ante un antagonista competitivo puro. Existe una caso de antagonismo competitivo especial, el antagonismo competitivo irreversible, cuando el inhibidor forma un enlace covalente con el receptor y por mucho que se incremente la concentración de agonista no se revierte el bloqueo; un ejemplo característico es el bloqueo de receptores alfa adrenérgicos por beta haloalquilaminas (fenoxibenzamina y dibenamina); este tipo de antagonsimo sólo se pone de manifiesto mediante los experimentos de protección de receptores, consistentes en la exposición de una preparación de órgano aislado a un antagonista competitivo irreversible en presencia de concentraciones elevadas de agonista (Furchgott, 1955). — En el antagonismo no competitivo el inhibidor o antagonista no actúa en el mismo receptor R, sino en una zona próxima R’ íntimamente relacionada con él; aumentando la concentración de agonista no se puede revertir el efecto y nunca se obtiene la respuesta máxima, la presencia del inhibidor disminuye la actividad intrínseca del agonista. Un ejemplo muy carac-


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terístico de antagonismo no competitivo es el existente entre la noradrenalina y la papaverina. Empleando la expresión recíproca del antagonismo no competitivo se formula así:

la significación de cada uno de estos términos es la expuesta anteriormente. Recurriendo la forma de representación semilogarítmica, puede observarse que en presencia del antagonista no competitivo no hay desplazamiento de la curva dosis-respuesta al agonista, únicamente se observa disminución del efecto máximo. Para medir la actividad de los antagonistas no competitivos se emplea la escala pD’x, el valor de pD’x se define como el logaritmo negativo de la concentración molar de antagonista requerida para reducir el efecto máximo del agonista a 1/x del ejercido por el agonista en ausencia del antagonista; se maneja por su mayor facilidad el valor pD’2, que es el logaritmo inverso de la concentración molar de antagonista que reduce la respuesta máxima del agonista a la mitad. Es importante no confundir el pD’x y el pD’2 con el pDx y el pD2. El pDx se define como el logaritmo negativo de la concentración molar de agonista (A), que produce un efecto EA, que es el 1/x del efecto máximo del fármaco. En la práctica tiene interés la determinación del valor pD2 que es el logaritmo negativo de la concentración molar de agonista que produce el 50% de la respuesta máxima es igual a –log KA. — Existe un caso especial que es el antagonismo incompetitivo, acompetitivo o sin competencia descrito en enzimología, aunque no se ha descrito por el momento ningún ejemplo de Farmacología, es este caso el inhibidor no se une al receptor sino al complejo substrato-receptor, empleando la expresión doble recíproca la ecuación siguiente:

el significado de los distintos términos es el expuesto previamente en el apartado de cinética enzimática: ecuación de Michaelis-Menten; en este caso el término independiente aparece multiplicado por el factor (1 + I/KI), pero no la pendiente, por eso la recta resultante es paralela a la recta del agonista sin inhibidor. FIJACIÓN ESTEROESPECÍFICA A RECEPTORES CELULARES Los receptores tienen tres propiedades esenciales: — Reconocer esteroespecíficamente la estructura del ligando. — Fijar al ligando de forma rápida, reversible y con alta afinidad.

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— Poner en marcha, en caso de receptores estimuladores, o inhibir una respuesta celular mediante una serie de reacciones intermedias. La propiedad más fácil de observar y medir es la respuesta biológica que tiene lugar tras la interacción ligando-receptor, empleando las técnicas farmacológicas tradicionalmente expuestas en apartados anteriores; no obstante, este tipo de estudios indirectos tiene el inconveniente de basarse en respuestas intermedias cuyo número y características no son conocidas. A partir de los años sesenta, ha sido posible estudiar directamente la fijación de ligandos marcados (radiactividad o fluorescencia) al receptor; la fijación estereoespecífica del ligando carece de significado funcional en sí misma, por lo que siempre ha de correlacionarse con las respuestas celulares obtenidas con las técnicas farmacológicas clásicas. La fijación del ligando radiactivo al receptor se puede expresar mediante la ecuación:

en la que L, representa la concentración molar del ligando (que puede estimarse a partir de la radiación emitida y la actividad específica), R es la concentración molar de puntos de fijación específica presentes en la célula, LR es la concentración molar del ligando unido a receptores, n es un parámetro de la estequiometría de la reacción que en el caso de una reacción monomolecular es igual a 1, que es la situación que va a ser considerada a partir de este momento. Cuando se alcanza el equilibrio se tiene que:

puesto que la concentración total de receptores (R1) es igual a la suma de receptores libres y ocupados (Rt) = (R) + (LR), la ecuación anterior puede escribirse así:

y se reajusta así:

que es una línea recta (y = ax + b), en la que la ordenada es (LR)/(L), la abscisa es (LR) y la pendiente es –1/Kd; ésta es la representación de Scatchard empleada para expresar los resultados de la fijación esteroespecífica de ligandos marcados y de unión de fármacos a proteínas plasmáticas (ver Figura 10.11). Es posible encontrarse en algunos casos una representación de Scatchard curvilínea, lo que puede


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Figura 10.11. Representación de Scatchard

indicar que el proceso de fijación del ligando marcado se desglosa en dos procesos distintos de alta y baja afinidad con una KD baja y alta respectivamente (Figura 10.12). La representación de Scatchard, como otros tipos de representación empleados en cinética enzimática (Lineweaver.Burk, Dixon, etc.), es útil para representar el antagonismo competitivo y no competitivo, aunque debe ser manejada con cautela (ver Figura 10.13).

Figura 10.12. Representación de Scatchard curvilínea con los dos procesos distintos de alta y baja afinidad

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Figura 10.13. Comparación entre los diversos sistemas de representación del antagonismo competitivo, no competitivo y mixto. Línea continua fina: curva dosis-efecto al agonista solo. Línea continua gruesa: curva dosis-respuesta al agonista en presencia del inhibidor. L = concentración molar del ligando. LR = concentración molar del ligando unido al receptor. E = efecto. Em = efecto máximo. A = concentración molar del agonista.

TEORÍAS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS Antes de terminar con esta breve introducción es conveniente resumir, aunque sea de forma muy somera, las distintas teorías que tratan de explicar la acción de los fármacos estructuralmente específicos. Teoría de la ocupación Esta teoría fue propuesta por Rocha e Silva, se basa en la hipótesis de Ariens y Simonis de que en el receptor existen dos zonas: — Una zona crítica que interacciona con los grupos farmacóforos del agonista. — Una zona no específica o no crítica que forma complejo con los grupos no polares del agonista.


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Tanto el agonista como el antagonista se fijan en la zona específica mediante enlaces débiles reversibles; pero el antagonista se une también, y en este caso con mayor fuerza, mediante enlaces hidrófobos, fuerzas de van der Waals y transferencias de carga a la zona no específica; la competencia entre agonista y antagonista ocurre en la zona específica del receptor. Teniendo en cuenta que el antagonista está formando un complejo estable con la zona no específica del receptor, incluso en exceso de agonista será incapaz de desplazarse de allí. Después de eliminar el exceso de agonista el bloqueo producido por el antagonista vuelve al mismo nivel que antes de la adición de agonista. (Rocha e Silva: Eur. J. Pharmacol., 1969, 6; 296). Teoría de la velocidad Esta teoría fue propuesta por Patón. La activación de receptores no es proporcional al número de ellos ocupados, sino al número total de encuentros entre el fármaco y el receptor por unidad de tiempo. No se requiere la formación de un complejo estable fármaco-receptor, la actividad farmacológica es sólo función de la velocidad de asociación y disociación entre las moléculas del fármaco y del receptor. En el caso de los agonistas la velocidad de asociación y disociación son rápidas, en el caso de los antagonistas la velocidad de asociación es rápida, pero la de disociación es lenta y en el caso de los agonistas parciales tiene lugar una situación intermedia; ante las críticas suscitadas por esta teoría, Patón propuso la teoría de la disociación no más aceptada. (Patón WDM y Rang HP: Advan. Drug. Res., 1966, 3: 57). Teoría del ajuste inducido Esta teoría propuesta por Koshland entre otros autores propone que la interacción fármaco-receptor o enzima-substrato produce cambios conformacionales en la estructura terciaria de las proteínas produciendo una perturbación o cambio reversible. La unión de un ligando al receptor o proteína polimerizada de algún modo acelera la unión de nuevos ligandos. Esta teoría explica los efectos cooperativos. (Koshland DW y Neet KE: Annu. Rev. Biochem., 1968, 37: 359). Teoría de la perturbación macromolecular Esta teoría propuesta por Belleau en 1964 semeja a la del ajuste inducido. La interacción de un fármaco con las proteínas produce alteraciones que pueden ser de dos tipos: — Cuando se fija el agonista sobre el receptor se produce una perturbación conformacional específica u ordenación específica.

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— Cuando se fija el antagonista sobre el receptor se produce una perturbación conformacional no específica que acomoda moléculas extrañas. Existen casos mixtos de perturbación específica y no específica que explicarían los fenómenos de agonismo parcial. (Belleau B: Advan. Drugs. Res., 1965, 2: 89). SINERGISMO Sinergismo es la facilitación de una respuesta farmacológica por el uso concomitante de dos o más fármacos. Se distinguen dos tipos de sinergismo: aditivo y de potenciación. Sinergismo aditivo o sumación Cuando el efecto de la asociación es aproximadamente igual a la suma de los efectos individuales de cada uno de los fármacos, por ejemplo cuando se asocian entre sí antibióticos bactericidas en fase de multiplicación (penicilinas o cefalosporinas) o bactericidas en fase de reposo (estreptomicina-gentamicina). Potenciación Cuando el efecto de la asociación es superior a la suma de los efectos individuales de cada uno de los fármacos, por ejemplo cuando se asocian antibióticos bactericidas en fase de multiplicación con antibióticos bactericidas en fase de reposo (penicilina-G-Estreptomicina) o inhibidores de monoamino-oxidasa con antidepresivos tricíclicos, o tiramina con inhibidores de monoamino-oxidasa, etc. Cuando existe potenciación, la curva dosis-respuesta al agonista en presencia del agente potenciador se desplaza hacia la izquierda, o sea, se necesita menos dosis para obtener el mismo efecto, esto es evidente cuando se emplea la representación semilogarítmica. Existen numerosos mecanismos de potenciación que no vamos a comentar; por ejemplo, hay potenciación cuando se inhibe la biotransformación de un neurotransmisor (acetilcolina-prostigmina), cuando se bloquea la recaptación de un neurotransmisor (catecolaminas-cocaína, catecolaminas-antidepresivos tricíclicos, etc.), cuando se disminuye la eliminación (penicilina-G-probenecid), cuando un fármaco desplaza a otro de su unión a proteínas plasmáticas, etc. RESUMEN FARMACOLOGICO-CLINICO Los fármacos actúan sobre la materia viva de dos formas: específica y no específica. Los fármacos de acción específica se fijan sobre unas estructuras deno-


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minadas receptores cuya naturaleza se está empezando a conocer de forma muy detallada. Los fármacos de acción no específica carecen de relación estructuraactividad, tienen una toxicidad de tipo físico-químico modificando propiedades tales como adsorción, potencial de óxido-reducción, coagulación de proteínas, permeabilidad de membrana, etc. En estos diez últimos años se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de los mecanismo de transducción de la aplicación y la biología molecular está proporcionando importantes frutos en el estudio de los receptores. Utilizando técnicas de recombinación de DNA ha sido posible obtener la secuencia de aminoácidos de las subunidades de algunos receptores. Ha sido posible clonar el gen que codifica este receptor y expresarlo en oocitos de rana en su forma funcional. La profundización en el campo de la patología de los receptores tendrá importantes consecuencias dentro de muy pocos años. El conocimiento detallado de la estructura de los receptores permitirá en muy poco tiempo el diseño de fármacos por ordenador. BIBLIOGRAFÍA Nota importante. La bibliografía de este capítulo, el más importante y fundamental de la Farmacología General, es amplísima, yo me voy a limitar a unas pocas referencias con un amplio repertorio bibliográfico para aquel lector que desee profundizar en el tema. El lector encontrará más bibliografía en las páginas 99 y 100 de esta obra. Coulson CC. Molecular mechanims of drug action. London, Taylor & Francis, 1994. Gies JP. Bases de pharmacologie moléculaire. París, Ellipses, 1993. Kenakin T. Pharmacologie analysis of drug-receptor interaction. 3rd Edition, Philadelphia, Lippincott,-Raven, 1997. Pratt WR, Taylor P. Principies of drug action. 3rd Edition, New York, Churchill-Livingstone, 1990. Tallarida RJ, Raffia RB, McGonigle. Principies in general pharmacology. New York, Berlín, Springer Verlag, 1988. Velasco A. Mecanismo de acción de los fármacos, Nuevas Páginas de Farmacología y Terapéutica, 1993, 1: 9-40. Wepierre J. Farmacología general y molecular. Méjico, Barcelona, Masson, 1988.

11 Farmacología de los canales iónicos dependientes del voltaje

SUMARIO: INTRODUCCIÓN.—FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES DE POTASIO.—FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES DE CALCIO.—FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES DE SODIO.—RESUMEN FARMACOLÓGICO-CLÍNICO.— BIBLIOGRAFÍA.

INTRODUCCIÓN La temática de los canales iónicos es amplísima. Esta explosión de conocimientos se debe al desarrollo de dos poderosas herramientas metodológicas, las técnicas de patch-clamp y las de genética molecular. La diversidad de canales iónicos, además, ha podido enriquecerse con la aportación de herramientas farmacológicas, fundamentalmente en forma de toxinas procedentes de caracoles marinos, arañas, abejas, alacranes, serpientes y plantas capaces de reconocer selectivamente canales de sodio (tetrodotoxina), de calcio (omega-conotoxina), o de potasio calcio-dependientes (apamina, charibdotoxina) Y, lo que es aún más importante, estas poderosas herramientas farmacológicas son capaces de identificar subtipos de canales para una misma especie iónica (García, 1995; Soria, 1998). Esta diversidad de canales iónicos constituye la base de la comunicación entre células de muy diversa estirpe, que se valen para ello de un lenguaje basado en la alternancia de señales eléctricas (potenciales de acción) y químicas (neurotransmisores y hormonas). Las posibilidades que existen para modificar farmacológicamente esta comunicación son enormes. Por ejemplo, los bloqueantes de calcio del subtipo L (nifedipino, verapamilo y diltiazem) ya tienen un puesto bien ganado en la farmacoterapia de la hipertensión arterial o en la isquemia coronaria. Por otra parte, los inhibidores de canales de sodio (lidocaina, fenitoina, lamotrigina) o del potasio (amiodarona) se utilizan como antiarrítmicos o antiepilépticos y los inhibidores de canales de potasio sensibles a ATP se explotan para tratar la diabetes.

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Los canales iónicos se pueden clasificar en función del ion para el que muestran permeabilidad selectiva (K+, Ca2+, Na+) o bien en función de las circunstancias o elementos que provocan la apertura del canal. Los canales están cerrados habitualmente y son abiertos o activados en respuesta a señales específicas entre las cuales se encuentran: a) depolarización o modificación del potencial transmembrana (canales dependiente de voltaje); b) activación de ligandos extracelulares que interactúan con dominios específicos de la molécula que conforma el canal, la cual se comporta como auténtico transportador, hay canales controlados por mecanismos de fosforilación-defosforilación en los que intervienen proteinquinasas y proteína-fosfatasas; c) elementos intracelulares generados previamente por la acción de ligandos sobre sus receptores o por el propio metabolismo de la célula, como es el caso de los segundos mensajeros intracelulares (inositol 1,4,5trifosfato, 3’-5’-AMP cíclico, 3’-5’-GMP cíclico calcio, etc), subunidades de proteína G, ATP, etc.; y d) fuerzas mecánicas que tensionan o distienden la molécula del canal como por ejemplo la presión. Los canales iónicos se encuentran sometidos a influencias reguladoras que, al modificar su conformación los mantienen en uno de estos tres estados: a) cerrado y disponible para ser activado (en reposo), b) abierto (activo) y c) cerrado, pero sin poder ser activado (inactivado o refractario). En el canal dependiente de voltaje, el estado refractario se denomina inactivación y puede estar relacionado con cambios conformacionales controlados por una subunidad o región del canal distinta de la que controla el proceso de activación (caso de los canales de sodio o de potasio) o con modificaciones causadas tras el paso del ion. Existe gran similitud estructural entre los canales iónicos dependientes de voltaje. Todos ellos están conformados por varias unidades proteicas que se asocian formando un complejo que abarca todo el espesor de la membrana e incluso protruye por dentro y por fuera de ella (Figura 11.1). Los canales de sodio y de calcio son complejos multiméricos cuyas subunidades alfa esenciales para la actividad del canal propiamente dicho constan de alrededor de 2.000 residuos de aminoácidos. Cada subunidad alfa comprende cuatro dominios transmembrana I, II, III y IV constituidos cada uno de ellos por seis hélices alfa (Figura 11.1). Los extremos carboxilo y amino terminales son intracelulares. Los bucles intracelulares son particularmente largos. Las subunidades alfa están asociadas a subunidades adicionales (alfa, beta, gamma, etc.). Los canales de potasio son tetrámeros alfa-4 y cada subunidad comporta seis hélices transmembrana. Al ser transmembranal, una parte sustancial de la proteína, de carácter hidrófobo, se encuentra en la membrana en el ambiente de la bicapa lipídica; otra parte es citoplásmica pudiendo sufrir modificaciones bioquímicas como fosforilación por diversas kinasas que van a regular la actividad del canal y otra porción es extracelular y está ampliamente glicosilada. Las cuatro subunidades se ensamblan para formar el poro central. Para que la proteína pueda responder a las alteraciones del potencial de membrana debe contener dentro de su campo eléctrico unos residuos de aminoácidos que estén cargados o que se comporten como un dipolo. Esta región es el sensor de voltaje. El alto grado de homología sugiere que los canales dependientes de voltaje han ido evolucionando a partir de una proteína ancestral común. Puesto que los canales de

FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE

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Figura 11.1. Estructura de una subunidad alfa de un canal sódico, cálcico o potásico voltajedependiente. El canal sódico voltaje-dependiente es una proteína de 1.800-2.000 residuos de aminoácidos que posee homología con el canal de calcio voltaje-dependiente. Los dos canales están compuestos de cuatro dominios formados por seis hélices alfa transmembrana. La hélice 4 de cada dominio participaría en la formación del canal. El canal de potasio está compuesto de una proteína de alrededor de 600 residuos de aminoácidos dispuestos en seis hélices transmembrana. Este canal a diferencia del canal de sodio o de potasio es un tetrámero compuesto de cuatro cadenas polipeptídicas idénticas.

potasio son los más sencillos y aparecen ya en levaduras y en células procarióticas, se les considera los canales primarios a partir de los cuales se originarían los canales de calcio que aparecen en protozoos más evolucionados y los canales de sodio que sólo están presentes en organismos multicelulares (Robertson, 1997; Soria, 1998; Dunne, 1998; García et al., 1998).

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FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES DE POTASIO Los canales de potasio están presentes en la mayor parte de las células, en la actualidad se conocen al menos veinte tipos distintos de canales de potasio, pero en las células musculares lisas y estriadas (esqueléticas y cardiacas) la apertura de canales de potasio eleva el potencial de acción y hace menos excitables a las células, jugando un papel importante en la repolarización. Se han descrito canales de potasio en la membrana del retículo sarcoplásmico donde intervendrían en el control de los intercambios de calcio (Barros et al., 1995; Soria, 1998). Se han descrito al menos cuatro tipos de canales de potasio que intervendrían en la rectificación del potencial de acción. Los canales de potasio son bloqueados por el tetraetilamonio, la 4- aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina entre otras sustancias (González-García et al, 1995; Soria, 1998; Dunne, 1998). En las células beta de los islotes de Langerhans los canales de potasio sensibles a ATP tienen un papel importante en la secreción de insulina inducida por glucosa. Estos canales constituyen el lugar de acción de las sulfonilureas, fármacos utilizados como antidiabéticos orales. Este efecto sobre canales de potasio es contrarrestado por el diazóxido, fármaco vasodilatador que puede ser empleados en crisis hipertensivas agudas (Soria, 1995, 1998; López Barneo, 1995; GonzálezGarcía et al, 1995; Dunne, 1998). La hiperpolarización de la membrana inducida por los fármacos activadores de los canales de potasio interfiere con la elevación citosólica de calcio requerida para la activación de las proteínas contráctiles en el músculo liso vascular (Yanigasawa et al., 1990). En la Figura 11.2 se representa el mecanismo en virtud del cual

Figura 11.2. Efectos farmacológicos de los fármacos activadores de los canales de potasio. Estas sustancias hiperpolarizan la membrana e indirectamente reducen la probabilidad de apertura de los canales de calcio de tipo L, acoplado a una inhibición del almacenamiento y liberación de calcio, reduciendo la concentración de calcio libre intracelular y provocando la relajación del músculo liso. La hipoxia disminuye el contenido de ATP y/o incrementa el de ADP en el citosol de las células musculares lisas y desinhibe o activa los canales de potasio ATP-dependientes.


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los fármacos activadores de canales de potasio reducen el calcio citosólico y relajan el músculo liso vascular (Brouwer y Lie, 1993). Los activadores de canales de potasio se comportan de forma semejante a la hipoxia, se han descrito canales de potasio regulados por oxígeno (López Barneo, 1995; Peers, 1997; Soria, 1998). El calcio citosólico procede bien de la entrada de calcio extracelular, bien por liberación del calcio a partir del retículo sarcoplásmico o por ambos mecanismos conjuntamente (Kreye et al, 1993). En estos últimos años se han desarrollado varios fármacos activadores de canales de potasio como el nicorandil, el cromokalim, el pinacidil y el bimakalim. Sus estructuras se representan en la Figura 11.3. Los fármacos activadores de los canales de potasio son vasodilatadores coronarios, cardioprotectores y antiisquémicos (Auchampach et al, 1994; Escande y Henry, 1993) y se emplean en terapéutica como antianginosos, antihipertensivos, vasodilatadores periféricos y debido a su efecto espasmolitico se propone su empleo como broncodilatadores y para el tratamiento de la incontinencia urinaria, del parto prematuro y del colon irritable. Puede considerarse su empleo como antiepilépticos y antiarrítmicos (Brouwer y Lie, 1993; Edwards y Weston, 1995; Frampton et al, 1992; Soria, 1995, 1998; González-García et al, 1995).

Fig. 11.3. Estructura química de los fármacos activadores de los canales de potasio

206


4-aminopiridina

3,4-diaminopiridina

Figura 11.4. Estructura química de los fármacos bloqueantes de los canales de potasio (4-aminopiridina y.3,4-diaminopiridina). No se ha incluido el tetraetilamonio

La 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina (Figura 11.4) son dos fármacos bloqueantes de los canales de potasio que prolongan el potencial de acción y facilitan el movimiento de calcio dentro de la célula, este incremento de la entrada de calcio dentro de la célula es el responsable de la liberación de acetilcolina. Berger et al. (1989) y González y Morales de Aguilera (1989) demostraron que la 4-aminopiridina incrementaba la motilidad espontánea de segmentos de yeyuno de conejo y que este efecto era abolido parcialmente por la atropina; en un trabajo posterior Velasco et al. (1997), demostraron que las contracciones inducidas por 4-aminopiridina y 3,4-diaminopiridina en íleon aislado de cobaya eran antagonizadas por los fármacos bloqueantes de los canales lentos de calcio y por los fármacos activadores de los canales de potasio. La 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina se istran por vía oral y por vía intravenosa, han mostrado alguna eficacia en el tratamiento de la esclerosos múltiple, miastenia gravis, síndrome de Eaton-Lambert, traumatismos de médula espinal, botulismo, sobredosis por verapamil, antagonismo de bloqueantes neuromusculares de tipo competitivo y en la enfermedad de Alzheimer. La 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina son tóxicas y entre otras manifestaciones no deseadas destacan: convulsiones, hipertensión arterial, parestesias, intranquilidad, agitación, ansiedad, insomnio, temblor, náuseas, vómitos, dolor abdominal diaforesis y dolor local en el punto de inyección; se han catalogado como medicamentos huérfanos para el tratamiento de la esclerosis múltiple. La 4-aminopiridina se istra por vía oral en un rango de dosis comprendido entre 10 y 50 miligramos, dividido en dos-cuatro tomas, aunque también puede istrarse en bolus y en infusión continua. Se tiene mucha menos experiencia con 3,4-diaminopiridina, se propone su empleo por vía oral pudiéndose llegar a la dosis de de 100 mg al día. FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES DE CALCIO Los iones calcio desempeñan un papel importante como mensajeros intracelulares, interviniendo en el acoplamiento excitación respuesta (Figura 11.5). El calcio tiene importantes funciones fisiológicas; en forma libre está presente en el citosol a concentraciones muy bajas, inferiores a 10-6M y modula muchas actividades intracelulares probablemente a través de su unión a la calmodulina, estimula a la


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Figura 11.5. Representación esquemática de los fenómenos que tienen lugar durante la fase de acoplamiento excitación-contracción, en el músculo cardiaco

fosfodiesterasa y a diversas quinasas de proteína que intervienen en los mecanismos de transporte activo, contracción muscular, metabolismo de los hidratos de carbono, etc. El calcio actúa como modulador o segundo mensajero para algunas hormonas. El ion calcio es estabilizador de membrana, la hipocalcemia produce hiperexcitabilidad neuromuscular con tetania. El calcio es esencial para el funcionamiento de órganos aislados, en especial el corazón, es inotrópico positivo, potencia los efectos de los cardiotónicos y antagoniza la depresión cardiaca inducida por el potasio y el magnesio; es vasodilatador, amortigua el peristaltismo intestinal, es indispensable para la coagulación sanguínea, interviene en la fosforilación oxidativa mitocondrial, y tanto el exceso como el déficit de calcio desa-

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copian la fosforilación oxidativa mitocondrial; también inhiben la ATPasa de membrana sodio-potasio dependiente (Fleckenstein, 1983; Friedman et al., 1986; Hosey y Lazdunski, 1988). En condiciones de reposo la concentración de calcio extracelular es unas 10.000 veces mayor que la concentración intracelular y el potencial intracelular es electronegativo, lo que conduce a un gradiente electroquímico que facilita la entrada de calcio a través de la membrana. Si esto no sucede es porque en condiciones de reposo la membrana es poco permeable al ion calcio. Sin embargo, cuando la membrana se estimula, bien por despolarización o por la acción de un agonista tiene lugar la entrada de calcio a través de canales específicos para este catión. En el miocardio, la entrada de calcio tiene lugar a través de unos canales específicos de cinética más lenta que la de los canales rápidos de entrada de sodio; son los canales lentos, cuya apertura activa una corriente lenta de entrada de calcio. Por el contrario en la fibra muscular lisa existen dos tipos de canales: voltajedependientes, que se activan y permiten la entrada de calcio a su través cuando la membrana se despolariza, y b) receptor-dependientes, que se activan cuando un agonista se une a un receptor específico localizado en la superficie externa de la membrana celular como por ejemplo la noradrenalina, serotonina, tromboxano A2, etc. Los bloqueantes de los canales de calcio inhiben los flujos de entrada de este ion a través de ambos tipos de canales, si bien son más efectivos para bloquear los canales voltaje-dependientes que los canales receptor-dependientes. Sin embargo, los bloqueantes de los canales de calcio no inhiben la difusión pasiva de calcio a favor de su gradiente electroquímico, ni el intercambio sodio-calcio, lo cual es una ventaja, ya que pequeñas cantidades de calcio pueden atravesar el sarcolema y ejercer sus funciones celulares. Los canales dependientes del voltaje (activados por la despolarización celular) se subdividen en varios subtipos presentes en distintas células excitables (Tabla 11.1) identificados mediante técnicas electrofisiológicas de patch-clamp. Con el uso de estas técnicas se han llegado a identificar hasta seis subtipos de canales de calcio que se denomina con las letras L, N, P, Q, T y R. La distinción entre estos canales se lleva a cabo sobre la base de sus propiedades cinéticas de apertura y cierre, pero sobre todo gracias a su sensibilidad a fármacos y toxinas con selectividad por uno o otro canal. Destacan fundamentalmente los canales L, T, y N con características electrofisiológicas y farmacológicas diferentes. Las células cardiacas y de la musculatura lisa vascular poseen canales de los tipos L (lentos) y T (transitorios o rápidos); los canales de tipo N se encuentran en las células nerviosas (Friedman et al., 1986). Los canales de calcio son estructuras complejas. El modelo propuesto por Catterall (1988) para los canales L, comprende una subunidad central (alfa 1), que comprende el elemento formador del canal iónico, sitios de fosforilación y los receptores específicos para los fármacos bloqueantes de los canales. La subunidad alfa-1 interacciona con otras subunidades menores (beta, alfa-2/delta y gamma), cuyas funciones no están definidas. Los canales de calcio poseen filtros de selectividad que permiten la entrada de calcio con prioridad sobre otros iones, y dos compuertas, una de activación y otra de inactivación, que permiten modificar su


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Tabla 11.1. Clasificación y ubicación celular de canales de calcio dependientes del voltaje Tipo

Ubicación

Farmacología 2+

2+

Umbral bajo (LVA)

T

Neuronas centrales y sensoriales (+++), células musculares (+++), fibroblastos (+++), glia y células secretoras (++).

Ni , amilorida y Cd (débilmente).

Umbral alto (HVA)

L(α1c, α1d y α1s)

Músculo (+++), glia y células secretoras, neuronas centrales y sensoriales (++) y células cromafines (++).

Dihidropiridinas, verapamilo, diltiazem y 2+ Cd .

N(α1b)

Neuronas simpáticas (+++), neuronas sensoriales (++), neuronas centrales (++), células secretoras (++) y células cromafines (++).

ω-Conotoxina GVIA, ω-conotoxina MVIIA, ω-conotoxina MVIIC y 2+ Cd .

P(¿α1a?)

Neuronas centrales (+++), neuronas sensoriales (+), células secretoras (++) y células cromafines (++).

ω-Agatoxina IVA, ωconotoxina MVIIC y 2 Cd .

Q(¿α1a?)

Neuronas centrales (++) y células cromafines bovinas (++).

ω-Conotoxina MVIIC, ω-agatoxina IVA (dé2 bilmente) y Cd .

R(?)

Neuronas centrales (++).

Cd y mente).

2+

2+

Ni

(débil-

En paréntesis se identifica la subunidad a, clonada correspondiente al subtipo de canal caracterizado funcional y farmacológicamente.

posición (abierta/cerrada) al modificarse el potencial de membrana gracias a sensores de voltaje (Figura 11.6). Ello permite que el canal de calcio se presente en tres posibles formas: reposo, activado (abierto) e inactivado; más aún, una vez inactivado, el canal debe volver a la posición de reposo, antes de volver a activarse, y a este proceso se denomina reactivación del canal de calcio. La utilización de radioligandos (3H-nitrendipina, 3H-nifedipina) ha demostrado la existencia de tres puntos de unión, uno para dihidropiridinas, otro para las difenilalquilaminas y otro para el diltiacén, existiendo una interacción alostérica entre ellos, de tal forma que las fenilalcoilaminas(verapamil) y las difenilpiperacinas (fiunaricina, cinaricina, lidoflacina) disminuyen, mientras que el diltiacén facilita la unión de las dihidropiridinas a sus puntos de unión. Aunque no se conoce con exactitud la localización de esos puntos de unión, se sabe que forman parte del canal del calcio, y que la unión de los bloqueantes de los canales de calcio a dichos puntos disminuye el número de canales que se activa, lo que conduce a una reducción en la entrada de calcio a través de los canales del sarcolema. Más aún, el punto de unión para las dihidropiridinas se encuentra en la superficie externa del canal, mientras que e

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Figura 11.6. Representación esquemática del canal de calcio. En la parte superior se observa que consta de tres sensores de voltaje (SV), filtros de selectividad (FS) y de dos compuertas, una de activación (d) y otra de inactivación (f). Las compuertas se encuentran abiertas o cerradas. El canal de calcio adopta tres posiciones: reposo, activo e inactivo. Obsérvese que tras la inactivación, el canal debe volver al estado de reposo (reactivación) antes de poder ser activado de nuevo

punto de unión para el verapamil, y quizás para el diltiacén, se encuentran localizados en la superficie citosólica o interna del sarcolema. Pero no sólo existen diferentes puntos de unión, sino que también existen diferencias en el tipo de bloqueo que los bloqueantes de los canales de calcio producen. Así las dihidropiridinas se unen y bloquean el canal de calcio en cualquiera de sus formas (abierta, cerrada, reposo), pero no modifican la cinética de apertura y cierre de las compuertas. Por el contrario el verapamilo y el diltiacén se unen al canal de calcio, inhibiendo la entrada de este ion a su través, sólo cuando éste se encuentra abierto o inactivado, pero no cuando está en reposo, y además, enlentecen la reactivación del canal de calcio. Como resultado, la inhibición de la corriente de entrada de calcio que estos


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fármacos producen aumenta con la frecuencia de estimulación, por lo que sus efectos depresores sobre la función sinusal y la conducción aurículo-ventricular serán más marcados a frecuencias rápidas que a frecuencias lentas. Estas diferencias explican que el verapamil y el dilticén, pero no las dihidropiridinas, poseen propiedades antiarrítmicas, más aún, según se va reduciendo la frecuencia de la arritmia, el grado de depresión de los canales de calcio producido por el verapamil y el diltiacén disminuye, lo cual constituye un sistema de protección frente a la excesiva depresión de la corriente lenta de entrada de calcio en las células cardiacas. La cinaricina, flunaricina y nimodipino bloquean los canales T. La Figura 11.7 reproduce las estructuras de algunos fármacos bloqueantes de los canales de calcio. (Suarez-Kurtz, 1993; Catterall, 1988; Hosey y Lazdunski, 1988; García, 1995; García et al, 1997; Gandía et al, 1991-1995). Los fármacos bloqueantes de los canales de calcio poseen efectos directos: inotropismo negativo, disminución del consumo de oxígeno miocárdico, efecto antiarrítmico e inotrópico negativo, vasodilatación y relajación de toda la musculatura lisa. Los efectos directos se observan in vitro, pero cuando se istran a un animal entero o a un ser humano, aparecen efectos reflejos consecuencia de su potente acción vasodilatadora, se deprime el tono vagal y aparece taquicardia e incluso incremento de la contractilidad miocárdica. En el verapamil y el diltiacén

Figura 11.7. Estructura química de algunos fármacos bloqueantes de los canales lentos de calcio

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predominan los efectos cardiodepresores, mientras que con las dihidropiridinas, en especial nifedipino, predominan los efectos reflejos sobre los efectos cardiodepresores directos. FARMACOLOGÍA DE LOS CANALES DE SODIO El potencial de acción clásico, a nivel de un axón por ejemplo, es breve. Su fase ascendente, depolarizante, se debe a la apertura de canales de sodio activados por la depolarización que se produce cuando el potencial de membrana llega a ser superior al umbral de activación de los canales, por ejemplo después de la estimulación por un neuromediador. La fase descendente del potencial de acción se debe a la inactivación (cierre) de los canales de sodio y a la activación (apertura) progresiva de los canales de potasio. Hodgkin y Huxley interpretaron el comportamiento de los canales de sodio postulando la existencia de dos tipos de mecanismos de cierre y de apertura, denominados h y m, que controlarían el canal (Hodgkin, 1964). Durante el potencial de reposo todas las compuertas m están cerradas y la mayor parte de la h abiertas. En el estado de depolarización las compuertas m se abren rápidamente y, por tanto, el canal sirve de conducto y las compuertas h se cierran, pero, de forma más lenta, por lo que el canal queda de nuevo cerrado. Cuando se produce la repolarización, las compuertas m se cierran rápidamente y las h se abren, aunque más lentamente. Sólo después de que las compuertas h se han reabierto, los canales están de nuevo dispuestos para ser activados por una depolarización. El tiempo que se tarda en alcanzar este estado es lo que se considera como periodo refractario del nervio o de la célula muscular. El periodo refractario representa el tiempo que tardan los canales de sodio en recuperarse de su inactivación (Figura 11.8). Los canales de sodio son muy abundantes en las neuronas donde intervienen en la conducción axónica y en las células musculares estriadas cardiacas y esqueléticas. La mayor parte de los canales de sodio son bloqueados por la tetrodotoxina y la saxitoxina. Los canales de sodio cardiacos tienen una afinidad 200 veces menor por estas toxinas. La tetrodotoxina se localiza en la parte externa del poro. La veratridina es una toxina liposoluble del Veratrum álbum que prolonga la apertura de los canales de sodio dependientes de voltaje, actúa como agonista, disminuye el umbral de activación de los canales. Se comportan de forma similar a la veratridina otras sustancias como la batracotoxina, la aconitina, las piretrinas y el insecticida DDT. Numerosos medicamentos utilizados como antiarrítmicos, anestésicos locales y anticonvulsivantes bloquean los canales de sodio. Los anestésicos locales estabilizan la membrana celular, impidiendo la depolarización por disminuir la permeabilidad al sodio. Los efectos electrofisiológicos son similares a los provocados por la disminución de sodio en el espacio extracellular con aumento del umbral de excitación, disminución de la respuesta local, reducción del potencial de acción y de su velocidad de crecimiento con prolongación de su duración.


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Figura 11.8. Esquema de un canal sódico dependiente de voltaje. El canal es un proteína intercalada en la bicapa lipídica. Las formas mostradas para el conducto y sus compuertas son sólo simbólicas. En reposo al encontrarse completamente polarizada la membrana (izquierda), la compuerta h se abre y la compuerta m permanece cerrada. Cuando se produce un estímulo adecuado, la compuerta m se abre, permitiendo una entrada rápida de iones sodio (centro). Unos cuantos milisegundos más tarde, la compuerta h se cierra, el conducto se inactiva y se bloquea la corriente de sodio (derecha). El lugar designado como R en el conducto es el hipotético receptor de los anestésicos locales. La mayor parte de los fármacos antiarrítmicos tienen muy poca afinidad por el canal de sodio en estado de reposo. Cuando el canal es activado, los fármacos pueden tener al receptor por vía acuosa desde el interior de la célula (flecha gruesa del esquema central). Cuando el conducto está inactivado, el fármaco puede llegar al receptor o al lugar de acción disolviéndose en el componente lipoideo de la membrana, si es lo suficiente liposoluble (flecha gruesa en el esquema de la derecha). La mayor parte de los anestésicos locales y de los antiarrítmicos son bases débiles y pueden encontrarse en forma disociada (hidrosoluble) o en forma no disociada (liposoluble), el paso de la forma ionizada a no ionizada o vicerversa depende del pH del medio y del pKa del fármaco. Recuérdese la ecuación de Henderson-Hasselbalch de Farmacología General

La disminución de la excitabilidad ocurre en todas las células y fibras nerviosas, aunque las fibras nerviosas más finas son más sensibles. La desaparición de las sensaciones se efectúa en un orden inverso del diámetro de la fibra y así son abolidas sucesivamente las sensaciones de dolor, frío, presión, calor y tacto, las fibras motoras son las últimas afectadas. A partir de experimentos realizados en axón gigante de calamar, el anestésico local atraviesa la vaina de mielina en forma no ionizada, pero para ejercer su efecto anestésico local tiene que estar en forma ionizada, ya que se ha demostrado que la forma disociada se fija sobre receptores situados en la cara interna de la membrana axónica (Figura 11.9). La actividad de los anestésicos locales es mayor cuando el nervio está sometido a estímulos repetidos; esto es, cuando mayor es la probabilidad de apertura del canal, el anestésico local alcanza más rápidamente el lugar de acción cuando los canales están abiertos. Los anestésicos locales tienen la propiedad de bloquear de forma dependiente del uso los canales de sodio; también se ha demostrado que afectan en cierto grado el mecanismo de cierre y de apertura de los canales. Dependencia del uso significa que cuanto mayor sea el número de canales abiertos, más intenso llegará a ser el bloqueo. Esto que es un hecho muy importante para la acción de los fármacos antiarrítmicos de la clase I, sucede así porque las

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Figura 11.9. Representación esquemática del mecanismo de acción de los anestésicos locales. La forma ionizada (RNH+) se fija sobre los canales de sodio, mientras que la forma no ionizada (RN) es necesaria para que el fármaco acceda a su lugar intracelular de acción (Modificado de JM Ritchie,

Br.J.Anaesth.,41: 191, 1975)

moléculas que producen el bloqueo alcanzan su sitio de acción en el interior del canal cuando éste está abierto. Los fármacos antiepilépticos como la fenitoína y la carbamacepina se fijan preferentemente a la forma inactiva de los canales de sodio dependientes de voltaje, por lo que se unen más al canal cuando la neurona está despolarizada que cuando no lo está; probablemente estabilizan el canal en estado inactivado, evitando su transición al estado de reposo al que debe volver antes de abrirse. Este bloqueo dependiente de voltaje es también dependiente del uso y dependiente del tiempo, inhiben mejor los canales que se abren y cierran continuamente. Ello explica que su acción sea relativamente selectiva para neuronas hiperexcitadas y que a concentraciones terapéuticas no modifique la excitabilidad neuronal normal. El ácido valproico y los barbitúricos también bloquean los canales de sodio voltaje-dependientes, aunque posee otros mecanismos de acción que no se van a considerar en este trabajo (Velasco, 1996). Los fármacos antiarrítmicos de la clase I de Vaughan-Williams (1970) (Tabla 11.2) son estabilizadores de membrana con acción anestésica local. Su acción predominante consiste en el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje. La gran mayoría de los fármacos antiarrítmicos de la clase I tienen gran afinidad por el estado activo o inactivo del canal y muy poca por el estado de reposo. Cuando estos fármacos se unen al receptor se produce un bloqueo de la corriente de entrada de sodio que es frecuencia o uso dependiente; con frecuencias lentas una gran proporción de fibras musculares se encuentran en estado de reposo, estado en el


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Tabla 11.2. Clasificación de los fármacos antiarrítmicos (según Vaughan-Williams, 1970) Clase I

Bloqueantes de los canales de sodio (anestésicos locales estabilizadores de membrana) que a su vez se subdividen en:

Subclase I A

Bloquean los canales de sodio en estado activo y presentan propiedades cinéticas de recuperación intermedias entre los fármacos de las subclases IB y IC. Prolongan la duración del potencial de acción y del periodo refractario efectivo. Producen moderada depresión de la fase 0 del potencial de acción, enlentecen la conducción, prolongan la repolarización. Destacan quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina, cibenzolina, imipramina, etc.

Subclase I B

Bloquean los canales de sodio en estado inactivo, su cinética de recuperación es muy rápida. Reducen la duración del potencial de acción y del periodo refractario efectivo. Producen mínima depresión de la fase 0, enlentecen la conducción, acortan la repolarización, destacan: lidocaína, difenilhidantoína, moricicina, mexiletina, tocainida, aprindina, etc.

Subclase I C

Bloquean los canales de sodio en estado activo, su cinética de recuperación es muy lenta. Producen marcada depresión de la fase 0, conducción lenta, poco efecto sobre la repolarización, destacan: propafenona, encainida, lorcainida, flecainida, recainam, etc.

Clase II

Bloqueantes de adrenoceptores beta

Clase III

Fármacos que prolongan la repolarización, destacan: N-acetil procainamida, amiodarona, bretilio y sotalol.

Clase IV

Bloqueantes de los canales lentos de calcio: diltiacén, verapamil, bepridil, galopamil, tiopamil.

Recientemente se ha descrito una V Clase de agentes antiarrítmicos constituida por un grupo de agentes bradicardizantes específicos entre los que destaca la alinidina (St 567) o N-alilcionidina, que se metaboliza a clonidina y el AQ-139 que se sospecha ejerce algún efecto sobre la corriente de cloro. La adenosina es un nucleósido que cuando se fija a los receptores A1 cardiacosactiva una corriente de salida de potasio e inhibe la entrada de calcio favorecida por el 3'5'AMP cíclico. La semivida plasmática de la adenosina es muy corta (menos de 10 segundos) y por lo que se istra endovenosamente.

que el antiarrítmico tiene poca afinidad por el canal de sodio; al aumentar la frecuencia, disminuye la proporción de tiempo en la que el canal está en reposo y aumenta la que está en estado activo o inactivo con lo que aumenta la unión del fármaco a los canales de sodio. Por ello el grado de bloqueo será mayor cuanto mayor sea la frecuencia cardiaca. La subclasificación del grupo I de Vaughan-Williams ha sido necesaria para completar la descripción de los efectos electrofisiológicos de los fármacos; la subclase IA comprende a las sustancias que bloquean los canales de sodio en estado activo (es decir, durante la fase 0 del potencial de acción) y presentan propiedades cinéticas de recuperación intermedias entre los fármacos del grupo IB y IC, prolongan la duración del potencial de acción (PA) y del periodo refractario funcional (PRF); la subclase IB está integrada por compuestos que bloquean los canales de sodio en estado inactivo (es decir, durante la fase 2 del potencial de acción) muy

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rápidamente, con una cinética de disociación rápida de 200-500 milisegundos, reducen la duración del potencial de acción y del periodo refractario funcional; la subclase IC está constituida por sustancias que bloquean los canales de sodio en estado activo muy lentamente con una cinética de disociación del canal mayor de 8 segundos y no modifican la duración del potencial de acción (Tamargo, 1995). La acción de la lidocaína y de la quinidina sobre los canales de sodio es dependiente de la frecuencia de activación celular. El bloqueo es mayor ante frecuencias elevadas; sin embargo la quinidina se une preferentemente al canal de sodio cuando se encuentra activado; en cambio la lidocaína se une al canal cuando se encuentra inactivado. La proporción de canales de sodio bloqueados por la lidocaína, aumenta conforme es mayor la duración del potencial de acción (requiere de canales de sodio en estado de inactivación). Esta característica explica en parte, el hecho de que la lidocaína es más eficaz en el tratamiento de las arritmias ventriculares, que en el de las auriculares. En los tejidos ventriculares los potenciales de acción son de larga duración. Esta cinética de interacción canal-receptor no se restringe a la lidocaína y a la quinidina; modula la acción del resto de las sustancias que actúan sobre los canales de sodio y de las que actúan sobre los de calcio. Tal descubrimiento ha propiciado el planteamiento de la hipótesis del receptor modulado que explica ciertas diferencias de acción entre fármacos de un mismo grupo y sugiere otra forma de clasificación de los medicamentos antiarrítmicos (Pastelín, 1993; Tamargo et al, 1993) (Figura 11.10).

Figura 11.10. Esquema del mecanismo de acción de los fármacos antiarrítmicos sobre los canales de sodio. En la parte superior de la figura se muestra el ciclo de actividad de los canales de sodio durante un potencial de acción en ausencia de fármacos: R (reposo), A (activado), D (desactivado o inactivado). Los antiarrítmicos bloqueantes de los canales de sodio pueden fijarse sobre sus receptores en los canales, como lo indican las flechas verticales, para formar complejos fármaco-canal, indicados como R-F, A-F y D-F. La afinidad del fármaco por su receptor depende del estado del canal, como lo indican las constantes de frecuencia separadas (k y 1) para los pasos R ! R-F, A ! A-F y D ! D-F. Los datos disponibles para diversos bloqueantes de los canales de sodio indican que la afinidad de los fármacos por los receptores de canales activos e inactivados es mayor que la afinidad por los canales en reposo. Además la recuperación del estado D-F al estado R-F es mucha más lenta que de D a R. Como consecuencia la actividad rápida (más activaciones e inactivaciones) y la depolarización del potencia de reposo (más conductos en estado inactivado) favorecerá el bloqueo de los conductos y suprimirá selectivamente las células en arritmia.


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RESUMEN FARMACOLÓGICO CLÍNICO Las señales eléctricas de las células excitables se generan al fluir iones a través de la membrana citoplásmica. Sin embargo, la bicapa lipídica es impermeable a los iones que cruzan la membrana con la ayuda de transportadores o a través de los poros hidrofílicos que forman los canales iónicos insertados en la membrana. Los canales dejan pasar hasta 109 iones por segundo, mientras que los transportadores alcanzan velocidades muy inferiores de hasta 105 iones por segundo. El potencial de reposo de la membrana depende de transportadores y canales iónicos, mientras que el control rápido de la permeabilidad de membrana viene determinado exclusivamente por la actividad de los canales iónicos. Al abrirse en respuesta a estímulos específicos y seleccionar exquisitamente los iones que dejan fluir, los canales iónicos controlan la generación y transmisión del potencial de acción, así como otros muchos aspectos del comportamiento eléctrico de la célula. La farmacología de los canales iónicos se ha desarrollado extraordinariamente en los últimos años, gracias al progreso de la Biología Molecular. Los canales iónicos dependientes del voltaje están constituidos por varias subunidades proteicas que se asocian formando un complejo que abarca todo el espesor de la membrana citoplásmica. El elevado grado de homología de los canales de los canales dependientes del voltaje sugiere que éstos han ido evolucionando a partir de una proteína ancestral común. Puesto que los canales de potasio son los más simples y aparecen en células procarióticas y en levaduras, se los considera los canales originarios. A partir de ellos surgirán los canales de calcio presentes en los protozoos y los de sodio que sólo están presentes en organismos multicelulares. Los fármacos activadores de canales de potasio como el nicorandil, cromokalim, pinacidil y bimakalim producen hiperpolarización de la membrana e interfieren con la elevación citosólica de calcio, se comportan como vasodilatadores, antianginosos y espasmolíticos y se ha propuestos su empleo como broncodilatadores, sus efectos farmacodinámicos recuerdan a los de los bloqueantes de los canales lentos de calcio. En las células beta de los islotes de Langerhans los canales de potasio sensibles a ATP tienen un papel importante en la secreción de insulina inducida por glucosa. Estos canales constituyen el lugar de acción de las sulfonilureas, fármacos utilizados como antidiabéticos orales. La 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina son bloqueantes de los canales de potasio, facilitan el movimiento de calcio dentro de la célula e incrementan la liberación de acetilcolina; se ha propuesto su empleo en el tratamiento de la esclerosis múltiple, miastenia gravis, traumatismos de médula espinal, botulismo y síndrome de Eaton-Lambert, entre otras aplicaciones. Los bloqueantes de los canales lentos de calcio son vasodilatadores, cardiodepresores y espasmolíticos. Las dihidropiridinas son intensamente vasodilatadoras llegando a producir taquicardia e incremento de la contractilidad miocárdica de origen reflejo, mientras que el verapamil y el diltiacén son inotrópicos negativos y antiarrítmicos. El mibefradil es un bloqueante selectivo de los canales T, se introdujo en terapéutica como antianginoso, antihipertensivo y vasodilatador, carece de efectos inotrópicos negativos, pero interfiere con la biotransformación de nume-

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rosos fármacos, lo que ha obligado a su retirada del mercado farmacéutico. La cinaricina y la flunaricina bloquean los canales de calcio y se emplean como anticonvulsivantes, antivertiginosos y como profilácticos de la migraña. La etosuximida bloquea canales de calcio, pero se emplea únicamente como anticonvulsivante. Los fármacos bloqueantes de los canales de sodio se emplean como anestésicos locales, anticonvulsivantes y antiarrítmicos. Una mejor comprensión del mecanismo de interacción de los fármacos antiarrítmicos estabilizadores de membrana con los canales de sodio ha permitido manejar de forma más racional los medicamentos antiarrítmicos.

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12 Sociología del medicamento: factores que influyen en su génesis, prescripción y consumo

SUMARIO: INTRODUCCIÓN.—RESPUESTA ANTE LA ENFERMEDAD.—YATROGENIA.—COSTES DE LOS MEDICAMENTOS. Estructura de costes de las empresas farmacéuticas investigadoras-innovadoras. Estructura del precio de los medicamentos. Costes, beneficios y precios en empresas investigadoras-innovadoras (E.I.) y en empresas no investigadoras-innovadoras (E.N.I.).—CAMBIOS SIGNIFICATIVOS DE LA INVESTIGACIÓN EN LOS ÚLTIMOS AÑOS. Utilización de la célula viva como biorreactor.—EL MEDICAMENTO EN EL CONTEXTO DE LAS ACTUACIONES MÉDICAS. Consideración que se tiene del medicamento.—INFORMACIÓN EN MATERIA DE MEDICAMENTOS. Información al médico. Información al paciente.—SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS ESENCIALES.—CUMPLIMIENTO O DOCILIDAD TERAPÉUTICA.—CONCLUSIÓN.—BIBLIOGRAFÍA.

INTRODUCCIÓN Dentro del contexto general de la Sanidad, el Sector Farmacéutico es, de todos los sectores económicos, uno de los más estudiados, al que se le han dedicado un copioso número de tesis doctorales y artículos y sobre el que ejerce la istración un mayor control. Se ocupa de las especialidades farmacéuticas o medicamentos, las cuales a su vez, generan en su entorno una amplia serie de actividades industriales y comerciales que comprenden desde la investigación fundamental hasta su destino que es la istración a los seres humanos, pasando por las fases de fabricación, control, distribución, comercialización y dispensación (Velasco, 1983). La Ley del Medicamento define éste como toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilización en el hombre o en los animales que se presenta dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar de aliviar o curar enfermedades o dolencias, o para afectar a funciones corporales o al estado mental. También se consideran medicamentos las sustancias medicinales

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o sus combinaciones que puedan ser istradas a hombres o animales con cualquiera de estos fines aunque se ofrezcan sin explícita referencia a ellos (Ministerio de Sanidad y Consumo, 1988). También define sustancia medicinal a toda materia, cualquiera que sea su origen —humano, animal, vegetal o químico— a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento. Recibe el nombre de excipiente aquella materia que incluida en las formas galénicas se añade a las sustancias medicinales o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físico-químicas del medicamento y su biodisponibilidad. Se llama materia prima a toda sustancia, activa o inactiva, empleada en la fabricación de un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso productivo. Se designa con el nombre deforma galénica o bien forma farmacéutica la disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales y excipientes para constituir un medicamento o especialidad farmacéutica. Un principio activo puede presentarse en diferentes formas galénicas, siendo siempre el mismo medicamento adaptado a diferentes vías de istración. Especialidad farmacéutica es el medicamento de composición e información definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su dispensación al público, con denominación, embalaje, envase y etiquetado uniformes al que la istración del Estado (autoridades sanitarias) otorgue autorización sanitaria e inscrita en el Registro de Especialidades Farmacéuticas con un número particular para cada forma farmacéutica y para cada dosificación distinta. Medicamento prefabricado es el medicamento que no se ajusta a la definición de «especialidad farmacéutica» y que se comercializa en una forma farmacéutica que puede utilizarse sin necesidad de tratamiento industrial y que la istración del Estado otorgue autorización sanitaria e inscriba en el registro correspondiente. Fórmula magistral es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresamente una prescripción facultativa detallada de las sustancias medicinales que debe incluir, según las normas técnicas y científicas del arte farmacéutico, dispensado en su farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al . Preparado oficinal es aquel medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico, dispensado en su oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito en el Formulario Nacional. Producto en fase de investigación clínica es aquel que se destina únicamente a ser investigado por expertos cualificados por su formación científica y experiencia para la investigación en personas, una vez que ha pasado por las correspondientes fases de estudios en animales y ha demostrado su seguridad y eficacia para poder ser aplicado a las personas.

SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GÉNESIS...

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Hasta aquí se han dado las definiciones referentes a los medicamentos y especialidades farmacéuticas tal y como vienen reseñadas en la Ley del Medicamento. Pero la historia del medicamento, como tal, comienza en la llamada INVESTIGACIÓN (Domínguez-Gil, 1985; Wardell y Sheck, 1983). La investigación y desarrollo de un nuevo fármaco es una tarea dura y que se extiende a lo largo de una serie de años, como mínimo unos diez y que cuesta una gran cantidad de dinero; a finales de la década de 1980 unos 125 millones de dólares. En la Figura 12.1 se representa el desarrollo de un nuevo medicamento y las interrelaciones de las fases de evolución, tiempo requerido, índice de eliminación o descarte de los compuestos evaluados, costo estimado y vida promedio de la patente. Las fases de la investigación son las siguientes: Hipótesis de qué tipo de medicamento se va a buscar, con revisión de la bibliografía y patentes que haya sobre el tema, para ver qué tipo de sustancias hay similares, iguales o que estén directamente emparentadas con el objeto de la investigación. Con la información anterior se pasa el período de diseño molecular, en el cual, sobre una estructura química se hacen diferentes simulaciones químicas, bien

Figura 12.1. Fases en el desarrollo de un fármaco en EE UU: interrelaciones de las fases de evolución, tiempo requerido, índice de eliminación o descarte de los compuestos evaluados, costo estimado y vida promedio de la patente

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sobre el papel o mediante diseños por ordenador, para llegar a una serie de productos interrelacionados, que se pasan a la fase de síntesis química. En esta fase se pueden llegar a sintetizar de 300 a 500 moléculas diferentes, en series de productos que pasan al laboratorio, donde se van probando para comprobar si tienen o no actividad farmacológica y si ésta es la esperada u otra distinta pero no menos interesante (Rodríguez-Villanueva, 1987). Se ha calculado que para llegar a la obtención de una molécula activa hay que pasar por la batería de test unas 10.000 sustancias de las cuales escasamente una decena de ellas tienen actividad. Los fármacos se introducen en terapéutica a través de una de las siguientes rutas: por casualidad o serendipia, por screening general, por extracción de principios activos a partir de fuentes naturales, por modificación o manipulación molecular de fármacos conocidos y, finalmente por síntesis planificada de compuestos químicos sobre bases racionales. Serendibidad o serendipia son dos vocablos españoles que corresponden a la palabras inglesa serendipity acuñada por el escritor inglés Horace Walpole en el último tercio del siglo XVIII y derivado a su vez de una leyenda «Los tres príncipes de Serendib» o Seremdip, nombre antiguo de Ceilán o de Madagascar). Según cuenta la historia, los príncipes viajaron separadamente por el mundo realizando descubrimientos no buscados, pero valiosos y útiles, gracias a una combinación de suerte y sagacidad. Este término encuentra aplicación frecuente en la Ciencia, especialmente en los casos en el que el descubrimiento de un hecho o fenómeno debe atribuirse a las circunstancias que rodearon a los mismos, junto con condiciones particulares de la persona que ha realizado tal descubrimiento. Sirvan de ejemplo entre otros muchos el descubrimiento del yodo por Courtois de 1811. Bernardo Courtois, antes ayudante en el laboratorio de Thenard, era a la sazón un fabricante de barrillas y salitres artificiales de París y por casualidad al verter ácido sulfúrico en lejías obtenidas con cenizas de unas algas marinas (sargazos), observó unos vapores violáceos que se condensaban en pequeñas laminillas de brillo metálico. Así descubrió el yodo, o mejor dicho el yodo le descubrió a él, según podemos deducir de sus mediocres descubrimientos científicos. Aunque algunas voces han salido en su defensa, es cierto que si no descubre el yodo, no se vería citado en parte alguna. Sus posteriores estudios sobre el opio no le condujeron a nada útil. El famoso descubrimiento de Fleming que condujo a la penicilina es un ejemplo muy semejante. Hay otros ejemplos interesantes en Farmacología, como el descubrimiento de factor relajante de origen endotelial por Furchgott que dio lugar en última instancia a la comercialización del sildenafilo o Viagra; la introducción de la imipramina como antidepresivo pensando que se trataba de un neuroléptico o el caso del ketotifeno, producto derivado del antiserotonínico pizotifeno, que tiene la propiedad de inhibir la degranulación de los mastocitos siendo muy eficaz en la profilaxis de los ataques de asma bronquial. El screening general consiste en someter cualquier sustancia química asequible a diversos ensayos biológicos con la esperanza de que de algunos pueda deducirse cierta actividad útil. Como método esencialmente empírico, esta forma de descubrir nuevos fármacos no es muy rentable. Una variante del método consiste


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en el screening general dirigido racionalmente como el empleado en la Segunda Guerra Mundial para descubrir nuevos antipalúdicos. Otro ejemplo lo constituye la búsqueda de antibióticos a partir de los microorganismos del suelo que dio lugar al descubrimiento de más de tres mil antibióticos y de entre ellos seis o siete docenas se emplean en medicina y en agricultura. Un tercer ejemplo de pruebas al azar dirigidas racionalmente consiste en el aislamiento e identificación de metabolitos de los fármacos, por ejemplo la acetanilida se transforma en paracetamol que es analgésico y antitérmico. La extracción de fármacos a partir de fuentes naturales como plantas u órganos animales es un procedimiento que ha proporcionado medicamentos muy útiles como la morfina, quinina, cocaína, glucósidos cardiacos, antibióticos, etc., pero en general la medicina popular no es una guía segura para la búsqueda de nuevos fármacos, a pesar del extraordinario desarrollo de la moderna fitoquímica. El método más rentable es la modificación o manipulación molecular que proporciona una mayor probabilidad de encontrar propiedades parecidas a las del prototipo, patrón o fármaco cabeza de serie, con notable ahorro de tiempo y dinero y que ayuda a establecer la relación estructura-actividad. Los dos métodos de variación más empleados son la disociación o disyunción molecular, consistente en la síntesis y ensayo sistemático de análogos estructurales cada vez más simples que el compuesto original, por ejemplo la estructura de la meperidina es mucho más sencilla que la de la morfina; y el proceso inverso denominado asociación molecular consistente en la síntesis y evaluación de análogos cada vez más complejos que el prototipo, por ejemplo la succinildicolina es un dímero de la acetilcolina. El diseño por modulación se rige por principios bastante bien conocidos: series homologas, ciclación, bioisosterismo, vinilogía, etc. Sin embargo este procedimiento tiene el grave inconveniente de conducir a la introducción en terapéutica de los denominados fármacos me-too (yo también) que muchas veces no constituyen ninguna novedad terapéutica. Una práctica común en la búsqueda de nuevos fármacos consiste en explorar los efectos secundarios de los fármacos conocidos mediante modificaciones moleculares adecuadas. La exploración de la acción antidepresiva de la isoniacida que se emplea como antituberculoso condujo a los inhibidores hidracínicos e hidracídicos de la monoamino oxidasa. El efecto sedante central de la prometacina dio origen a la clorpromacina y otras fenotiacinas neurolépticas. De las sulfonamidas antibacterianas han surgido muchos medicamentos nuevos: diuréticos como la acetazolamida y las tiacidas, uricoeliminadores como el probenecid, antidiabéticos orales como las sulfonilureas, antileprosos como las sulfonas, etc. La síntesis planificada racionalmente es el sueño dorado de los químicos farmacéuticos y de los farmacólogos, pero las posibilidades de alcanzar este objetivo son muy remotas, porque todavía no se conocen bien los mecanismos enzimáticos de acción a nivel molecular y submolecular y los parámetros físico-químicos relacionados con la actividad de los fármacos. No obstante pueden destacarse algunos fármacos obtenidos mediante este sistema: la metildopa, la pralidoxima regeneradora de la acetilcolinesterasa, el alopurinol inhibidor de la xantino-oxidasa, la tranilcipromina inhibidora de monoamino-oxidasa, el metotrexato inhibidor de la

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dihidrofolato-reductasa, los agentes alquilantes, el dimercaprol, el captopril, el enalapril (estas dos últimas sustancias inhibidoras de la peptidiil-dipeptidasa o enzima de conversión), la eflornitina o alfa difluormetilornitina inhibidor de la ornitindecarboxilasa que bloquea la síntesis de poliaminas como la putrescina, necesarias para los parásitos y células tumorales; finalmente es necesario destacar la introducción de la moclobemida inhibidor reversible de monoamino-oxidasa (isoenzima A) y del colecoxib y rofecoxib inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa de tipo-2 a punto de comercializarse en España como antiinflamatorios. Cuando se ha comprobado la actividad de una molécula se procede a realizar los estudios de toxicidad, en principio aguda, y posteriormente subcrónica y crónica (estas experiencias se realizan sobre animales). Las experiencias de toxicidad crónica se deben efectuar sobre, al menos, tres especies diferentes de animales: una de ellas roedores, otra perros y la tercera puede ser otra especie animal en función del efecto terapéutico buscado. La Tabla 12.1 detalla las pruebas de seguridad que tienen que realizarse en los animales de experimentación. Tabla 12.1. Pruebas de seguridad Prueba

Enfoque

Comentario

Toxicidad aguda

Dosis aguda para matar al 50% de la población de animales (LD50; mg/kg). Usualmente dos especies, dos vías de istración.

Índice terapéutico calculado L[ DE ( V 50)-

Toxicidad subaguda

Tres dosis, dos especies son necesarios hasta 6 meses antes del curso clínico. Mientras mayor sea la duración del uso clínico esperado, más larga será la prueba subaguda.

Química clínica, síntomas y signos, estudios de autopsia, hematología, histología, microscopía electrónica.

Toxicidad crónica

Uno o dos años. Se requiere cuando la intención es usar el medicamento durante períodos prolongados en el hombre. Por lo general son simultáneas con las primeras fases del ensayo clínico.

Las pruebas subaguda y crónica tienen por objeto demostrar qué órganos son susceptibles a la toxicidad del medicamento. Pruebas iguales a las indicadas para la toxicidad subaguda.

Efectos sobre reproducción

Efecto sobre la conducta de apareamiento de animales, reproducción, alumbramiento, progenie, defectos de nacimiento.

Exámenes de fertilidad, teratología, efectos perinatales, postnatales, lactancia.

Potencial carcinogénico

Dos años, dos especies. Se requiere cuando se intenta usar el agente en seres humanos durante periodos prolongados.

Hematología, histología, estudios de autopsia.

Potencial mutagénico

Determinar los efectos del medicamento sobre la estructura génica de bacterias o células de mamíferos en cultivo.

Interés creciente en este problema.


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Cuando estas fases han sido superadas, se procede a la llamada investigación preclínica que realiza estudios de farmacocinética, farmacodinamina, mutagénesis, carcinogénesis y el desarrollo galénico adecuado para que el principio activo ejerza la acción para la cual ha sido diseñado y destinado de la mejor forma. La Figura 12.2 resume la información preclínica necesaria antes de realizar estudios en seres humanos. La Tabla 12.2 enumera algunas pruebas típicas que intervienen en la valoración de un medicamento. Cumplimentadas estas fases se pasa a la fase de experimentación clínica o Ensayo clínico, definido en la Ley del Medicamento como: «Toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su istración o aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines: a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano. b) Establecer su eficacia para una aplicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada. c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad». La única herramienta válida que existe para evaluar la eficacia y seguridad de un fármaco o producto sanitario durante el proceso de desarrollo es el ensayo clí-

Figura 12.2. Información preclínica necesaria antes de iniciar los estudios en el hombre

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Tabla 12.2. Pruebas típicas que intervienen en la valoración de un medicamento

nico. Las etapas de desarrollo clínico de un fármaco también aplicables a los productos sanitarios, se establecen convencionalmente en cuatro fases: Fase I: Que se realiza sobre voluntarios sanos. Está constituida por estudios de farmacocinética y farmacodinamia que proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en un número pequeño de voluntarios sanos (frecuentemente varones estudiantes) o en algunos casos en pacientes, y orientan la pauta de istración más adecuada para seguir con el desarrollo clínico del producto. Se trata de estudios de dosis única, que requieren la aprobación del comité ético, valoran las respuestas inmediatas del nuevo fármaco, ya que normalmente no es posible llevar estudios a largo plazo en estos voluntarios. Fase II: Que se realiza sobre enfermos controlados y escogidos estudiados intensamente de manera abierta e incontrolada, son utilizados para observar si los efectos farmacológicos deseados son conseguidos en estados patológicos y se ensaya normalmente en un ambiente hospitalario. Fase III: Que se realiza sobre enfermos frente a placebos, otros fármacos de similar acción y se debe efectuar de forma ciega para no inducir a resultados falsos o influenciados. Fase IV: Son estudios que se realizan con un medicamento después de su comercialización; estos ensayos podrían ser similares a los descritos en las fases anteriores si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distin-


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tas de las autorizadas. En un cierto sentido esta última fase cubre toda la vida del fármaco y trata de responder a algunas de estas preguntas: ¿Altera algunos de los procesos subyacentes de la enfermedad?, ¿por qué no responden algunos pacientes?, ¿cuál es el potencial del fármaco por el mal uso o abuso?, ¿existen interacciones del fármaco clínicamente relevantes?, ¿existen reacciones adversas importantes poco frecuentes?, ¿hay alguna indicación nueva? En la Tabla 12.3 se resumen las distintas fases del ensayo clínico. Tabla 12.3. Fases del ensayo clínico de un fármaco

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Para la realización de las fases clínicas, cualquiera de ellas, se requiere previa autorización de las autoridades y ajustarse a unos protocolos de ensayo clínico que están legislados. Una vez superadas estas fases de la investigación se procede al registro farmacéutico del nuevo medicamento ante las autoridades sanitarias que es un requisito necesario para la puesta en el mercado de una especialidad farmacéutica en cualquier país del mundo. El medicamento es un producto de la actividad industrial de un sector industrial fundamental en la economía de los países. La razón, pues, de la existencia del medicamento y de su extraordinaria importancia es su propia finalidad, que no es otra que curar o prevenir las enfermedades. Los medicamentos constituyen, por sí mismos, un bien de carácter sanitario y, a su alrededor, giran toda una serie de intereses económicos y sociales que es preciso contemplar y coordinar. Una importante singularidad es que a menudo el consumidor de medicamentos no es el enfermo, sino el médico que decide el tratamiento y escoge el medicamento para su paciente. En la configuración más amplia de «producto farmacéutico» se han de tener en cuenta los siguientes aspectos que interesa resaltar: — — — — —

Son productos industriales. Son fruto de la investigación y desarrollo. Son factores esenciales para la salud. Representan un beneficio social. Están controlados istrativamente en todo el mundo.

Estos criterios determinan, de hecho, industrialmente hablando, la propia peculiaridad del Sector Farmacéutico que comprende dos subsectores muy diferenciados, ya que dentro de la producción de medicamentos hay que distinguir dos fases según el nivel tecnológico requerido: — La elaboración de principios activos, basada en una moderna tecnología relacionada con la identificación, formulación, purificación y síntesis de nuevos fármacos. — La elaboración y preparación final de los productos farmacéuticos (especialidades) en forma apta para ser dispensadas, lo que implica un nivel tecnológico competitivamente más bajo. Esta división no es tan simple como se plantea en el esquema, puesto que muchas empresas e industrias del sector combinan ambas actividades, lo que se llama empresas integradas, habiendo industrias del grupo primero que producen principios activos para su autoconsumo y no tienen representatividad en el comercio o mercado general de los mismos. De ahí las dificultades que entraña el análisis sectorial en profundidad, puesto que siempre se vuelve sobre los temas estudiados por la mezcla que existe en el sector y las diferenciaciones que no se pueden establecer de forma clara. La inves-


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tigación es básica para el segundo subsector, pero se halla a caballo entre ambos, puesto que las posibles sustancias investigadas han de pasar, también, por procesos tecnológicos de fabricación para llegar a la posterior investigación profunda. Pero en realidad el medicamento es una respuesta cultural más a la necesidad de eliminar la enfermedad y el dolor. La sociedad ha respondido a esa necesidad primeramente a través del efecto mágicocurativo de elixires, piedras filosofales, el bálsamo de Fierabrás, los molinillos tibetanos con oraciones grabadas que ejercen su efecto al hacerlos girar por los fieles, etc.; esta idea aún subsiste y nos explica el auge ciertamente fugaz de sustancias tales como la jalea real o «el hongo» que mantienen su eficacia en la medicina científica a través del efecto placebo (o nocebo). El arte de curar está íntimamente relacionado con el medicamento: «El Altísimo creó en la Tierra los remedios y el varón prudente no los desecha», dice la Biblia. La terapéutica moderna es enormemente eficaz y su actividad ha trascendido al conocimiento de las gentes. Se toma pues el medicamento con la seguridad de alcanzar la salud o un mayor bienestar. Dice Lain «No parece exagerado decir que en la solución inyectable o en la tableta se materializa y condensa una parte importante de la historia universal. Saberes empíricos, técnicos y científicos de la más diversa índole, directamente unas veces, como en el caso de la quina, la digital y la rauwolfia; indirectamente otras, a través de intuiciones y conceptos que siempre nos conducen hasta la ciencia griega, o acaso más allá, la historia y la prehistoria del fármaco más nuevo se pierden, como suele decirse, en la noche de los tiempos». El medicamento transforma el espectro de la enfermedad y ha hecho desaparecer prácticamente la mortalidad e incluso la morbilidad por muchas infecciones; los 15 primeros años de la sulfamidoterapia ahorró millón y medio de vidas. La sífilis, la tosferina, difteria, el tracoma, la tuberculosis, la fiebre reumática han sido vencidas por los medicamentos. Ha acortado la duración de las hospitalizaciones. Así en tuberculosis en 1959 sólo los enfermos tenían 416 días de promedio de estancia sanatorial y en 1973 sólo 138 días. Lo mismo pasa en otros muchos procesos incluidos los mentales. Se van a ir estudiando sucesivamente los distintos eslabones que influyen positiva o negativamente en la salud y el bienestar social como consecuencia del empleo de medicamentos (Domínguez Carmona, 1978). Con independencia de la riqueza de un país, los recursos sanitarios son siempre limitados, por lo que es necesario gastarlos de la mejor forma posible, porque las necesidades sanitarias se incrementan en progresión geométrica, pero los recursos para cubrirlas ni siquiera aumentan en progresión aritmética, hafarmaeconomía es la descripción y el análisis de los costes del tratamiento con fármacos a los sistemas de salud y a la sociedad. En realidad el término engloba todas aquellas áreas que consideran los aspectos económicos de los medicamentos; impacto en la sociedad, en la industria farmacéutica, en las oficinas de farmacia, en los presupuestos nacionales, etc. Voy a tratar cuestiones tan básicas como el uso racional del medicamento, que consiste en que cada paciente tome en el momento oportuno, durante el periodo de tiempo necesario, en la dosis y forma farmacéutica adecuada, el medicamento que más conviene a su situación clínica al menor coste

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posible para él y para la comunidad. Como decía G. Dukes (Coordinador de la Oficina Regional Europea de la OMS) en 1989 «el uso racional del medicamento es un ideal que descansa en la prescripción racional y ésta se alcanza cuando un médico bien informado, utilizando su mejor criterio, le pauta a un paciente en la forma adecuada y por el periodo de tiempo adecuado un medicamento bien seleccionado». Enfarmaeconomía se utilizan los siguientes tipos de análisis: — — — —

Coste-beneficio. Coste-efectividad. Coste-utilidad. Minimización de costes.

La medida de los costes se hace siempre en unidades monetarias. En el análisis coste-beneficio tanto los costes como los beneficios se expresan en unidades monetarias. El resultado puede expresarse como proporción (cociente coste/beneficio) o como valor neto (diferencia entre los beneficios y los costes). La medida de la efectividad se hace en unidades clínicas habituales o en unidades físicas o naturales (por ejemplo: los años de vida ganados, las muertes evitadas, el porcentaje de éxitos, la disminución de la glucemia, de la tensión arterial, etc.). La medida de la utilidad se realiza a través de una unidad que integre cantidad y calidad de vida. Esto se consigue determinando los años de vida ganados con una tecnología, ponderándolos según la calidad de vida obtenida. Las unidades obtenidas son los años de vida ajustados por calidad (AVAC). El análisis de minimización de costes es el método más simple de aplicar, pero a la vez el que requiere tomar más precauciones. El análisis de minimización de costes se utiliza cuando se demuestra que no existe diferencia entre las opciones comparadas, en cuyo caso es suficiente comparar sus costes para seleccionar la más barata. La efectividad mide los efectos de una intervención en las condiciones habituales de uso; se diferencia de la eficacia en que en ésta los sujetos del estudio están sometidos a mayor control y los criterios de selección son más restringidos (por ejemplo, ensayos clínicos con fármacos). La eficiencia mide los efectos de una intervención en función de los recursos utilizados. El lector que desee ampliar sus conocimientos de Farmacoeconomía puede consultar las obras: Lobo F: Medicamentos: Política y economía, Barcelona, Masson S.A., 1991; Sacristán JA et al.: Farmacoeconomía: Evaluación económica de los medicamentos, Madrid, Editores Médicos Asociados, 1995 y Badía X, Rovira J: Evaluación económica de medicamentos, Madrid, Luzán-5, 1994. RESPUESTA ANTE LA ENFERMEDAD En el estudio de la enfermedad como ente sanitario y social hay que tener en cuenta la existencia de, por un lado, enfermos subclínicos, que los exámenes en salud deben descubrir y tratar, y por otro lado, los neurotizados que tienen necesi-


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dad de afectos, de dependencia, éxito o castigo. Los simuladores frente a los cuales la medicina tiene una serie de actuaciones muy importantes. Me voy a ocupar sólo del paciente que tiene síntomas de una enfermedad, especialmente el malestar, el dolor y la disfunción orgánica que le informan de una merma en la salud y que se traducen en preocupación y en casos extremos en angustia ante el cambio de rol, incluso la muerte que la enfermedad puede condicionarle. Parece que esta preocupación es propia del hombre sea cual fuere su cultura y situación socioeconómica, aun cuando la aceptación del estado de enfermo está relacionada con la personalidad del paciente y su cultura. Ante la presencia de esta enfermedad, y de acuerdo con el grado de esta preocupación o angustia y con la cultura (ideas, prejuicios, etc.) en la que el paciente está inmerso y el grupo al que pertenece, responde de modos diferentes: así, el campesino resiste más la enfermedad y se trata menos. La aceptación de la enfermedad y el modo de responder a ella tienen una importancia relevante. Consideremos estos tres tipos de comportamiento: 1. El paciente no actúa. 2. Opta por la automedicación. 3. Recurre a la asistencia médica. 1. El paciente no actúa, se inhibe ante su enfermedad, bien por cosiderarla banal o indigna de prestarle atención, bien por miedo al daño, errores, etc., de la asistencia médica. Porque acepta la enfermedad por fatalismo o como castigo. Por prejuicio religioso considerando que si en su génesis han intervenido poderes sobrenaturales no debe contrariarse a estas potestades. 2. La automedicación es una parte de la sociología del medicamento. La persona que nota síntomas de una enfermedad puede decidir que su alteración no necesita del médico, sino que estima que puede bastarle el empleo de un determinado medicamento. Es pues una respuesta cultural ante el hecho de la pérdida de la salud y el comportamiento que determina ésta. Influye tanto por la intensidad y gravedad de los síntomas, la educación, la experiencia y conocimientos adquiridos de la persona en relación a aquellos, como por la cultura en relación con la enfermedad, la medicina naturalmente con el medicamento que tiene y el grupo social al que pertenece la persona. La neurotización individual y social se manifiesta en el abuso de medicamentos, especialmente psicotropos. El que toma estimulantes para neutralizar somníferos que tomó la noche anterior ha entrado en el círculo vicioso de la pastilla. Los analgésicos calmantes, etc., llenan los bolsos de las señoras y los bolsillos de los hombres, es la farmacomanía; por ejemplo, es frecuente la aspirinomanía en mujeres que incluso la toman para prevenir cefaleas, otras veces para reanimarse. No es pues, normalmente, un índice de desconfianza hacia el médico. En ocasiones se debe a no desear que el médico conozca la enfermedad, caso por ejemplo, de las enfermedades venéreas; o por pudor ante el reconocimiento, aunque a veces refleja un rechazo al médico en cuanto a persona, profesional o a su actuación como, por ejemplo, si tiene miedo a inyecciones o a que le obligue a dejar de fumar, beber, etc., o bien que le aconseje cambio de su traba-

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jo, que la consulta sea cara, complicaciones de la asistencia como por ejemplo, la necesidad de alguna intervención quirúrgica, petición de análisis, etc. (Herxheimer, 1978). Influye mucho en el consumo hasta el punto que, cuando en 1971 los países de la CEE se inclinaban a disminuir la venta libre, los fabricantes alarmados se reunieron en Badén para tratar el problema. En el Reino Unido son muy dados al do yourself pese a que tienen un Servicio Nacional de Salud de los mejores del mundo. El más importante de los medicamentos despachados sin receta ascendió en 1970 a 50 millones de libras, y en EEUU a 7.000 millones de dólares. En las encuestas sobre automedicación, hay que tener en cuenta que no es igual automedicación que adquirir los medicamentos sin receta, ya puede estar siguiendo un tratamiento puesto por el médico anteriormente o haber perdido la receta, etc. A la automedicación puede llegarse por rechazo a la Asistencia Médica, bien provocado por os anteriores o como consecuencia de una mala relación médico-enfermo en el curso del proceso actual. El paciente usa la automedicación como complemento o sustitución de la atención médica. En la automedicación el paciente está influido por: a) Familiares, amigos, etc., es decir; por personas relacionadas con él, pero sin un conocimiento científico de la medicina, ni de la terapéutica. El que se ha curado mientras empleaba un determinado medicamento atribuye a éste su curación, cosa posible, y les aconseja a sus amigos que piensa que pueden estar aquejados de un proceso semejante. Los grupos sociales en los que hay poca diversidad de profesiones tienden a recibir consejos de personas no calificadas especialmente. El grupo sociocultural se refleja también en el tipo de medicamentos usados en la automedicación. b) Autoexperiencia por el conocimiento a través de usos anteriores del producto con buen resultado. c) La transmisión vertical, a través de generaciones de unas pautas de medicina tradicional, muchas veces natural (extractos, jugos, raíces, miel, etc.). Se presenta fundamentalmente en personas para las cuales la naturaleza es la panacea de todos los males del hombre y en comunidades donde la transmisión cultural es fuerte, como en: etnias, medio rural, familias, etc., donde pueden perpetuarse el conocimiento y empleo de ciertos remedios. d) Por la propaganda considerando como tal a todo escrito, ilustración o contenido audiovisual (cintas magnéticas, discos, películas, murales, radio, televisión, etc.) dirigidos a aumentar el consumo de un medicamento y obtener beneficios. Es un factor importantísimo del consumo. La publicidad hace que la gente crea que conoce los medicamentos. Un medicamento desconocido es ineficaz socialmente; son muchas las vidas que se han perdido por este hecho. Debería estimularse la de los medicamentos preventivos inocuos. Pero al mismo tiempo al ser la publicidad un formidable método de promocionar un producto se puede caer en el error de querer imponerlo desfigurando la verdad. Una mentira sigue siéndolo aun impresa. Pero aun siendo verídica la propaganda de los medicamentos

SOCIOLOGÍA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU SÉNESIS...

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pueden ser contraproducente y hay que tratarla con gran atención y cuidado. Los pacientes neuróticos son los más afectados por la propaganda. La importancia de la publicidad es tan grande que en los EEUU dedican a ella tres o cuatro veces más que el valor de lo invertido en la investigación. Los gastos de promoción, folletos, publicidad, etc., costaron al enfermo americano unos 1.200 millones de dólares en 1975, y en el conjunto de países desarrollados superó a los 3.000 millones de dólares en 1970. En España se sabe que supone al año bastantes miles de millones de pesetas. De otro lado, la automedicación tiene estas consecuencias nocivas: Yatrogenia. El profano sólo conoce, como mucho, el valor positivo del medicamento, pero no las contraindicaciones y la toxicidad, ni el modo correcto de usarlo. Puede ser muy importante. En EEUU, se calcula que mueren 100 personas al día por automedicación. Es sintomática, y la enfermedad puede complicarse o bien modificarse en su clínica, haciendo más difícil el diagnóstico a cargo del médico o bien, se emplean dosis inadecuadas o duración indebida del tratamiento. Puede ocasionar el retraso en un tratamiento etiológico. Para poder obtener de la automedicación el mejor resultado en Salud, se hace necesario regular estos aspectos: A) Educación sanitaria de la población, en orden a conocer la trascendencia de la automedicación y sus riesgos, el tiempo de enfermedades, procesos que pueden tratarse ellos mismos y la vigilancia que deben efectuar continuamente. B) Control de dispensación del medicamento, como se hace con las armas de fuego. La receta en sus diversas modalidades oficiales (receta para estupefacientes), implica que el médico ha estudiado al paciente y ha asumido la responsabilidad del tratamiento prescrito. Los medicamentos que deben prescribirse con la receta se llaman deontológicos, y constituyen el 90 por 100 de todos ellos. De venta libre pueden ser aquellos medicamentos que sean atóxicos, si es que existe alguno (Paracelso decía que todo es veneno, dependiendo de la dosis) sin contraindicaciones, de fácil uso y istración sencilla, con amplio margen de manejabilidad terapéutica, sin que enmascare la tos, enzimas digestivos, anticefaleas, etc. Por ello, debe ser exigida la receta para los antibióticos, hormonas naturales y sintéticas, cardiotónicos, diuréticos, cornezuelo de centeno, prostigmina, psicotropos, adelgazantes, los que tengan menos de tres años de experiencia clínica, etc. Un caso especial es el de los anticonceptivos. En Alemania Federal sólo se exige receta cuando el medicamento pueda poner en peligro de salud, directa o indirectamente. En los países escandinavos, sobre todo en Dinamarca se requiere receta, aunque desde 1975 se permite introducir medicamentos comprados en el extranjero con fines personales, incluso aquellos que están prohibidos en el país. En Inglaterra se exige receta para todos los medicamentos, incluida la aspirina. En 1970 se aconsejó que los del staff de los hospitales de la Seguridad Social deberían obtener los medicamentos necesa-

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rios para su tratamiento personal, del mismo modo que las demás personas para evitar el autodiagnóstico y la autoprescripción. En Suiza hay cinco categorías de medicamentos, de los que sólo dos pueden venderse en droguerías o en venta libre. En Francia hay también un concepto restrictivo, La O.M. de 14 de agosto de 1965 («BOE» del 28 de septiembre) y la Resolución de la Dirección General de Sanidad de 2 de noviembre de 1965 («BOE» del 25 de noviembre), dio una lista de medicamentos para los que se exigía receta médica, en la que debe constar el número de colegiado y la fecha de expedición, cosa que suele omitirse, y por supuesto que no contengan algún producto estupefaciente. La Subdirección General de Farmacia ha establecido en 1976 unos símbolos, que deben estar colocados en la parte superior de los envases, para simplificar la dispensación de los medicamentos: — Círculo blanco, símbolo que abarca a los medicamentos que deben venderse con receta, con independencia de su composición. — Círculo blanco, dividido por la mitad: medio círculo blanco y medio negro. Corresponde a los medicamentos que por tener características de psicotropo pueden actuar sobre el psiquismo y deben venderse también con receta. — Círculo opaco, significa que el fármaco debe venderse también con receta, y se reserva a los estupefacientes, medicamentos peligrosos respecto a dependencia y toxicomanía. C) Consulta al farmacéutico que es el «experto en medicamentos», que en los casos, y sólo en estos, en los que esté justificada la automedicación aconseje en la elección. Este aspecto está influido por tres factores sociológicos importantes: a) Conocimientos técnicos del farmacéutico. b) Influencia que en él haya ejercido la propaganda. c) Afán de lucro que le incite, aún inconscientemente, a despachar el medicamento que más beneficio le procure, o el que tiene en existencia. Ya sólo este papel esencial justificaría la titularidad farmacéutica de las Oficinas de Farmacia, y naturalmente, la presencia funcional ininterrumpida y no delegada del farmacéutico en ella. El farmacéutico es el último profesional de la salud con el que el paciente a antes de tomar el medicamento (en algunos casos el ATS cuyo papel es también muy importante), y además el que lo dispensa. Por ello tiene un papel muy importante para evitar el hiperconsumo de medicamentos no prescritos. Su consejo en la automedicación debe ser muy cauto, teniendo en cuenta las indicaciones dichas anteriormente; el mancebo nunca debe intervenir por supuesto, en este campo. Su papel se amplifica cuando deba advertir algún posible error en la receta o en la prescripción, pues debe hacerlo con discreción y claridad, teniendo en


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cuenta que el médico es el principal medicamento, y que todo lo que él prescriba debe tener una acción de placebo. Por consiguiente, debe tener profundos conocimientos profesionales, y conocer las consecuencias técnicas y sociales de la automedicación. Los diversos estados tienen para todo esto una legislación pertinente (Velasco, 1983; López del Carre et al, 1987; Gaspar y Caro et al, 1987). 3. Asistencia Médica. Asumido por el paciente su papel de enfermo, puede solicitar la ayuda médica, conducta que es en general la más acertada. Esta se traduce primariamente, y de modo esencial, en la relación médico-enfermo, relación psicológica de una enorme importancia en el proceso curativo, pues de ella depende en la mayoría de los casos (en procesos crónicos) la mejoría o curación. Gracias a ella el médico interpreta correctamente lo que la enfermedad supone para el paciente. Una vez conseguidos estos datos y los de la exploración, el médico obtiene los elementos necesarios para luego inferir el diagnóstico, proceso básico en la ciencia de curar. Se confiere al medicamento su valor placebo, que colabora con el farmacológico en sus efectos sobre el paciente, efecto tan importante que puede inducir desde la eidesis a la hipnosis. No me puedo detener en los condicionamientos sociológicos que influyen en este acto médico. En él destacan los conocimientos teóricos y prácticos del médico, su personalidad, confianza del enfermo, tiempo dedicado a la consulta, etc. De acuerdo con esos parámetros podrá llegar a un diagnóstico, y en este caso, ser o no el del proceso que tiene el enfermo. El siguiente paso es traducir el diagnóstico a tratamiento, de acuerdo con las peculiaridades del enfermo. En todo tratamiento debe ocupar un lugar muy destacado lo que los antiguos denominaban dieta, es decir, alimentación, hábitos (fumar, beber), vida sexual, ambiciones vitales, ejercicio, reposo, ocupación del ocio, etc. Hay que tener en cuenta aquello que Platón puso en boca de Sócrates: «No hay que irritar a las enfermedades con remedios cuando se ofrecen grandes riesgos, y si por istración de drogas se pone fin a la enfermedad antes del tiempo prescrito, de enfermedades leves nacen de ordinario enfermedades graves, y de enfermedades en escaso número, enfermedades más numerosas». Sin embargo, e influidos los dos de la relación médico-enfermo por la presión que el medicamento les ejerce, apoyada por la gran eficacia de algunos de éstos y por la resistencia a un cambio de hábitos por parte del paciente, hoy día la indicación médica va dirigida al medicamento, con más riesgo para la Salud y con mucho mayor costo social. En cierta ocasión Voltaire respondió a un joven que solicitaba su consejo para estudiar medicina: «¿Qué se le ocurre a usted, insensato?, ¿quiere introducir venenos que no conoce, en cuerpos que todavía conoce menos?». En la decisión terapéutica influyen las motivaciones del médico que desde luego tiene como principal componente el deseo de curar a su enfermo, pero también puede jugar otras como el afán de lucro, o el deseo de quitarse al enfermo de encima, que se reflejará en solicitar exploraciones completamente innecesarias o en prescribirle una medicación anodina. La gran actividad de los medicamentos modernos hace que la confianza del

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médico y también la del paciente se hayan dirigido más a esta última forma de tratamiento, olvidando a las otras, a nuestro juicio más importantes, y esto hace que el médico tenga tendencia a recetar. Se exige el medicamento como una estereotipia fijada, por ejemplo, de personas de prestigio, como los ídolos, superiores, mayores, etc. El enfermo se muestra además impaciente si la curación no aparece rápidamente. El médico debe tener en cuenta lo que Michel Bosquet escribía: «las tres cuartas partes de los pacientes que en las aglomeraciones de más de 100.000 habitantes acuden a la consulta no tienen una enfermedad definible: buscan verse reconfortados y aliviados en su angustia, su desdicha, sus dificultades para soportar las condiciones materiales, trabajo, vivienda, familia y morales (soledad, aburrimiento, falta de o y comunicación con los otros) en que se desenvuelve su vida. Son personas que no pueden más. En la indicación de un medicamento, el médico está influido, entre otros, por los siguientes parámetros: 3.1. Por los conocimientos farmacológicos y terapéuticos del médico. Hay grandes fallos en conocimientos farmacológicos del médico, agravados por el enorme cúmulo de datos que hay que saber sobre la eficacia, las indicaciones, las contraindicaciones, así como los factores que influencian su acción, como la edad, gestación, estado del riñón, estómago, hígado, etc. El conocimiento de los médicos sobre los antibióticos es malo. En EEUU un test elaborado por el Prof. Harold C. Neu, de la Columbia University College de Nueva York, demostró que la mitad de 4.513 médicos, que de modo voluntario se sometieron al test, sólo dieron un 68 por 100 de respuestas correctas, cuando lo deseable sería al menos el 80 por 100 (Laporte et al., 1976; Domínguez Carmona, 1978; Velasco, 1983). 3.2. Exigencia del enfermo para que el médico le prescriba medicamentos, incluso aún sin estar seguro de que el médico ha formado juicio sobre él, pero como tienen puesta su confianza mucho más en los fármacos que en el médico, éste está obligado a recetar más que a estudiar al paciente; un médico que no recetara ciertos medicamentos no tendría clientes, y aquí juega papel la competencia profesional, si no receta antibióticos nuevos o productos caros decepciona a su cliente. Así, condicionado el médico, receta, y como la mayoría de los enfermos curan solos y en otros como la amplitud de las acciones terapéuticas es grande, se puede curar sin haber hecho un diagnóstico ni siquiera sindrómico. El médico se ve abrumado por la demanda del paciente, que de modo tácito o expreso, le exige recetas abundantes de medicamentos caros. A veces no tiene tiempo de estudiar al enfermo, y por ello o por falta de preparación y autoconfianza actúa complacientemente y como hay varios síntomas, receta sintomáticamente para quitarse al enfermo de encima y receta varios medicamentos; es la polifarmada. El médico hace así una terapéutica de complacencia que hace creer al enfermo que el médico conoce su enfermedad. Hay que tener en cuenta que el médico puede usar el medicamento sólo por su acción placeba, sobre todo en neuróticos, aunque tienen el inconveniente en estos casos, que contribuye a fijar la enfermedad en el paciente si el médico no sabe dirigir la «curación» de ese enfermo.


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En ocasiones la enfermedad es menos peligrosa que el camino que el medicamento señala para la curación; supone el engaño de hacer creer al enfermo que está diagnosticado. Esto tiene el riesgo, aunque el medicamento sea inocuo, de dar una justificación a unos síntomas, es decir, de crear una enfermedad en el paciente que además pudiera quedar enmascarada en su clínica y evolucionar por una medicación inadecuada, reforzando la unión mágica que el enfermo establece con el medicamento. Creo que dos tercios de las prescripciones de antibióticos son al menos innecesarias, y que el 60 por 100 de las recetas son inútiles o irreflexivas. El mal uso de aquéllos podría disminuirse mucho haciendo previamente un antibiograma y sabiendo interpretar sus resultados. En todo esto influye muchísimo la formación del médico y su prestigio profesional, que hará por un lado que el enfermo tenga confianza en él y espere a que el diagnóstico esté establecido correctamente y aumenta la seguridad del médico en su actuación. El médico con categoría científicas prescribe sólo lo necesario e inocuo, una vez establecida correctamente la prescripción. Los médicos con más autoridad y experiencia suelen recetar menos que los que tienen menos personalidad profesional. Pero con frecuencia el médico carece de información básica sobre todo en el variable campo de la farmacología y terapéutica, por lo cual queda incapacitado para resistir la presión del enfermo y recetar por complacencia, cuya institucionalización es un hecho entre nosotros y en otros países. Es raro atender a un enfermo sin recetarle «algo». Los organismos asistenciales con prestigio, como son los hospitales, deben educar al público en este campo. Lo que se prescribe en el hospital tiene tendencia a perpetuarse como tratamiento del enfermo, pues los médicos de cabecera suelen continuar con las mismas prescripciones, y el paciente desea en general seguir tomando los mismos medicamentos. De ahí el interés de una buena formación farmacológica de los médicos del hospital y de la existencia de un Servicio de Farmacología Clínica en ellos. 3.3. Elección del medicamento. Una vez decidido a emplear medicamentos surge el problema, la elección de los mismos. En esto va a estar también condicionado por el conocimiento del nombre y composición y propiedades de las especialidades. Esto plantea otro problema con muchas facetas, destacando las siguientes: número de especialidades, el problema de la publicidad dirigida al médico, etc. (Arranz, 1979; Alonso, 1989; De la Fuente, 1986; Rodríguez, 1988; Alberti, 1987; Alloza, 1985; Farmaindustria, 1988; Laporte y Tognoni, 1983; Valle, 1990). 3.4. Consumo de medicamentos. La adquisición del medicamento nos conduce a un importantísimo aspecto sociológico del medicamento que es el consumo del mismo que repercute socialmente por el conjunto de sus efectos sobre los pacientes de modo que podríamos establecer un índice de consumo medicamentoso que sería un parámetro importante de la «contaminación medicamentosa» de la población y de otro lado por su costo. Es un importante parámetro epidemiológico en el que se refleja no sólo la morbilidad sino una gran cantidad de factores socioculturales. Es enorme, se estima un consumo mundial de 20 millones de pildoras diarias, o sea, más de media pastilla diaria por persona.

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El consumo de medicamentos debería ser una consecuencia de la morbilidad manifiesta (especialmente de los procesos crónicos) y de la descubierta por los exámenes en salud y por tanto dependerá de la organización asistencial y de los medios puestos en ellas y de la composición de la población. El consumo de medicamentos puede evaluarse por el balance a nivel nacional de la producción, importación, y exportación, o por los datos de mayoristas o farmacias: se expresa en unidades monetarias o peso, en UL, en cantidad de productos o de presentaciones dando los resultados por persona, por potencial, por razón de edad, sexo, estatus, etc., o por enfermo (caso por ejemplo de los hospitales) (Ministerio de Sanidad, 1980, 1982, 1988). El empleo de la dosis media diaria permite evaluar el número de personas que han consumido un medicamento dado, pero hay que tener en cuenta que pueden variar en las distintas enfermedades y también con el tiempo, como pasó con la penicilina que al comienzo de su introducción en el mercado suponía unas ciento cincuenta mil unidades y actualmente se usan millones. El cálculo por envases o por unidades de condicionamiento pueden variar con el país o con el transcurrir del tiempo. En Bélgica se consumen 20 envases al año, en Italia 23, en Alemania y Francia 24. La razón de que en Bélgica se consuman menos se debe a que los envases son mayores aunque más caros, de modo que el consumo medio es semejante en los cuatro países. En cuanto al precio no corresponde siempre al real. Debería indicarse en función del PVP sin impuestos sobre todo para establecer comparaciones internacionales. También en este caso habría que tener en cuenta si son vendidos en farmacias, con más gastos o en otros comercios. Dividiendo el valor de lo consumido por el precio medio de la unidad, puede evaluarse el número de unidades empleadas (García Iniesta, 1988-1985; García, 1989). Nuestro grupo (Muñoz etai, 1991, 1998; Cortejoso etal., 1994; Recio etal., 1996; Velasco et al, 1997) ha publicado varios trabajos encuadrados dentro de los denominados estudios de utilización de medicamentos (E.U.M.), realizados en la zona básica de Salud Rural de Portillo (Valladolid), Clínica Universitaria de Navarra y en el Consultorio urbano de Gamazo en Valladolid. Se ha observado un bajo consumo de medicamentos en los tres medios analizados, siendo mayor en el ámbito hospitalario (2,17 medicamentos por encuestado en el mes previo a la entrevista) que en atención primaria (1,47 en Valladolid ciudad y 1,71 en el centro de salud rural). Vista la prescripción en su conjunto, los grupos globalmente más consumidos son los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (40,1%), aparato cardiovascular (38,6%), aparato digestivo y metabolismo (30,3%), aparato respiratorio (16,4%), aparato locomotor (13,7%) y terapia antiinfecciosa por vía sistémica 10,2%). La prescripción en el medio urbano obtiene unos porcentajes mejores de calidad que la obtenida en la zona rural teniendo en cuenta criterios como uso de monocomponentes, medicamentos esenciales de la OMS, valor intrínseco elevado, alto grado potencial de uso y medicación óptima. En relación con los medicamentos el enfermo tiene dos alternativas.


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a) No tomarlo. El enfermo puede rechazar el medicamento de modo consciente si estima que el médico no le ha interpretado correctamente; sería un rechazo del médico más bien que del medicamento. En este aspecto el médico también debe explicar claramente y con tiempo lo que espera del medicamento para que el enfermo lo acepte y, muy especialmente, el tiempo en que espera se presente la mejoría. En otros aspectos no lo toma por miedo a los efectos tóxicos. Es lo que expresa esa conocida frase de «voy al médico porque tiene que vivir, compro el medicamento porque el farmacéutico tiene que vivir y no lo tomo porque tengo que vivir yo también». También por perjuicios culturales o religiosos (testigos de Jehová, por ejemplo). Más frecuente es una negación de su estado de enfermedad; suprime los aspectos circunstanciales del estar enfermo, como es el tomar un medicamento, o bien el no desear curarse para conseguir beneficios secundarios (afectivos o económicos) del estar enfermo. A veces lo toma, tal vez forzado, pero lo devuelve por vómitos provocados o espontáneos. Esta faceta psicológica es importantísima y el médico debe conocerla. El rechazo puede no ser absoluto y revelarse en tomar el medicamento en menor cantidad o ritmo. El olvido de efectuar alguna toma puede tener este origen o bien ser debido a que el médico no insistió en la importancia de seguir la prescripción correctamente y así por comodidad no lo toma en forma indicada, por ejemplo, deja de tomar la dosis nocturna, o bien, toma sólo algunos de los medicamentos recetados. La organolepsis, que tiene también efecto placebo o nocebo, no debe infravalorarse, pues va a influir mucho en la utilización del medicamento e incluso puede causar una sobredosificación o una istración continuada como por ejemplo, lo tienen los analgésicos y laxantes infantiles de sabor dulce. En el medio rural o con poca cultura los medicamentos sofisticados, tales como inyectables, impresionan a los enfermos. Los supositorios son mal acogidos salvo, tal vez, para niños (está lejos de lugar donde actúan, por ejemplo, para curar la tos). En ocasiones no se utiliza porque se desconoce o se duda en el modo de empleo. En este aspecto el médico debe hacer la prescripción muy detallada por escrito expresando todos los aspectos que el paciente debe conocer. El prospecto del medicamento es otro aspecto a cuidar. Hay personas que los leen muy atentamente (La Pharma-Information Basel encuesto en 1972 a 1.400 personas y resultó que el 89 por 100 se interesaban mucho o bastante por los prospectos) y pueden sacar de ellos una idea falsa del medicamento, rechazando la medicación, por ejemplo, deben dar solo claras indicaciones, que puedan ser útiles al enfermo y un recordatorio de urgencia para el médico, como es la composición preferente con nombres genéricos internacionales, dosificación y modo de empleo, contraindicaciones, posibles efectos adversos y modo de evitarlos, estabilidad y tiempo de conservación. En algunos países como Canadá, Noruega y Suecia no llega el prospecto al paciente. El medicamento adquirido y no usado tiene dos destinos. Uno es el ser tirado,

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lo que supone un derroche innecesario y una carga social más. El medicamento no sólo es objeto de consumo, sino de desperdicio. En Francia se tiran anualmente 56.000 Tm. de medicamentos, es decir, el 40 por 100 del consumo total; se tiran más los medicamentos que no han costado nada, es decir, los suministrados por la Seguridad Social y los baratos. En muchos casos se conservan constituyendo un botiquín casero. Estimamos que tres cuartas partes de las familias tienen un botiquín casero. Koos vio en Estados Unidos que el 90 por 100 de las personas tienen en casa laxantes y el 98 por ciento de la clase alta y el 52 por ciento de la baja tienen analgésicos. En cuanto a la existencia de medicación renal, para el hígado o estómago en las clases altas sólo esporádicamente se hallaban, mientras que en las bajas se tenían en el 70 por ciento. Weelm en Alemania Federal encontró que el 66 por ciento de las personas tenían almacén de medicamentos en su casa, teniendo el 70 por 100 de ellos analgésicos. Estos depósitos van a ser utilizados como automedicación por la familia o amigos, con los riesgos consiguientes de falta de indicación, medicamentos a veces muy peligrosos, etc. El enfermo manipula a capricho la dosis y la duración del tratamiento, mezcla diversos productos o continúa el tratamiento con otros que le parecen semejantes. Además la conservación puede inactivar a muchos medicamentos o hacerlos peligrosos. Las tetraciclinas pasadas de fecha no sólo son inactivas sino que se hacen nefrotóxicas. Un riesgo importante de estos botiquines es el riesgo de intoxicación, especialmente de los niños. En 1971, los bomberos de París han contado, fuera de los incendios, 3.224 intervenciones para socorro de urgencia. De este número 1.674 (el 52 por 100) han sido provocados por intoxicaciones medicamentosas. Muy importante es disponer los medicamentos en envases que no puedan abrirse fácilmente. En Canadá han reducido en un 90 por 100 los envenenamientos de niños menores de 5 años usando frascos roscados que requieren para abrirlos apretar y desenroscar simultáneamente gracias a la existencia de unas aletas de plástico. Hace años se pensó añadir a ciertos medicamentos una pequeña dosis de emético de modo que hubiera que tomar varias pastillas para tener vómito. En la práctica falló porque la sustancia activa y la emética se absorbían simultáneamente de modo que cuando se producía el vómito ya estaba la intoxicación en marcha. Grany patentó la idea de preparar medicamentos en grageas conteniendo un núcleo con el medicamento, una capa protectora con un excipiente indiferente —el acetato de celulosa, por ejemplo— que retrasa su disgregación en el estómago. Otro riesgo es la facilitación del suicidio. Es cada día más frecuente el suicidio por medicamentos. En el Reino Unido el 42 por 100 de las mujeres y el 22 por 100 de los varones que se suicidaron en 1963 fue por medicamentos y los porcentajes aumentan. En muchos hospitales constituyen el 20 por 100 de las urgencias médicas por delante del infarto. En más de la mitad de los casos se debe a barbitúricos y en la cuarta parte a analgésicos. El Optalidón® ha sido la causa de un gran número de intoxicaciones infantiles, pese a que en el envase se advierte el peligro de dejarlo al alcance de los niños.


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b) El paciente puede decidir tomar el medicamento, pero esta toma puede ser o no correcta. Para conseguir que lo sea es importante que el médico dé instrucciones claras y precisas sobre la vía, ritmo, relación con comidas, etc. (por ejemplo, la ampicilina debe darme en ayunas, la griseofulvina por el contrario se absorbe mejor si hay grasa en el intestino, los antibióticos tópicos en el impétigo deben ponerse quitando previamente las costras, etc.). Muchos enfermos por vergüenza no se atreven a pedir aclaraciones. El médico debe descender a dar todos los detalles aunque sean obvios pues la comprensión del paciente puede ser baja. Por ejemplo, se han dado casos peregrinos como melenas provocadas por supositorios antihemorroidales introducidos con su envoltura. Estimamos que el 40 por 100 de los enfermos no toman correcta la prescripción. Aceptado que el enfermo toma el medicamento de modo correcto, teniendo en cuenta solo, como final de estas posibles eventualidades que se plantean en relación con el medicamento, que este haya sido prescrito correctamente y utilizado de acuerdo a la ciencia médica hemos de estudiar los efectos que el medicamento tiene. Aquí influirá también el efecto placebo derivado de la buena relación médicoenfermo o el de nocebo si la relación fue deficiente. El grupo social por otra parte a través de estímulos sensoriales y estados de ánimo modifica la respuesta a los medicamentos. Así, las anfetaminas dan síntomas de excitación más acusados cuando se toman en grupos, que cuando el sujeto está solo (fenómeno de toxicidad de grupo que también se presenta con otros estimulantes del sistema nervioso central, como la cocaína). YATROGENIA Nombre que procede de Itarones, uno de los apelativos de Apolo, es la otra cara de la moneda de la medicación. El medicamento ejerce su acción yatrogénica por toxicidad directa o indirecta, determinando alergia, resistencias, mutaciones o teratogénesis. De la resultante de la yatrogenia con el beneficio depende el juicio de su valor en terapéutica. Ha sido conocida desde que la medicina se evaluó a sí misma. Al Razi, médico jefe del Hospital de Bagdad (865-925) la estudió y el también árabe Al Nadim escribió hacia 935 estas tres obras: «Los errores de las intenciones de los médicos sobre las purgas de los enfermos con fiebre antes de que el tiempo haya madurado», «Sobre la razón por la que los médicos ignorantes, las personas ordinarias y las mujeres de las ciudades tienen más éxito que los hombres de ciencia en el tratamiento de ciertas enfermedades y de los pretextos que los médicos alegan para excusarse» y finalmente una carta que explica «porque un médico hábil no tiene el poder de curar todas las enfermedades» (García Valdecasas, 1990; Sánchez García, 1990; García 1989; Martín, 1989). Entre la potencia cada vez mayor del medicamento ha ido quedando absuelto el antiguo concepto del primun nihil nocere de modo que suele preferirse el actuar, aunque sea con riesgo, que el evitar que el medicamento tenga algún efecto nocivo. Los medicamentos son cada vez más potentes y con más riesgo de efectos colaterales importantes.

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La yatrogenia es el aspecto negativo del consumo de medicamentos; tiene una trascendencia enorme. La carga social de la yatrogenia puede evaluarse en función de las muertes, hospitalizaciones, tratamientos, pérdidas de actividad, incapacidad, molestias, teratogénesis (incluso en sinergia con insecticidas, aditivos alimenticios o con colorantes). El Index Medicorum incorporó en 1963 el capítulo de la yatrogenia. Incluso se ha llegado a crear en Alemania un fondo para indemnizar las lesiones y la muerte producida por medicamentos. El 5 por 100 de los enfermos que se hospitalizan lo son por medicamentos y causan reacciones en el 15 a 20 por 100 de los enfermos hospitalizados. 1. El médico debe estar perfectamente informado en cuanto a las acciones perjudiciales de los medicamentos. Debería reactualizar continuamente estos conocimientos y para ello, Sanidad debería explorar periódicamente la apreciación de la yatrogenia por el médico, como parámetro de eficacia asistencial. 2. Debe ejercerse un control de calidad del medicamento, calidad que debe imperar en el medicamento (Jausas, 1982). 3. Vigilancia de los fraudes. Existen falsificaciones, todo el mundo defrauda al fisco, aunque sea muy poco. ¿Es verdad también que todos los investigadores son fraudulentos, aunque sólo sea un poco? Lo cierto es que varios casos que saltaron a la primera plana de los periódicos terminaron con una completa rehabilitación de los acusados. Otros han permitido concluir en negligencias, en artefactos. En suma, entre el delito caracterizado, más bien raro y una ligereza culpable, pero raramente intencionada, hay mil y una maneras, para un investigador de flirtear con la inmoralidad. Lo nuevo, es la inmensa presión que se ejerce sobre un número creciente de equipos de investigación inmersos en la feroz competencia mundial: Publish orperish. No es de extrañar que lo publicado no suela estar a la altura requerida. Desde su origen la ciencia experimental produce unos resultados que son presa de artefactos, contaminaciones o fraudes. En su forma más benigna y generalizada, el fraude se manifiesta por un retoque de los datos empíricos, quitando de aquí o sumando allí con objeto de atenuar diferencias excesivas entre diferentes mediciones, y proporcionar así mayor credibilidad al trabajo científico y a sus conclusiones. Se trata de una «inocente» práctica ancestral, que se puede reconocer en las estadísticas perfectas de Mendel o en la exactitud de los cálculos de Newton que los ajustaba para que se correspondiesen con sus formulaciones teóricas y no a la inversa; Galileo, padre del método experimental, no llevó a cabo los famosos experimentos que probaban el movimiento rotatorio de la tierra. En su forma más avanzada, esta práctica puede conducir a una selección de los datos empíricos, descartando todos aquellos que no se ajustan a la teoría que se quiere demostrar. Notorio a este respecto es el caso de Samuel G. Morton, apreciado científico norteamericano de mediados del siglo XIX por sus mediciones de la capacidad craneal perfectamente concordantes con la superioridad de la raza blanca, frente a negros e indios. Más de cien años después un trabajo de Gould demostró que el estudio de Morton estaba plagado de errores, omisiones y cálculos estadísticos adulterados. La forma más grave del fraude científico es la falsificación de resultados, como ocurrió en el caso Summerlin que pintó manchas


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negras en sus ratones para demostrar trasplantes de piel imposibles en conejos genéticamente incompatibles. Otro grave atentado a la verdad es la falsificación inflacionaria de publicaciones en el curriculum vitae con la pretensión de competir con ventaja por recursos de investigación escasos sometidos a concurso público, obtener plazas de profesor numerario de universidad o lograr los sexenios de investigación que premian la labor del profesor-investigador universitario. Desde que la ciencia pasó de vocación a profesión se engaña por dinero: para poder financiar investigaciones, proyectos, instituciones, o por el mero afán de lucro, gracias al cobro de patentes. Otro grave fraude puede ser el firmar trabajos científicos que el candidato no ha realizado, así se da el caso de profesores universitarios que en veinte años no han cogido una pipeta, pero tienen amigos que les ponen como autores de trabajos publicados en revistas de elevado factor de impacto, robar trabajos científicos de otros investigadores, reproducir como propios trabajos publicados en revistas de escaso impacto publicados en otro idioma (plagio), el uso de «negros», es decir, utilizar mano de obra barata, ignorada y llevarse el grueso de los beneficios materiales y del prestigio (caso de Shakespeare, Dumas, Bertold Brech, etc). Más sutil y difícil de precisar son los abusos de confianza por parte de los editores de revistas que disponen de información privilegiada sobre artículos enviados a publicar; es el caso de Robert G. Gallo, experto de Science, que recibió el trabajo de Montagnier y su grupo sobre el descubrimiento del virus causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Llevo algunos años trabajando en Bibliometría analizando las revistas farmacológicas de la postguerra española y observo cada vez con más frecuencia el fenómeno de inflación del curriculum; los trabajos científicos son firmados cada vez por mayor número de autores y no se observa correlación entre el número de autores que firma un artículo científico y su calidad. El lector interesado puede ampliar estas breves líneas sobre el fraude científico leyendo algunas de las siguientes referencias (Velasco et al, 1998; Skrabanek y McCormick, 1992; Domínguez, 1995; DiTrochio, 1995; Pestaña, 1999; Vidal, 1999; Agazzi, 1996). En la Industria Farmacéutica el fraude científico no se da desde hace bastantes años, porque los ensayos clínicos están controlados por un comité ético y porque si aparecen efectos no deseados de un fármaco que previamente se habían ocultado, la cuantía de las indemnizaciones es tan elevada que supondría la ruina y el desprestigio para una compañía farmacéutica. La situación descrita en la magnífica novela Medicina peligrosa de Arthur Hailey, Barcelona, Editorial Planeta, 1984, del Dr. Vincent Lord científico amargado, director científico de un laboratorio farmacéutico que oculta el efecto teratógeno de una molécula, pertenece al terreno de la ficción. La Industria Farmacéutica en estos momentos es la primera interesada en proporcionar una información veraz seriamente contrastada (Spilker y Cuatrecasas, 1992; Investigación y Ciencia, 1995). 4. Vigilancia de las reacciones adversas de los medicamentos. La Organización Mundial de la Salud ha sugerido como definición de reacción adversa de un medicamento a cualquier respuesta perjudicial que no fuera buscada y que aparece a las dosis empleadas habitualmente en el hombre para el tratamiento, profilaxis o diagnóstico. En consecuencia no se consideran como reacciones adversas

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medicamentosas las intoxicaciones provocadas por la ingestión voluntaria o involuntaria de dosis excesivas de un medicamento. A la hora de valorar los efectos indeseables de los medicamentos, es conveniente definir algunos términos: Sobredosificación. Se trata de un efecto farmacológico característico, pero excesivo, producido por la istración de un medicamento a dosis superiores a las que normalmente se recomienda. Puede ser absoluta o relativa: en la absoluta hay exceso de dosis; en la relativa la dosis es correcta, pero se istra a sujetos hipersensibles, hipotiroideos, recién nacidos, ancianos, insuficiencia hepática o renal, etc.). Efecto colateral es aquel efecto producido con las dosis habituales del medicamento, pero que no se desea en un determinado momento, por ejemplo la somnolencia que se presenta con los antihistamínicos H-l clásicos utilizados como antialérgicos o los trastornos de visión provocados por los fármacos anticolinérgicos en el tratamiento del ulcus gastroduodenal, o los cuadros de despersonalización en ancianos que reciben antidepresivos tricíclicos clásicos, o la ginecomastia inducida en adolescentes por los neurolépticos. Idiosincrasia es una respuesta atípica de un enfermo a un medicamento, que habitualmente, no se produce al istrarlo a la mayoría de las personas y que reconoce unas bases genéticas. Por ejemplo las crisis hemolíticas que provocan las sulfonamidas en personas con un déficit de glucosa-6-fosfatodehidrogenasa. Puede ser farmacocinética, relacionada con el metabolismo de los fármacos, o farmacodinámica relacionada con sus efectos. Hipersensibilidad. Se trata de una reacción que no se explica por las acciones farmacológicas de ese medicamento, que se debe a una reactividad alterada de ese enfermo y que se considera que es de tipo inmunológico. Una de las características diferenciales de las reacciones por idiosincrasia de las debidas a hipersensibilidad es que estas últimas requieren que haya existido una exposición previa al medicamento. Efecto secundario es un efecto farmacológico que es consecuencia indirecta de la acción principal del medicamento y que no es debido a sobredosificación, idiosincrasia, hipersensibilidad; por ejemplo, la hipopotasemia provocada por los diuréticos del tipo de la furosemida o las tiacidas. Interacción medicamentosa es una respuesta farmacológica no habitual que no puede explicarse por la acción de un solo fármaco y que se debe al efecto simultáneo de dos o más medicamentos. Por ejemplo la arritmia causada por la istración simultánea de un glucósido cardiaco y un diurético depletante de potasio. En términos generales se puede afirmar que las reacciones adversas de los medicamentos son de dos tipos: de tipo cuantitativo y de tipo cualitativo. Las primeras sólo se diferencian de las respuestas normales en cuanto a la intensidad, pero son farmacológicamente iguales, dependiendo de la dosis (sobredosificación) o de una susceptibilidad especial de la persona (intolerancia) y pueden evitarse ajustando las dosis a las necesidades de un enfermo concreto, son frecuentes, no suelen ser graves, están relacionadas con la dosis y la respuesta es previsible. Las reacciones adversas de tipo cualitativo son farmacológicamente distintas de


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las respuestas normales y dependen de una reactividad especial del enfermo (idiosincrasia o hipersensibilidad) y en general no pueden predecirse ni evitarse, son muy poco frecuentes, suelen ser graves, no están relacionadas con la dosis. Son reacciones adversas de distinto tipo las debidas a tratamientos prolongados como la nefropatía ocasionada por los analgésicos no esteroideos o la toxicidad retardada como la teratogénesis o carcinogénesis cuya descripción rebasa considerablemente los límites que me he propuesto en este trabajo. En la detección de las reacciones adversas se utilizan los siguientes métodos: — — — — — —

Revisión de la literatura médica local. Análisis de las estadísticas vitales. Ensayos clínicos. Estudios de casos y controles. Monitorización intensiva hospitalaria. Notificación espontánea, obligatoria en España para todos los profesionales sanitarios desde la entrada en vigor de la Ley del Medicamento.

No voy a comentar estos métodos que rebasan ampliamente los límites que me he marcado al escribir este trabajo, pero proporciono algunas referencias esenciales para que sean consultadas por cualquier persona interesada (Laporte, 1993; Carvajal, 1993; Abajo et al, 1992; Bada y Salva, 1980; Dukes, 1996; Matos, 1995; Portóles y Vargas, 1993). COSTES DE LOS MEDICAMENTOS Estructura de costes de las empresas farmacéuticas investigadoras-innovadoras En este apartado nos referimos exclusivamente a aquel sector de empresas de la industria farmacéutica que asume todo el proceso económico que implica la comercialización de un medicamento, desde la investigación básica hasta la venta y el sistema de distribución (Rosch, 1973; Tisseyre-Berry y Belaisch, 1981; Flaquer, 1982; Domínguez, 1985; Arranz, 1990). Costes del proceso de producción de un medicamento: Teniendo en cuenta las distintas fases de dicho proceso de producción de los medicamentos, se van a analizar las características de los recursos que absorben y de los costes que generan: Costes de investigación y desarrollo. Los muy elevados requisitos de seguridad, eficacia y tolerancia a que están sometidos los fármacos, han hecho de la investigación de medicamentos una de las más caras. Las largas series de ensayos tecnológicos, farmacológicos, bioquímicos, galénicos y clínicos de los preparados, se han vuelto imprescindibles. Para generar un medicamento y superar estos ensayos, deben transcurrir varios años, en muchos casos de ocho a diez años, dependiendo de la magnitud del equipo investigador, de la costosa insta-

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lación técnica y de la previsión de animales para ensayos (Rodríguez-Villanueva, 1987). Sobre este campo de actividades inciden elevados costes de desarrollo y proceso. Los resultados obtenidos de la investigación deben desarrollarse galénicamente y preparar los procesos técnicos para su producción industrial y mejorarlos continuamente, en interés de un acabado industrial, racional y sometido a una farmacovigilancia. La investigación de una nueva sustancia activa, de un nuevo preparado, no termina cuando el medicamento se ha introducido, puesto que después se ponen de manifiesto nuevos conocimientos y también, eventualmente, nuevas acciones indeseables del mismo, que deben ser aclaradas, bien mediante nuevas pruebas farmacológicas, bien mediante ensayos en clínica. También los médicos proporcionan datos valiosos sobre utilizaciones especiales o nuevos campos de indicaciones que deben ser comprobados por farmacovigilancia. Además, todos los medicamentos aplicables para una misma indicación se encuentran en competencia entre sí. Esta competencia viene revestida de caracteres comerciales y de eficacia. Es necesaria una investigación posterior para elaborar mejor el perfil de acciones y efectos secundarios del propio preparado frente a los productos de la competencia y poner dicha información científica a disposición del médico. El coste de la investigación es cada vez más caro, pero menos productivo; para ello nada mejor que estudiar atentamente la gráfica siguiente (Figura 12.3), donde

Figura 12.3. Relación entre el número de nuevos registros y el coste de comercialización de los productos en miles de dólares. Tomado de Haen, New Products Parade, et Pharmaceutical Manufacturera Association USA


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se refleja el gasto de investigación y desarrollo de la industria farmacéutica en los Estados Unidos y el número de nuevas sustancias activas registradas. Puede apreciarse en ella una reducción histórica en lo que a resultados de investigación se refiere. Cada vez es más difícil un nuevo y efectivo medicamento de resultados espectaculares. Por ello la repercusión de los costes de investigación tiende a ser cada vez mayor.

Estructura del precio de los medicamentos En general se acepta que el precio de los medicamentos por la industria investigadora está formado por los elementos de costes, cuya estructura aproximada se representa en la Figura 12.4. En realidad, para pasar de la estructura de costes de la empresa a la del coste unitario de un producto concreto, es preciso resolver una serie de problemas de imputación de los costes que en caso de una industria farmacéutica es poco menos que imposible. En pocas palabras, el problema de la imputación consiste en asignar a cada unidad producida los costes que ha generado su fabricación. Existen una serie de gastos, como la materia prima, o los gastos de fabricación, que son fáciles de asignar a cada unidad producida, porque o bien se trata de sustancias que se incorporan al producto o existe una relación de causalidad evidente entre la actividad que genera el coste y la unidad producida. Se denominan costes directos. Sin embargo, la industria farmacéutica se caracteriza por un volumen importante de costes denominados indirectos, cuya imputación objetiva a una unidad de producto final es prácticamente imposible. Los costes indirectos se dan en todas las industrias, sin embargo, en pocas tienen la importancia que poseen en la industria farmacéutica.

Figura 12.4. Estructura de los precios de los medicamentos producidos por la industria farmacéutica de investigación. La Figura b representa la estructura de costes de la industria investigadora.

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Los costes de investigación de un nuevo preparado comprenden varios años anteriores a su introducción. El periodo que va desde la síntesis química hasta que el producto está listo para la introducción dura, actualmente, entre 8-12 años. Durante todo este tiempo no se tiene ninguna seguridad de que de todo este trabajo vaya a salir un producto apto para el mercado. Los costes de esta investigación, por lo tanto, no pueden ser atribuidos ni acumulados para ser imputados al preparado cuando éste se produzca. En consecuencia, estos costes que pertenecen al periodo que se producen, deben ser soportados por el rendimiento de productos existentes en cada momento. Por ello, no existe un nexo causal entre los costes de investigación y los preparados consiguientes. La investigación que se produce después de la introducción, tampoco se suele cargar directamente al producto. Los costes de información científica y asesoramiento, se presentan ya con la introducción de un preparado, pero se desarrollan a un ritmo muy distinto al de las ventas. El punto más alto de estos costes aparece por regla general, inmediatamente antes y después del periodo de introducción; pero dado que durante el periodo inmediato a la introducción, no se sabe aún a ciencia cierta si el preparado será o no un éxito, y la cuantía del mismo, es imposible por motivos comerciales, acumular estos costos de introducción para luego distribuirlos como gastos durante la vida útil del medicamento. Por ello estos costes deben ser soportados por la totalidad del vademécum en vigor. Los costes indirectos de una empresa farmacéutica investigadora pueden recuperarse por tres vías: a) Venta de información y tecnología, a través de licencia de patente o marca, contratos de asistencia técnica, etc. b) Venta de principios activos a un precio superior al de su costo estricto de fabricación, que se denomina precio de transferencia. c) Venta de especialidades, es decir, del producto final, en cuyo precio se carga un determinado porcentaje de costos indirectos. Respecto a la vida del producto, cualquier previsión se enfrenta con varias causas de incertidumbre: a) La posibilidad de que se descubra un nuevo producto de efectos más positivos que acorte súbitamente la vida comercial del producto obtenido. b) El descubrimiento de nuevas acciones que amplíen el volumen de ventas y la vida del producto. c) El descubrimiento de efectos adversos que puedan provocar un arrinconamiento del fármaco en cuestión. En la mayor parte de las empresas, las ventas se concentran en unos pocos productos, por ejemplo el cinco por ciento de los productos suponen el cincuenta por ciento del volumen de las ventas. Sin embargo, los costes de la investigación de cada producto no guardan relación con su éxito comercial. Si los costes de investigación se imputasen estrictamente a los productos que los han generado, los pro-


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ductos de menos venta alcanzarían unos precios exorbitantes. Como ello no parece socialmente deseable, las empresas intentan recuperar los contes de investigación a través de la venta de los productos de mayor éxito, lo cual es objeto muchas veces de críticas a todas luces injustificadas. En conclusión, dada la estructura de costes de la industria farmacéutica, el cálculo de los mismos NO brinda un instrumento adecuado para deducir el precio de venta a partir de los costes. El cálculo de costes puede ayudar a comprobar la conveniencia de las posibilidades de precio resultantes de la situación de mercado, sea libre o intervenido, desde el punto de vista de la empresa, pero no suministra un criterio socialmente aceptable de determinación de los precios individuales de los medicamentos. Esto explica las dificultades con que se encuentran la istración y la Industria en los países en que la regulación de los precios de los medicamentos se basa en una propuesta de escandallo por parte de la Empresa que debe ser aceptada por la istración Sanitaria; cual es el caso de España. Costes, beneficios y precios en empresas investigadoras-innovadoras (E.I.) y en empresas no investigadoras-innovadoras (E.N.I.) La estructura de costes de una empresa farmacéutica depende de la clase y amplitud del proceso productivo y de las funciones que asume. Las E.I. basan su surtido en productos procedentes de su propia investigación, manteniendo además un flujo constante de innovaciones, suministrando información científica y médica y dedicando una atención intensiva a todo su surtido. Las E.I. aseguran la producción y logística de sus productos para satisfacer en todo momento la demanda mundial, lo que implica dedicar recursos adicionales al mantenimiento de elevados niveles de existencias y a una capacidad productiva infrautilizada. Por su parte, las E.N.I. concentran su actividad en la producción de preparaciones imitadas o estándar y se aprovechan de la extrema tarea pionera desarrollada por las E.I. Las E.N.I. escogen productos de gran venta con un mercado ya establecido, conocidos por la profesión médica, lo que les evita los riesgos de lanzar nuevos productos al mercado y los costes que supone la introducción de un nuevo ingrediente. Normalmente no proporcionan información médico-científica o bien se limitan a copiar la que facilita el producto original. En resumen, las E.N.I. no tienen que soportar los elevados costes de investigación y desarrollo (I y D) y de información médica. Sus inversiones son mucho menores que las de las E.I. pues no tienen que dedicar un gran volumen de capital en investigación y desarrollo, ni en existencias, ni en capacidad productiva excedentaria, pues en general no asumen la responsabilidad de un suministro continuo y permanente del mercado. En consecuencia, no tiene sentido comparar los precios de las E.I. con los de las E.N.I. como si produjesen bienes idénticos. En realidad existen diferencias

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fundamentales en los servicios suministrados por cada tipo de empresas que se reflejan en sus costes y en sus precios. Se trata en realidad de dos sectores diferenciados de la industria farmacéutica que operan con estructuras de costes totalmente distintas, lo que permite a las E.N.I. que operan en el mismo país que las E.I. establecer precios inferiores en un cincuenta por ciento a los de estas últimas. Como además las E.N.I. suelen localizarse en países con niveles de costes más bajos y monedas débiles, sus costes pueden ser todavía más bajos. Cuando se compara el beneficio respecto al precio o respecto al volumen de ventas de E.I. y E.N.I., hay que tener presente que un mismo porcentaje de beneficio supondrá para la E.I. un menor beneficio sobre el capital invertido, pues ya hemos visto que la relación volumen de ventas/capital es menor en el caso de las E.I. Aún cuando se compare la tasa de beneficio sobre el capital invertido, hay que tener en cuenta el mayor riesgo asumido por las E.I. tanto en lo que respecta al resultado de investigación como en la introducción de los nuevos productos en el mercado (Figura 12.5). La división utilizada entre E.I. y E.N.I. constituye una simplificación de la realidad. Dentro de las E.N.I. se podrían distinguir diversas subcategorías, por ejemplo: E.N.I. que ofrecen un amplio surtido de buena calidad y con una garantía de suministro satisfactoria, lo que les supone elevados costes de producción, control de calidad, distribución y stocks. E.N.I. que se concentran en un pequeño número de preparados con costes de producción bajos para beneficiarse de las economías de escala. Se interesan especialmente en operaciones ocasionales y temporales sin asumir la responsabilidad de suministros continuados, por lo que tienen inversiones en stocks y costes de distribución muy bajos.

Figura 12.5. Diferentes estructuras de costes de la empresa investigadora (E.I.) y de la empresa no investigadora (E.N.I.)


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E.N.I. que aprovechan excedentes de capacidad para producir imitaciones, de los cuales obtienen una contribución adicional a la cobertura de sus costes indirectos. Por otra parte están las empresas que no asumen directamente los procesos de investigación y producción, contribuyen a los mismos a través del pago de licencias, royalties o precios de transferencia. También es preciso diferenciar dentro de las E.N.I. aquellas que operan en base a patentes caducadas (genéricos), que en realidad producen para un mercado que no es fundamental de las E.I. que aprovechan la inexistencia o menor protección del sistema de patentes del país en que están localizadas para competir con la E.I. en sus mercados básicos y con costes muy inferiores. También debería tenerse en cuenta al tratar la problemática de los costes, las empresas investigadoras —no innovadoras—; aquellas cuya investigación no se orienta al descubrimiento de novedades terapéuticas, sino que por medio de la manipulación molecular se limitan a intentar «duplicar» un producto existente para rodear la protección de la patente (productos me toó). Este tipo de empresas soporta unos costes de investigación y un riesgo comercial menor que una empresa propiamente innovadora. Cuando los precios son determinados por el mecanismo del mercado, son los demandantes quienes valoran a través de la información que pueden obtener y de su propia experiencia los méritos relativos de los distintos productos que se ofrecen en el mercado y los precios a que se ofrecen y según sus propias necesidades y la evaluación de la relación calidad/precio hacen su elección del producto. (En el caso de los medicamentos, esta explicación no es del todo adecuada por el hecho de que el médico, que es quien hace la elección, no soporta el coste de su decisión, es decir el pago del medicamento. Pero esta es otra cuestión que no se puede analizar en este momento). En un mercado intervenido, en el que es la istración la que fija el precio, es importante que ésta realice una correcta valoración de la relación calidad/precio en el momento de fijar el precio —o aceptar el precio propuesto por la empresa— de un medicamento. Si no se tiene en cuenta este aspecto y se tiende a fijar precios similares para productos similares, pero de distinta calidad, la consecuencia previsible será la eliminación del mercado de los productos de más calidad, pues dado que más calidad implica en general mayor coste, los mejores productos se ven penalizados con un margen de rentabilidad comparativamente más bajo. La conclusión que se desprende de lo anterior es que sin un conocimiento muy profundo de los costes de cada empresa, la regulación de los precios puede provocar fácilmente un deterioro general de la calidad de los medicamentos. CAMBIOS SIGNIFICATIVOS DE LA INVESTIGACIÓN EN LOS ÚLTIMOS AÑOS El paisaje industrial de la investigación durante los últimos diez años puede describirse acertadamente con el lema: «Nada es tan constante como el cambio».

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Hasta principios de los años setenta, las actividades de investigación todavía se desarrollaban ampliamente dentro de la interacción mercado y empresa. La investigación química aplicada, sustento de la industria farmacéutica, recibió su dinámica ofensiva propia de la demanda y capacidad de absorción del mercado, así como del potencial de transformación de una floreciente petroquímica y química polimérica. La situación ha cambiado en el transcurso de los años, puesto que del libre despliegue de energías, la investigación industrial ha desembocado en un campo central de tensiones, y recibe la influencia de una serie de factores —o incluso es dominada por ellos— cuya existencia no tenía apenas importancia hace diez años (recursos, mercado, estado, sociedad, medio ambiente, conocimientos básicos, etc.). Esto cuenta, especialmente, para los imperativos que se derivan del cambio de situación del mercado, en las materias primas y en la energía. Los mismos quedan agravados e intensificados por una creciente problemática medioambiental, debida al rápido crecimiento económico. Por otra parte, han desencadenado un sinnúmero de disposiciones legislativas y han dado lugar, igualmente, a una relación entre perturbada y hostil de la sociedad frente a la ciencia y el progreso. De igual forma, debido a la creciente actividad investigadora a nivel mundial, aparecen nuevos descubrimientos precursores en la investigación fundamental que acentúan la carrera por su utilización técnica. De este modo, surgen nuevas posibilidades, pero también problemas adicionales como se demuestra en la Figura 12.6. En el sector farmacéutico, el panorama patológico ha experimentado una transformación debido al aumento de la esperanza de vida y al cambio en sus condiciones. Las crecientes exigencias en el campo de la seguridad, eficacia y preparación de los medicamentos representan, además, un nuevo reto a la investigación farmacéutica. En los campos de indicación clásicos, ya se ha trazado el camino para la mejora de los medicamentos existentes, que deja aún mucho que desear, de un modo especial, en las afecciones crónicas y subcrónicas. Por otra parte, hay todavía sectores en los que no existen hasta el presente posibilidades terapéuticas decisivas, como por ejemplo en la virosis, afecciones autoinmunizantes y arteriosclerosis. Es poco satisfactorio tener que constatar que hasta la fecha aún no se vislumbra una solución decisiva al problema del cáncer. Las tres direcciones que toma el estudio de la investigación tumoral: — Diagnóstico. — Terapéutica. — Profilaxis. no ha satisfecho en modo alguno, hasta la fecha, las exigencias de la medicina.


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Avance hacia dimensiones imponderables

Figura 12.6. Avance tecnológico hacia dimensiones imponderables

Incluso los éxitos terapéuticos obtenidos hasta el presente con los citostáticos, son muy modestos si se tiene en cuenta lo que aún queda por hacer. Con el tiempo, las enfermedades aún no vencidas se podrán mantener dentro de unos límites prudenciales únicamente si se completa el tratamiento sintomático, en la actualidad casi exclusivamente curativo, por una medicina preventiva. En la farmacología se encuentra la clave del éxito en el desarrollo de modelos más sugestivos que no solo suministren resultados reproducibles, sino que correspondan a la realidad clínica mejor que hasta el presente, y permitan una valoración específica. También se espera realizar adelantos en la aclaración de los mecanismos patofisiológicos que determinan las génesis de una enfermedad. Pero, en el momento actual, el campo más sugestivo y más deslumbrante en el sector científico natural de la biología, es la ingeniería genética. Utilización de la célula viva como biorreactor Los procedimientos clásicos de fermentación, utilizan el maravilloso potencial de síntesis de los organismos para la obtención de un gran número de produc-

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tos para los más diversos campos de aplicación. Abarcan desde los productos alimenticios y estimulantes, hasta los antibióticos de gran eficacia, pasando por los esteroides y la insulina. El objetivo de la biotecnología moderna es optimizar determinados rendimientos fisiológico-metabólicos y bioquímicos de sistemas biológicos y utilizarlos en buenas condiciones económicas. Como «productores» son apropiados los microorganismos, de preferencia las bacterias y las levaduras, y en un futuro no muy lejano, también los cultivos celulares y tisulares. A diferencia de lo que ocurre en la síntesis orgánica, el «reactor célula viva» necesita para las biorreacciones, únicamente fuentes fácilmente accesibles de hidrocarburos, nitrógeno, minerales y oligoelementos; las posibilidades de utilización del potencial de biosíntesis, son muy amplias y ofrecen una cantera de invención e innovación prácticamente no exploradas en la actualidad, más que en unas pequeñísimas parcelas (enzimas, hormonas, antibióticos, aminoácidos, grasas, proteínas, interferón, alcohol, hidratos de carbono, biogas con producción de energía, etc.). El campo de la ingeniería genética, comprende la técnica de penetrar en la célula viva, aislar la sustancia genética responsable de la herencia y de la reproducción y modificarla casi a medida. A este fin, era, naturalmente, premisa indispensable el conocimiento de la composición genética, que se llama genoma. Esto se ha logrado y ahora la biblioteca biomolecular crece diariamente. Pero durante mucho tiempo no hubo herramientas moleculares, con las que fuese posible extraer o intercalar selectivamente una determinada información hereditaria a partir de esta composición, hasta que, no hace mucho tiempo, se descubrió que la naturaleza misma suministra tales instrumentos de corte, es decir, los enzimas restrictivos y también los correspondientes enzimas cohesivos en forma de ligasas para intercalar nuevos elementos de información genética. La tecnología consiste fundamentalmente en aislar el genoma de un organismo, cortarlo en trozos diferentes, esperando que en uno de esos trozos del genoma (DNA) se contenga el gen que va a expresar la proteína. Una vez cortado el DNA, los fragmentos resultantes se introducen en otro organismo mucho más simple, que puede ser un plásmido de una bacteria o un virus, para luego una vez introducido en ese vector, analizar cuál de todos los diferentes virus o bacterias transformados (que contienen cada uno un fragmento de DNA) es el que contiene el gen que se quiere buscar para ser expresado (Figura 12.7). Esta misma técnica se emplea en la «Terapia Génica» que no es otra cosa que la transferencia de genes con fines terapéuticos. Las enfermedades hereditarias comprenden trastornos de muy diversa índole en los que un gen defectuoso determina que no se sintetice una proteína particular o que se elabore una anormal. Hay que insertar DNA exógeno utilizando vectores virales o plásmidos. La terapia génica está todavía en sus albores, pero brinda la posibilidad de lograr progresos importantes en la prevención y tratamiento de numerosas enfermedades entre las que destacan: la hipercolesterolemia familiar, el enfisema pulmonar, la fibrosis quística, inmunodeficiencia genética o adquiri-


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Figura 12.7. Clonaje de un gen: se intenta resumir de forma muy esquemática los pasos para clonar un gen (ver texto). Se fragmenta el genoma (DNA) de donde se quiere aislar el gen. Se unen los fragmentos al genoma (DNA) de un vector, por ejemplo un virus o un plásmido y se introduce el DNA mixto resultante en células en las que pueda expresarse

da, etc. En la Tabla 12.4 se detallan los genes potencialmente útiles para la terapia génica. El instrumental de cirugía genética ya conocido, se sigue ampliando y nos pone en condiciones de variar casi a nuestro antojo la composición molecular de la información y de incorporarla por medio de la técnica de transplante genético a los microorganismos, es decir, a las fábricas químicas más diminutas y, de este modo, desencadenar y dirigir selectivamente la producción de biomasa. Con estas técnicas se ha logrado producir ya a escala de laboratorio una serie de hormonas peptídicas y otros polipéptidos, entre los que cuentan la insulina, la

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Tabla 12.4. Genes potencialmente útiles para la terapia génica

(*) El «lazo TAR» se refiere a unas secuencias nucleotídicas cortas, diseñadas para mimetizar la región TAR de los mRNA transcritos del HIV, con objeto de intentar el secuestro de la proteína transactivadora tat de este virus.

hormona del crecimiento, los anticuerpos monoclonales como el OKT-3 destinado a prevenir el rechazo en el trasplante de riñón, el péptido atrial natriurético, el factor de crecimiento epidérmico, la eritropoyetina, el factor VIII de coagulación, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), la interleucina-2, la interleucina-3, el factor de necrosis tumoral (TNF), el activador tisular del plasminógeno y el interferón, con ayuda de bacterias o cepas de levaduras genéticamente modificadas. Probablemente aparezcan también nuevos aspectos en relación con la medicina preventiva y con la obtención de sueros y vacunas. Una vez que se conoce la composición molecular de los antígenos y se intercalan las informaciones genéticas en un microorganismo, ya no existe ningún obstáculo para la obtención fermentativa y selectiva de antígenos especiales: como ejemplo puede mencionarse aquí el antígeno de la malaria o de la hepatitis. EL MEDICAMENTO EN EL CONTEXTO DE LAS ACTUACIONES MÉDICAS Al estudiar la evolución de las actuaciones sanitarias a lo largo de los tiempos, percibimos cómo en un principio, aquellas que tenían un carácter curativo, eran distintas en su naturaleza de las preventivas, por lo cual, unas y otras estaban separadas, hasta que se comprobó que para una mejor efectividad en la lucha contra las enfermedades, las realizaciones de la Medicina Curativa y las de la Medicina Preventiva deberían compaginarse. No basta con la fusión de estos dos cuerpos de la medicina, pues en una posterior etapa, habría que considerar la rehabilitación de


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aquellos que perdieron aptitudes físicas o psíquicas en enfermedad congénita o adquirida, o por accidente. La integración del medicamento en estos tres niveles de actuaciones sanitarias es obvia, por cuanto no solamente se le ha de considerar como un elemento curativo, sino también como un eficaz instrumento del que dispone la Medicina Preventiva para sus fines. Buena prueba de ello, nos lo ofrecen las vacunas, la seroterapia preventiva y la gammaglobulina-profilaxis y la quimioprofilaxis en las enfermedades transmisibles, así como otras actuaciones preventivas por medio de medicamentos en el campo de las enfermedades crónicas y mentales. El papel que los fármacos juegan en los procesos de rehabilitación, estriba en la necesidad de recurrir a ellos ante los numerosos casos morbosos surgidos en el curso de los mismos, de lo que las infecciones hospitalarias habidas en los centros de rehabilitación son ejemplo de ello. Las Medicinas Curativa, Preventiva y Rehabilitadora, por fin han de convertirse en la Medicina Integral o Comprensiva de nuestros días, con el aporte de la Medicina Social y el de la Educación Sanitaria. Si la participación del medicamento en aquellas tres, era en virtud de ser un medio de extraordinario valor con el que lograr sus fines curativos, preventivos o rehabilitadores, respectivamente, en estas otras dos ramas, el medicamentos ya no es un medio para sus logros, sino un campo de estudio y actuación por parte de las mismas. Así, la Medicina Social tratará, por medio de los correspondientes servicios de la Seguridad Social y Asistencia Social, de prestar la adecuada asistencia farmacéutica, de forma que la adquisición de medicamentos necesarios para el tratamiento de las enfermedades no sea un hecho exclusivo de las clases pudientes. Por su parte, la Educación Sanitaria tiene, en materia medicamentosa, un gran campo para orientar y educar al individuo y a la población sobre la utilización de los fármacos, en el sentido de que se vea en ellos la bipolaridad utilidad-toxicidad. Sus objetivos serían en este terreno enseñar a la colectividad a: — Utilizar los fármacos únicamente cuando sea preciso y no recurrir a su uso sistemático e irracional, reprimiendo la exigencia del enfermo para que el médico le prescriba medicamentos, muchas veces sin diagnóstico previo, reclamando recetas abundantes de medicamentos caros. — Mostrar el régimen de vida tal que, manteniendo e incluso incrementando la salud, haga innecesario el recurso de los medicamentos. Situada nuestra reflexión en este orden de cosas, es objeto de la Educación Sanitaria el hacer ver a la colectividad la conveniencia de una vida sosegada, de un régimen alimenticio adecuado, relaciones y ambiente favorable, conducta sana y en general de una forma de vida tal que no hagan necesario recurrir a medios artificiales como los hipnóticos, tranquilizantes y otros semejantes que alejen al individuo de la concepción positiva que actualmente se tiene de la salud, que no sólo implica la ausencia de las enfermedades, sino el completo bienestar físico, psíquico y social. — La utilidad de las campañas de vacunación y otras medidas farmacoterápicas de carácter preventivo y extensibles a la totalidad de la población.

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— Total necesidad de seguir las medicaciones prescritas por el médico. — Los peligros de la automedicación tales como la yatrogenia, el hecho de que casi siempre es sintomática y puede retrasar o impedir un tratamiento etiológico. La automedicación llega a ser del 20-25% del consumo total de medicamentos, frente al 10-15% de fármacos consumidos en el hospital y 60% por medio de receta en medicina ambulatoria. — Principios elementales sobre la conservación y istración de medicamentos en el hogar, bien entendido que, esto se hace aplicable a aquellos encuadrados dentro de los necesarios para primeros auxilios, así como los recetados por el médico para un tratamiento y momento dados. — Las nefastas consecuencias de la farmacodependencia. Con estas dos nuevas aportaciones, esquematizaremos la Medicina Integral como un pentágono (Figura 12.8) cuyos lados sean: — Medicina Curativa. — Medicina Preventiva. — Medicina Rehabilitadora y Constructiva (que abarca todo lo que suponga la mejora del sano). — Medicina Social. — Educación Sanitaria.

EDUCACIÓN SANITARIA

Figura 12.8. Esquema de Medicina Integral


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Dentro de este pentágono incluimos otro concéntrico, cuyos lados son: — — — — —

Farmacoterapia curativa. Farmacoterapia Preventiva. Farmacoterapia Constructiva-Rehabilitadora. Educación Sanitaria en materia de medicamentos. Asistencia Farmacéutica.

de forma que la salud, representada en el centro de la Figura 12.8, sería un logro fruto de esos cinco cuerpos de actuaciones médicas que han de pasar por sus correspondientes en el campo de los medicamentos (véase Figura 12.8). Esto nos lleva, en resumidas cuentas, a la conclusión de que las actuaciones farmacoterápicas de distinto signo, se potencializan en el marco de una acción conjunta entre sí, con la asistencia farmacéutica, educación sanitaria sobre medicamentos y a su vez todas ellas, con las de las otras ramas de las ciencias y técnicas sanitarias en general. El gran dominio logrado por la humanidad en el terreno de las enfermedades transmisibles, es un hecho que cabe atribuir no sólo a los logros proporcionados por los antibióticos y vacunas —como generalmente se cree— sino a la acción conjunta de estos dos aportes y al encuadramiento de los mismos en el marco de otras actuaciones: mejoras del medio ambiente, técnicas de diagnóstico en la población, controles de alimentos y aguas, etc. Por ello, las campañas contra las diversas enfermedades, comprenden un vasto programa de operaciones de índole diversas, dentro del cual se potencializan cada uno de los elementos integrantes y por tanto, la acción de los fármacos. Consideración que se tiene del medicamento Como ya indicamos al principio de este capítulo, el medicamento —como producto de la cultura— está plenamente integrado en la mentalidad de la sociedad, de manera que se recurre a ellos con una mayor facilidad de la debida. Su utilización se ha generalizado de tal manera, que la gente sabe, o mejor aún, cree saber, cuándo recurrir a ellos, a qué tipo de específico y en qué cantidad. Este tipo de conocimientos son totalmente empíricos, de manera que en determinados momentos pueden dar con la solución y en otros, producir verdaderos desastres. El conocimiento científico de los fármacos se debe a un pequeño número de especialistas, bajo cuya custodia permanece. Profesionalmente, los agruparemos fundamentalmente en médicos y farmacéuticos. Aunque los rudimentos de un concepto científico del medicamento, se han difundido cada vez más entre la mayoría profana, mucha gente tiene tan pocos conocimientos científicos de los mismos, que llaman «drogas milagrosas» a los antibióticos y a otros fármacos. La actitud común del profano hacia el medicamento, no es distinta de la nuestra respecto al resto de la ciencia; la aceptamos y damos por hecho los considerables beneficios de su tecnología, pero conocemos sólo muy vagamente los pilares

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científicos sobre los que se basa. Por otra parte, los conocimientos farmacológicos y terapéuticos del médico son muy escasos, agravado el problema por el enorme número de datos que acerca de los mismos hay que conocer. Los conocimientos vagos que el profano tiene del medicamento, le pueden venir de: a) b) c) d) e)

De un sanitario (médico, farmacéutico, ATS). Del prospecto adjunto a las especialidades farmacéuticas. De otro profano (consejos o sugerencias de familiares y amigos). Publicidad. De su autoexperiencia a través de usos anteriores del producto con buen resultado. f) Transmisión vertical a través de generaciones de unas pautas de medicina tradicional muchas veces natural (extractos, jugos, raíces, etc.). Dentro de los casos comprendidos en el apartado a), la información que el farmacéutico titular de oficina de farmacia pueda dar al público, merece ciertas consideraciones por ser tema de polémica. La gente en general, no cree que sea labor del titular de farmacia el informarles acerca de los productos adecuados para sus dolencias, como refleja la Tabla 12.5: Tabla 12.5. Frecuencia con que la gente acude a los farmacéuticos para informarse sobre algún medicamento adecuado para sus dolencias Frecuencia Muchas veces Bastantes veces Raras veces Nunca

Porcentaje de población 2,3 11,0 34,1 52,6

Por su parte, la frecuencia con que los farmacéuticos informan a su clientela sobre específicos, aparece recogida en la Tabla 12.6. Tabla 12.6 Frecuencia con que los farmacéuticos informan a su clientela sobre específicos Frecuencia Muy frecuentemente Frecuentemente A veces Nunca

Porcentaje de farmacéuticos 8,8 24,6 54,5 12,3


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En consecuencia, se puede afirmar que esta modalidad por la que el profano llega al conocimiento sobre medicamentos no está muy difundida. A este respecto, es de interés ver que los sectores más familiarizados con la problemática de las farmacias son aquellos que consideran que el acto farmacéutico no se limita exclusivamente a la dispensación. En el polo opuesto de esta opinión, se sitúan los médicos y hospitales (Velasco, 1983; García, 1988; López del Carre et al, 1987; Ascunce et al., 1987; Altimiras et al, 1987). Sirva como demostrativo de lo anterior la Tabla 12.7. Tabla 12.7. Encuesta a personas relacionadas con la asistencia sanitaria, que se pronuncian sobre qué consiste el acto farmacéutico

A: B: C: D: E:

Porcentaje de farmacéuticos con oficina de farmacia. Porcentaje de responsables de centros de distribución de medicamentos. Porcentaje de responsables de laboratorios farmacéuticos. Porcentaje de médicos. Porcentaje de responsables de hospitales.

En lo que respecta a la publicidad que sobre específicos llega directamente al profano (t.v., periódicos, revistas) digamos que se encuentra muy limitada por las autoridades sanitarias, por cuanto pueden dar lugar a malas interpretaciones. En encuesta a la población sobre este tipo de publicidad, se obtuvieron los datos que aparecen en la Tabla 12.8. Tabla 12.8. Encuesta sobre la necesidad de la publicidad de fármacos Juicio* Es necesaria Es innecesaria Es perjudicial Otra respuesta

Porcentaje de población 11,4 39,2 35,6 13,8

* La opinión que la juzga más innecesaria y hasta perjudicial, se da entre los niveles culturales más altos.

Aunque el conocimiento por parte del profano depende del conocimiento científico del medicamento y viene informado desde sus perspectivas generales, es —de por sí— muy imperfecto, tanto en detalles como en generalidades. El especialista, evalúa la eficacia de un fármaco en base a los conocimientos

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que posee, si bien la casuística sea una importante fuente de información. El profano cambia notablemente su consideración respecto a un medicamento determinado. Ello es debido a que su enfermedad le condiciona emocionalmente, de forma que su opinión sobre tal medicamento será subjetiva en el sentido de que si cura es bueno, y si no cura, es malo. Lo que no sabe es que en cualquier enfermedad, la complejidad de los factores biológicos que entran en juego es tan variable, que puede hacer fracasar medicaciones tenidas como infalibles. Hay fármacos que tienen su acción beneficiosa después de un tratamiento continuado, por lo que en tales casos, para el profano tal tratamiento es malo en sus comienzos y muy bueno a la vista de los resultados finales. Un especialista (un médico, un farmacéutico) tendrá una opinión de ese medicamento sustancialmente distinta y en virtud de los conocimientos que posea. La volubilidad de opinión del profano respecto a un medicamento se hace ver en las automedicaciones de las afecciones que le acontecen con frecuencia. En un momento dado se autorreceta un específico que él considera infalible porque le fue bien en un proceso anterior que tuvo y que en los síntomas era muy semejante al que ahora siente. Pero puede ser que se trate de otra enfermedad, o que siendo la misma haya una serie de factores adicionales, que hagan que ese medicamento resulte ineficaz o que incluso esté contraindicado o que el tratamiento no se instauró a tiempo. En cualquier caso, ese individuo tendrá un mal concepto en lo sucesivo de un medicamento que en otros tiempos consideró de una alta eficacia. Una gran parte de enfermos y profanos, tiene una gran confianza en sus médicos, motivada en parte, porque la perspectiva cultural del enfermo considera la enfermedad como un fenómeno que requiere conocimientos especiales y, ello lleva a depender a los profanos de los buenos oficios de los profesionales, hasta el punto que creen que los medicamentos que les receta el médico son buenos por el simple hecho de quien los prescribe. Esa persona, no dudará cuando se halle ante un conocido en recomendarle ese mismo medicamento ante síntomas semejantes a los de su enfermedad, y aducirá que se le recomendó el médico X. Como ya indicamos, los fármacos al mismo tiempo que deben ser considerados como agentes terapéuticos, lo son también potencialmente peligrosos por su toxicidad en mayor o menor grado. Ello motiva que muchos enfermos después de una medicación continuada, en la que no experimentan síntomas de mejoría, entran en un estado de alarma por cuanto no ven más que la parte negativa del medicamento, el cual en un momento dado pueda llegar a intoxicarle. A partir de ese momento, la consideración que tendrá del mismo será como la de un veneno (aunque no haya experimentado síntomas de intoxicación) y su reacción más habitual consistirá en el abandono de la medicación. En general, podemos afirmar, que el equilibrio psicológico de una persona es fácilmente alterado y perturbado por el hecho dramático de la enfermedad. Ello explicaría la subjetividad y volubilidad que el enfermo tiene con los medicamentos.


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INFORMACIÓN EN MATERIA DE MEDICAMENTOS Información al médico La utilización racional de los medicamentos exige a todo médico disponer de fuentes de información que le permitan una actitud terapéutica racional, basada en la evaluación de los beneficios y de los riesgos, si se debe tratar o no farmacológicamente, elección de medicamento y posología. Para ello el médico tiene que conocer los siguientes aspectos acerca de los medicamentos que prescribe: — Identificación: origen, química, grupo terapéutico al que pertenece, etc. — Farmacocinética: liberación, absorción, distribución, biotransformación y eliminación. — Farmacodinamia: mecanismo de acción y acciones farmacológicas. — Toxicidad, efectos no deseados, interacciones medicamentosas, tratamiento en caso de intoxicación, etc. — Indicaciones, contraindicaciones, su eficacia comparada con otros tratamientos. — Preparados, vías de istración, dosificación, precio, naturaleza de los excipientes, etc. Las fuentes de información farmacológica de acuerdo con su origen, se dividen en comerciales y no comerciales. Las fuentes de información comercial, proporcionadas por la industria farmacéutica, se hacen cargo del médico desde el fin de su formación universitaria e incluso antes y le acompañan a lo largo de todo su ejercicio profesional; destacan las siguientes fuentes comerciales: visitas de los representantes de las casas farmacéuticas, publicidad en cartas o revistas médicas, muestras, monografías, listas de medicamentos, etc. Salvo algunas casas comerciales serias, que consideran la importancia de transmitir una información sólida y verdaderamente formativa, se impone cierta prudencia ante la información farmacoterapéutica de origen comercial (Erill, 1981; Carvajal et al., 1988; Castillo, 1987). Las fuentes de información no comercial son consultadas raramente por el médico en ejercicio, a pesar de su superior calidad científica; se publica mucho sobre farmacología y el médico se siente abrumado ante su impresionante volumen, por ello sólo vamos a citar algunas fuentes útiles: a) En primer lugar es fundamental la lectura de un buen tratado de farmacología sistemática. Existen excelentes libros españoles y extranjeros que el médico debe consultar y renovar cada cinco años. b) En segundo lugar, es importante disponer de un buen texto de terapéutica, aconsejo cualquiera de los siguientes: Foz M, Erill S, Soler C: Terapéutica en medicina interna. 2.a edic, Barcelona, Doyma, 1987.

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Fabre J. Terapéutica médica. Buenos Aires, Ateneo, 1982. Perrault MH, Laplanche C. Elements de therapeutique. París, Flammarion, 8.a edic, 1977. Enciclopedia Médica Quirúrgica en 10 volúmenes revisados cada año. París, Editions Techniques. Speight TM. Avery's drug treatment. 4.a ed., Adis Press, Sydney, Aukland, 1997. Clairborne-Dunagan W, Ridner ML. Manual de terapéutica médica. Barcelona, Salvat Editores, 7.a edic, 1990. Rakel RE. Conn's Current therapy 1990. Philadelphia, Saunders Co, 1990. Lorenzo-Velázquez B. Formulario con sus fundamentos de terapéutica clínica. Madrid, Editorial Oteo, 15.a ed., 1980. Alstead S, Macgregor AG y Girwood RH. Textbook of Medical treatment. London, Churchill-Livingstone, 14th ed., 1978. Ramsey PG, Larson EB. Manual de terapéutica médica, 3.a edición. Madrid, Interamericana McGraw-Hill, 1999. c) Para información monográfica de medicamentos, es importante disponer de obras tales como: Martindale: The Extra Pharmacopeia. London, Pharmaceutical Press, 32th Edition (1999); obra exhaustiva de la que se debe poseer la última edición. Lechat P et al. Dictionnaire de medicaments principaux. París, Masson et Cié (1982); se limita a los medicamentos básicos en línea con la selección de Medicamentos esenciales de la OMS. Dentro de esta línea está la Guía farmacológica para la asistencia primaria editada por el Ministerio de Sanidad en 1987. Las Farmacopeas Inglesa y Norteamericana, constituyen una excelente fuente de información para los medicamentos clásicos, así como el Ama Drug Evaluation. En 1989 el Ministerio de Sanidad y Consumo ha traducido la última edición de la Farmacopea Norteamericana al castellano, actualizando su contenido (Laporte y Arnau, 1982). d) Es importante consultar algunas publicaciones periódicas tales como Drugs and Therapeutics Bulletin, Medical Letter, Farmacoterapia, Revistas generales como Lancet, Nouvelle Presse Medicales, British Medical Journal, New England Journal of Medicine, etc., que traen excelentes trabajos en el campo de la farmacología. «Es paradójico —como dice Melmon—, que los métodos de diagnóstico hayan alcanzado un nivel técnico refinado, mientras que el tratamiento se basa aún demasiado a menudo, en impresiones y en sentimientos y en una publicidad no crítica y a veces engañosa». (Melmon KL, Morelli HF: Clinical pharmacology, 3rd Edition. New York, McGraw-Hill Co., 1992).


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Información al paciente Los ciudadanos son cada vez más conscientes de la importancia de disponer de información clara y veraz sobre los bienes que consumen y muestran particular interés por la relacionada con la salud y, en concreto, con los productos farmacéuticos. Por ello, y en cierto modo presionados por las organizaciones europeas de consumidores, la Comisión de la CE ha reunido recientemente en Bruselas a expertos comunitarios de la industria farmacéutica (estaban representados tanto los fabricantes de especialidades de prescripción como los de publicitarias) y de las asociaciones antes mencionadas: BEUC (Bureau Européen des Unions des Consommateurs), para estudiar desde distintos ángulos el tipo de información que se está proporcionando al paciente, si es suficiente y si existen mecanismos para mejorarla (García, 1988). Entre los canales de información posibles figura uno especialmente importante, porque llega inevitablemente al consumidor de medicamentos: el prospecto. En todos los países de la CEE, a excepción de Gran Bretaña y los Países Bajos, donde tienen sistemas de distribución diferentes, es obligatorio incluir, junto con el material de acondicionamiento, ciertos datos sobre el producto que, en general, son revisados previamente por las autoridades. Los prospectos, y en esto coinciden todos los participantes de la consulta, suelen resultar incomprensibles para el enfermo que, indudablemente, los lee. Un estudio llevado a cabo por el Insalud en 1986 demostraba que el 80 por 100 lo hace habitualmente. Si bien el prospecto debe tener un carácter científico y no promocional, es importante no sobreestimar los conocimientos médicos de los enfermos, que suelen ser reducidos, como se deduce de una encuesta realizada en EEUU entre una población que había superado la formación secundaria, en la que el 20 por 100 de los entrevistados no conocían el significado de la palabra «crónico». Este problema se ha intentado solucionar en algunos países como, por ejemplo, en Alemania, donde se hizo una experiencia piloto redactando la mitad del prospecto con la terminología habitual —ya que se destinaba al médico y farmacéutico— y la otra parte era una versión simplificada e inteligible dirigida la paciente. La información contenida en el prospecto suele ser, en general, vaga y poco concreta, dando lugar a interpretación diversas y a veces erróneas; es muy habitual encontrar recomendaciones como las siguientes: «tomar preferentemente antes de las comidas» sin precisar si se trata de algunos minutos o de una hora, como ocurre en algunos antibióticos, u otras como «no utilizar durante periodos prolongados» sin especificar la duración de los mismos. Los efectos secundarios tienen que exponerse de forma exacta y —como normalmente se hace— comprensible para el consumidor. No se puede hablar de «hipokalemia», pues es un término científico difícil de entender para el no experto, cuando sería más eficaz referirse a debilidad muscular, que es una consecuencia directa de la deficiencia de potasio. Por supuesto, es importante no ocultar ninguna de las consecuencias indeseables que pudiera traer consigo el uso de algunos

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medicamentos, porque conduciría a la pérdida total de confianza en el prospecto por parte del paciente. También se ha debatido en Bruselas la conveniencia de dar una información completa sobre algunas enfermedades, así como los problemas éticos que puedan derivarse de este hecho y en el caso de que lo fuera, de qué manera habría que facilitarla. La posología no siempre se presenta de forma clara, tanto en su contenido como en su forma. Sería interesante al respecto que apareciera con caracteres mayores, palabras subrayadas, colores, recuadros, etcétera. En cuanto al capítulo «advertencias», BEUC señaló que deberían figurar al principio los casos en los que no se recomienda el uso de un determinado fármaco, así como las razones que hacen que se desaconseje; el consumidor rechaza el bombardeo con excesivos datos; por el contrario, quiere conocer los argumentos de los más significativos. En lo que se refiere a declaración de la fórmula de la especialidad, BEUC señaló el interés de que se haga referencia a los excipientes, ya que pueden estar contraindicados en algunos enfermos, como ocurre con la glucosa en diabéticos o la lactosa en aquellos que padecen el síndrome de intolerancia a este azúcar (González y González, 1984). Considerando todas las deficiencias que presentan los prospectos, los consumidores presentaron un modelo, cuyo objetivo era proporcionar la información que en su opinión necesita el paciente y que incluía los puntos que se citan a continuación: — El nombre del medicamento. — Su finalidad. — De qué modo puede el paciente juzgar su eficacia, así como detectar que el medicamento es ineficaz y cómo reaccionar ante este supuesto caso. — En qué circunstancias no se debe tomar ese producto. — Cuáles son las consecuencias de abandonar el tratamiento demasiado pronto o de no seguir la pauta terapéutica establecida. — Dosis de fármaco por toma y por día, modo de istración y momento exacto. — Advertencias razonada sobre las actividades en que la utilización combinada del medicamento con otros, con alimentos, alcohol y otras sustancias es contraproducente. — Precauciones de uso en grupos especiales: lactantes, embarazadas, mujeres en periodo de lactancia, ancianos, etcétera. — Efectos secundarios, forma de reconocerlos y cómo reaccionar ante ellos. — Medidas que se deben tomar en caso de sobredosis accidental. — Cómo dejar el tratamiento cuando éste entrañe riesgos de habituación. — Temperatura, lugar y condiciones de conservación de la especialidad. El contenido de un prospecto diseñado especialmente para el paciente debe ser lo suficientemente claro como para que éste lo siga y pueda reaccionar correctamente ante los problemas que puedan surgir.


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Por ello, sería interesante que el prospecto se elaborara conjuntamente por médicos, farmacéuticos, expertos de la industria y con los consumidores (López del Carre et al, 1967; Gaspar y Caro et al, 1987). En el apartado «Consideración que se tiene del medicamento» se ha comentado la información que el farmacéutico titular de oficina de farmacia puede dar la público. Es un tema objeto de polémica, aunque la información al paciente mejora el cumplimiento terapéutico (Ascunce et al, 1987; Velasco 1983a; Girona y Camela, 1986) y muchos farmacéuticos clínicos consideran que éste es uno de sus más importantes cometidos; a pesar de la falta de apoyo institucional en gran número de hospitales (Altimiras et al., 1987; Ascunce et al., 1987; Carre, 1990; Bogaert et al, 1989; Boada et al, 1989). El Ministerio de Sanidad y Consumo en 1992 editó la obra: Información de Medicamentos: Consejos al paciente, traducción de la USP DI norteamericana de 1991,1 lth Edition, que repartió gratuitamente a todas las Asociaciones de Consumidores y s que está en franca contradicción con las normas de sencillez y claridad expuestas en los párrafos anteriores y con una información farmacológica muy superior a la que reciben los alumnos del nuevo plan de estudios de Medicina en Farmacología y Terapéutica. SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS ESENCIALES La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su Informe Técnico n.° 615, publicó una selección de medicamentos esenciales, es decir, un mínimo arsenal terapéutico para aquellos países que por motivos económicos o por carecer de una industria farmacéutica propia, tienen que cuidar el orden de prioridades en los medicamentos que han de importar. Pero éste no es el caso de los países desarrollados con una industria farmacéutica adecuada. En modo alguno puede creerse que con los 200 medicamentos de la OMS basta y sobra para curar todas las enfermedades.. Esta lista no es más que el arsenal terapéutico mínimo exigible y deja fuera muchos fármacos útiles y ampliamente utilizados. La publicación de esta lista ha creado una gran confusión, los alumnos de Farmacología creen que sólo hay que explicar estas 200 sustancias (hay que tener en cuenta que en Farmacología deben explicarse sustancias que producen farmacodependencia y son ampliamente consumidas —cafeína, tabaco, etanol, etc.—. Muchos alumnos protestan después de haber aprobado la asignatura por el hecho de no habérseles explicado en tercer curso sustancias introducidas con posterioridad en el arsenal terapéutico). En los medios sanitarios de nuestro país se piensa que hay que reducir drásticamente el número de medicamentos, además ha dado lugar a la publicación de algunos libros de marcado carácter oportunista y escaso rigor científico. Se olvida algo fundamental y es que el descubrimiento de nuevas sustancias químicas ha ampliado nuestros conocimientos sobre la bioquímica y fisiología de los seres vivos, piénsese a este respecto en la caracterización de los nuevos subtipos de receptores muscarínicos, dopaminérgicos, alfa, etc., en la farmacología de los antagonistas del calcio, etc., además es fundamental continuar investigando sobre

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nuevas sustancias, más activas, menos tóxicas, más selectivas, etc. Hay que racionalizar la prescripción, pero ningún formulario de hospital en España se limita a incluir únicamente los 200 medicamentos de la OMS (Rodríguez, 1988; Salva, 1982; Alfonso San Juan, 1981; Lunde, 1982; Laurence, 1982; Rodríguez, 1988; Gérvas, 1989). CUMPLIMIENTO O DOCILIDAD TERAPÉUTICA Este término (traducción de la palabra inglesa Compliance), se refiere al cumplimiento de las prescripciones médicas por parte de los pacientes. La falta de cumplimiento de la prescripción se debe a la incapacidad de tomar el medicamento correcto a la dosis adecuada y en el momento preciso (Duran y Figuerola, 1987). Según Cuskey y Litt, 1980, se calcula que el incumplimiento en la población pediátrica es de alrededor del 50%, variando hasta un 20%-80% según las series. Se debe sospechar de él, cuando la respuesta al tratamiento parece insatisfactoria o bien los lógicos efectos secundarios no aparecen. Generalmente ocurre en los controles ambulatorios (Portugal et al, 1986; Myerts y Calvert, 1984; Suchman y Matthews, 198B; Litt, 1985; Haynes et al, 1977). Es importante en ocasiones determinar el cumplimiento o no de un régimen terapéutico cuando hay dudas. Esto se puede hacer mediante: a) Análisis de los niveles de fármaco en los líquidos orgánicos y algunos tejidos (Chaput de Saintonge, 1977; Johnston y McDeust, 1978; Puche y Mota, 1985; Castillo, 1987). Se aconseja determinar los niveles plasmáticos en casos sospechosos de niños que toman: anticonvulsivantes, salicilatos, digoxina, fenotiacinas y teofilina. Se puede estudiar también su concentración en orina, en los sometidos a medicamentos del tipo de la penicilina, fenotiacinas, isoniacida, salicilatos y otros antiinflamatorios (ácido mefenámico, etc.). Incluso es aconsejable hacer determinaciones salivares de anticonvulsivantes y litio. En todos los casos recomendamos realizar estudios tanto cualitativos o cuantitativos, sin previo aviso al paciente, a la madre o al niño (dependiendo de la edad). b) Entrevista. A veces dependiendo de la medicación, es útil preguntar: Dígame lo que siente al tomar la medicina, observando la certeza de la respuesta (Martín Sánchez et al, 1988; Finney et al, 1985). c) Contaje de los comprimidos o cápsulas. Consiste en hacer traer a la consulta el envase de la medicación prescrita (o bien el médico puede objetivarlo en la casa del paciente si es una visita domiciliaria). Aplicándose la siguiente fórmula que mide el cumplimiento (Asplund et al, 1984):


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La Tabla 12.8 resume los principales métodos de valoración del cumplimiento (Duran y Figuerola, 1988; Roth et al, 1970; Mucklow y Dollery, 1978; Porter, 1969; Haynes, 1976; Figuerola et al, 1986; Feely et al, 1987; Gehmacher, 1982; Sagalés et al., 1990). El incumplimiento se relaciona en la mayoría de los estudios con múltiples factores: las características del régimen terapéutico, del paciente, de la familia, de la enfermedad, de la relación médico-paciente, etc. Aconsejándose para evitarlo: simplificar los regímenes terapéuticos, educación del paciente, emplear envasescalendario, incrementar la supervisión del tratamiento, etc. (Lucker, 1984; Hamilton-Miller, 1984; Stark et al, 1975; Foerster et al, 1985; Bellamy et al, 1984; Mucklow y Dollery 1978; Raskin, 1985; Meager et al, 1985; Pullar et al, 1988; Lambert y Buchanan, 1985; Peck y Knig, 1985; Vallve et al, 1983; Duran y Figuerola, 1988; Dirks et al, 1987; Editorial Lancet, 1990; Wandless y Davie, 1977; Laekeman, 1984; Sagales et al, 1990; Lucena, 1983; Litt y Cuskey, 1980, Wade, 1979).

CONCLUSIÓN En este capítulo he revisado muy someramente la importancia sociológica del medicamento, un bien de carácter sanitario alrededor del cual giran una serie de intereses económicos y sociales que es necesario contemplar y coordinar, que influye de forma decisiva en la relación médico-paciente. El medicamento actúa como coartada moral de una conducta sanitaria individual y colectiva incorrecta. Los medicamentos nos curan enfermedades que no hubiéramos debido adquirir y que contraemos porque no adoptamos personal o socialmente las medidas de prevención adecuadas. El medicamento justifica psicológicamente la escasez de esfuerzos para establecer una medicina preventiva y un saneamiento que le Tabla 12.9. Métodos de valoración del cumplimiento 1. Métodos directos. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7.

Monitorización de los niveles plasmáticos. Medición de la excreción urinaria de los fármacos o sus metabolitos. Empleo de marcadores. Cuantificación de las concentraciones salivares. Detección en cabellos y unas. Identificación de los fármacos o sus metabolitos en el aire espirado. Detección en heces, sudor, semen y lágrimas.

2. Métodos indirectos. 2.1. 2.2. 2.3. 2.4.

Informe verbal o escrito del paciente, familiares, enfermeras y médicos. Recuento de comprimidos o cápsulas. Resultado del tratamiento. Aparición de efectos indeseables.

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harían en muchos casos innecesario. Socialmente actúa mitigando el daño que la actuación social, la educación sanitaria y la medicina preventiva deberían haber evitado. Quiero concienciar al médico que la prescripción de un medicamento no es un acto trivial y automático en el que son numerosos los errores. En la mayor parte de los casos, no es el consumidor el enfermo, sino el médico que decide el tratamiento y elige el medicamento para su paciente; a éste último o a la Seguridad Social les corresponde pagar la factura, creando una situación muy singular, originando problemas desconocidos en otras ramas de la producción distintas de la industria farmacéutica, cuyo volumen de negocio ocupa el primer lugar entre las ramas de la industria química. En España los gastos de farmacia en 1982, se sitúan en el 20% del presupuesto total de asistencia sanitaria de la Seguridad Social. La farmacología estudia la interacción entre moléculas químicas y moléculas biológicas y el conocimiento de esta interacción puede ser útil para ayudar en la curación, alivio o consuelo del enfermo. Desde Schmiedeberg se conoce que las modificaciones que imprimen los fármacos en los organismos vivos son siempre de índole cuantitativa y que no restauran la integridad de las células lesionadas por la enfermedad; según los asclepiadas griegos la enfermedad es un desequilibrio o una alteración de la armonía de la naturaleza, y los fármacos en algunas ocasiones pueden contribuir a restablecer dicho equilibrio. En los últimos cincuenta años, nuevos medicamentos han proliferado con tal rapidez que la vida útil de un agente incluido en la lista de los más prescritos puede establecerse en años o a lo más en décadas. Uno de los resultados de este vertiginosos ajuste es el hecho de que la mayoría de los medicamentos son descubiertos y caracterizados por la industria farmacéutica y no por los laboratorios académicos. Una razón para esta tendencia es que la investigación farmacológica contemporánea requiere una afluencia mayor de recursos multidisciplinarios en Biología Molecular, Química, Farmacología, Toxicología, Medicina clínica, etc. más de lo que cualquier laboratorio y departamento académico modesto podría razonablemente comtemplar. Los costes y la ganancia potencial financiera han contribuido más a la búsqueda de nuevos medicamentos. Se ha calculado que por cada 10.000 moléculas probadas sólo 10 alcanzan la etapa de notificación de un medicamento en investigación. Entonces se inician los estudios en seres humanos para evaluar su seguridad y su eficacia y es probable que de estas diez moléculas sólo una se convertirá en un medicamento nuevo. Cada vez es más difícil desarrollar nuevas sustancias debido a que cada vez se exige más eficacia y mayor seguridad. Utilizando técnicas de recombinación de ADN ha sido posible obtener la secuencia de aminoácidos de las subunidades de algunos receptores de los principales neurotransmisores. Ha sido posible clonar el gen que codifica este receptor y expresarlo en oocitos de rana en su forma funcional. La profundización en el campo de la patología de los receptores tendrá importantes consecuencias dentro de muy pocos años. El conocimiento detallado de la estructura de los receptores permitirá en muy poco tiempo el diseño de fármacos asistido por ordenador. La


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biología molecular ha logrado en esta última década avances absolutamente insospechados, por lo que si las circunstancias económicas no lo impiden estamos a las puertas de una nueva revolución terapéutica de mayor intensidad que la que tuvo lugar al finalizar la Segunda Guerra Mundial.

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13 Técnicas instrumentales in vitro

SUMARIO: CARACTERÍSTICAS DEL BAÑO DE ÓRGANOS Y MONTAJE DEL PREPARADO.—OBTENCIÓN DEL ÍLEON AISLADO DE COBAYA.—OBTENCIÓN DEL ÚTERO AISLADO DE RATA.—OBTENCIÓN DEL CONDUCTO DEFERENTE AISLADO DE RATA.—CÁLCULOS FARMACOLÓGICOS DE ÓRGANO AISLADO. Cálculo del pA2. Cálculo de la CI50 molar.—BIBLIOGRAFÍA.

CARACTERÍSTICAS DEL BAÑO DE ÓRGANOS Y MONTAJE DEL PREPARADO En esencia, la realización de experimentos en órgano aislado exige los siguientes elementos o componentes (Figura 13.1): — Copa que contiene el órgano y el líquido nutricio. — Reservorio de líquido nutricio (termostatado y gaseado). — Recipiente central y circuitos para el reparto de agua termostatada y del oxígeno. Los orígenes de estos circuitos de tubos son, respectivamente, un termostato provisto de sistema de bombeo y una bala de carbógeno (95% de O2 y 5% de CO2) dotada de regulador de presión. — Punto fijo de soporte del órgano en el interior de la copa. — Instrumentos de medición de los eventos mecánicos: transductor y registrador. — Sistema metálico de soporte (parrilla de mesa o pared) de todas las estructuras antes mencionadas. El sistema de registro que se utiliza es un trasductor de fuerza o isotónico que traduce los cambios de tensión muscular en cambios de resistencia en un puente de Wheatstone, y por tanto, en cambios de corriente eléctrica, amplificables y registrables en un polígrafo.

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Figura 13.1. Esquema del montaje de las preparaciones

OBTENCIÓN DEL ÍLEON AISLADO DE COBAYA Se emplean cobayas del animalario de entre 250 y 400 gramos de peso y de ambos sexos. Se mantienen en ayunas durante las 24 horas previas al experimento para evitar la presencia de restos fecales en el interior del íleon. Dichos animales se sacrifican por dislocación cervical y posterior desangrado mediante la sección de las arterias del cuello. Una vez abierto el abdomen y descartada una porción de unos 10-15 cm más próximos al ciego, el íleon es transportado a una placa de Petri que contiene líquido nutricio a temperatura de 37°C. Se escoge un trozo de unos 3-5 cm de longitud y se le libera cuidadosamente de adherencias, evitando por todos los medios la excesiva manipulación y movimiento del íleon. Con la ayuda de una pipeta, se hace pasar suavemente una corriente de líquido nutricio a través de la luz del tubo intestinal para limpiar abso-

TÉCNICAS INSTRUMENTALES IN VITRO

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lutamente todo rastro de materias fecales. Las piezas de tejido que no van a ser usadas inmediatamente pueden ser guardadas durante varias horas en líquido nutricio limpio, en nevera a baja temperatura (menos de 20°C). A continuación se procede a la ligadura de los extremos del trozo del intestino seleccionado sin ocluir la luz, y se le dispone longitudinalmente en una copa de órganos de 10 ml de capacidad, que contiene el líquido nutricio a temperatura de 37°C y gaseado con carbógeno, a una velocidad aproximada de 5-8 burbujas/segundo (Figura 13.2). El extremo superior del órgano se fija al sistema de registro, que en puede ser un trasductor fuerza-desplazamiento UF-1, y el extremo inferior al soporte del fondo de la copa. El órgano debe unirse al trasductor bajo una tensión de 1 gramo (Staff of Edinburgh, 1970; Álvarez et al., 1981), ya que una tensión excesiva puede producir un daño irreparable al tejido. El sistema de registro que se utiliza habitualmente es un polígrafo.

El abdomen se abre y se identifica la unión íleo-cecal, en dicho punto el íleon se corta y se transfiere a una placa de Petri que contiene solución de Tyrode.

Una vez seccionado y lavado el trozo de íleon se introduce en un baño de órganos que contiene solución de Tyrode a 37°C y con aireación de carbógeno. Figura 13.2. Preparación de íleon aislado de cobaya

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El periodo de estabilización dura unos 30-45 minutos durante los cuales se procede a lavar la preparación unas 3-4 veces (Tabla 13.1). OBTENCIÓN DEL ÚTERO AISLADO DE RATA Se utilizan ratas vírgenes del animalario, de peso comprendido entre 180-250 gramos. La rata debe estar en fase de estro, estado que se induce, 24 horas antes del experimento, mediante la inyección de una dosis de 0,5 mg/Kg de peso corporal de benzoato de estradiol. De esta manera, el útero presenta una mayor sensibilidad. El animal es sacrificado por dislocación cervical y posterior desangrado de las arterias del cuello. Se abre la cavidad abdominal y se ponen al descubierto los dos cuernos del útero de rata. Se seccionan y se transfieren a una placa de Petri que contiene solución de Jalón, la cual es similar a la de Locke, pero contiene una menor concentración de iones de calcio. Los dos cuernos son separados y liberados de grasa y adherencias. Después se liga a sus extremos el hilo de sutura. La solución de Jalón evita la posibilidad de motilidad espontánea. Se trabaja a una temperatura de 3l ± lºC. Una vez en el baño de órganos, se fija el útero a un trasductor fuerza-desplazamiento mediante el hilo de sutura a una tensión de 1 gramo, y se airea con carbógeno (Jalón etal., 1945; Staff of Edinburgh, 1970; Velasco y González, 1985) (Figura 13.3). Tabla 13.1. Características de la preparación «íleon aislado de cobaya»

(Staff of Edinburgh, 1970).


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Se abre el abdomen y se aparta el intestino, para apreciar los dos cuernos del útero, los cuales se encuentran largos y enrojecidos si el animal está en fase estrogénica. Después se seccionan los dos cuernos y se transfieren a una placa de Petri que contiene solución de jalón para eliminar las adherencias. Figura 13.3. Preparación del útero aislado de rata

La preparación se deja estabilizar durante 30-45 minutos con lavados regulares. Como sistema de inscripción se utiliza un polígrafo. (Tabla 13.2). OBTENCIÓN DEL CONDUCTO DEFERENTE AISLADO DE RATA Se utilizan ratas macho del animalario de un peso comprendido entre 180250 gramos. El animal es sacrificado por dislocación cervical y posterior desangrado de las arterias del cuello. Se hace una incisión a nivel de las bolsas escrotales y se pone al descubierto el testículo. Sobre éste, se encuentra una formación alargada que es el epidídimo; de la porción más delgada de este epidídimo, continúa un cordón blanquecino que va a desembocar en la próstata; este cordón es el conducto deferente. La disección debe incluir la porción que va desde la cola del epidídimo hasta su desembocadura en la próstata. Se coloca el órgano en una cápsula de Petri con solución de Krebs a 31SC y se limpia de su grasa envolvente y adherencias. Se hacen dos ligaduras en sus dos extremos. El extremo más grueso se ata en la varilla del oxigenador y el otro se fija a un transductor fuerza-

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Tabla 13.2. Características de la preparación «útero aislado de rata»

desplazamiento con una tensión de 1 gramo, y se airea con carbógeno (Kitchen, 1984) (Figura 13.4). Se deja estabilizarla preparación durante 30-45 minutos con lavados regulares. Como sistema de inscripción se utiliza un polígrafo LETICA UNIGRAF 1000100 ISO. (Tabla 13.3)

CÁLCULOS FARMACOLÓGICOS DEL ÓRGANO AISLADO Cálculo del pA2 Se realizan curvas dosis-respuesta graduales con los distintos agonistas y se calcula la recta de regresión correspondiente a las dosis comprendidas entre el 25% y el 75% del efecto máximo mediante el método de los mínimos cuadrados (Tallarida y Jacob, 1979). Por interpolación de la recta, fue calculada la dosis eficaz 50, expresada en molaridad (DE50), para los agonistas utilizados en las preparaciones biológicas. A continuación se repite la curva dosis-respuesta a los agonistas en presencia de diferentes concentraciones de fármaco estudiado y, posteriormente, se calcula la recta de regresión correspondiente a las dosis comprendidas entre el 25 y el 75% del efecto máximo. Por interpolación de la recta, se halla la dosis eficaz 50 (DE50) en presencia de las diferentes concentraciones del fármaco, que como señalamos anteriormente fueron por lo menos tres. Posteriormente fueron calculadas las razones de dosis x-1; x = A/a, correspondientes a las diversas concentraciones de cada antagonista. Es decir, las concen-


293

Se realiza una incisión en las bolsas escrotales, se pone al descubierto el testículo. Sobre el testículo se encuentra el epidídimo. De la porción más delgada del epidídimo continúa un cordón blanquecino que va a desembocar en la próstata. Este cordón es el conducto deferente se diseca y se transfiere a una cápsula de Petri con solución de Krebs a 31 °C, se limpia de su grasa envolvente y adherencias mesentéricas y se monta en la copa de órganos. Figura 13.4. Preparación del conducto deferente de rata

Tabla 13.3. Características de la preparación «conducto deferente aislado de cobaya»

(Kitchen, 1984).

294


traciones de acetilcolina o histamina que producen el mismo efecto en ausencia (a) o en presencia (A) del antagonismo competitivo. Según el método de Arunlakshana y Schild (1959) se ha hallado el pAx. Para ello se ha calculado previamente la relación: donde A/a es la razón de dosis, B es la concentración molar del antagonista, m la pendiente de la recta, y b el término independiente o, lo que es lo mismo, la ordenada en el origen Se calcula para cada fármaco la linearidad de la relación: mediante el coeficiente de correlación y se determina el término independiente (b) y la pendiente de la recta (m) (Tallarida y Murray, 1981), la cual tiene el valor de –1 cuando el antagonismo es de tipo competitivo. A partir de esta ecuación, se han calculado los valores del pA2, pA10, así como su diferencia pA2 – pA10, que es un índice del carácter competitivo (pA2 – pA10 = 0,95), o no competitivo (≠0,95) del antagonista (Velasco y González, 1985). Se han calculado también los errores estándar de la media (E.S.M.) para la pendiente (m), ordenada en origen (b) y pA2, utilizando para ello las siguientes expresiones matemáticas (Tallarida y Murray, 1981):

m = pendiente de la recta N = número de datos y = media de las yi

b = término independiente yi = valores teóricos de las y1 x = media de las xi


295

También se calculan los intervalos de confianza, que varía para cada n-2 grados de libertad, siendo n el número de datos. Por último, se han calculado los valores de la constante de afinidad de cada antagonista competitivo Kv empleándose la expresión:

Cálculo de la CI50 molar Se determinan los porcentajes de inhibición que producen diversas concentraciones del fármaco frente a la contracción máxima del íleon de cobaya o bien de la relajación máxima del útero de rata (para el antagonismo antihistamínico Hj), inducidas por dosis máximas (dosis 100%) de acetilcolina o histamina, y por interpolación en la recta de regresión, logaritmo decimal de inhibición del efecto máximo. Se ha hallado la concentración inhibitoria 50 molar (CI50) correspondiente. Para cada fármaco se ha comprobado la linearidad de la recta mediante el cálculo del coeficiente de correlación. A partir de la CI50 molar, se calculó el valor pD2 utilizando la expresión:

Por último, se ha calculado la constante de afinidad para cada antagonista no competitivo, Kinc, según la expresión siguiente:

BIBLIOGRAFÍA Álvarez FJ, González JL, Velasco A. Análisis de la acción anticolinérgica de nuevos antidepresivos: mianserina, maprotilina, nomifensina y viloxacina. Arch Fac Med, Madrid, 1981,40:25-32. Arunlakshana O, Schild HO. Some cuantitative uses of drug antagonists. Br J Pharmacol, 1959,14: 45-57. Esplugues J. Farmacología general. Valencia, Fundación García Muñoz, Sección Saber, 1982. Jalón P de, Bayo JMa, Jalón M-G de. Nuevo y sensible método de valoración de adrenalina en útero aislado de rata. Farmacoter act, 1946, 3: 313-318. Kitchen I. Textbook of «in vitro» pharmacology. London, Oxford, Balckwell Sci Pub, 1984. Staff of University of Edinburgh. Pharmacological experiments on isolated preparations, 2nd Edition. Edinburgh, E.S. Livingstone, 1970. Tallarida RJ, Jacob LY. The dose-response in pharmacology. New York, Berlín, Springer Verlag, 1979.

296


Tallarida RJ, Murray RB. Manual of pharmacologic calculations with computer programs. New York, Berlín, Springer Verlag, 1981. Velasco A, González JL. Curso práctico de farmacología: Manual de laboratorio, 3.a edición, Secretariado de Publicaciones de la Universidad de Valladolid, 1985.

14 Efecto de fármacos sobre corazón aislado de conejo

SUMARIO: INTRODUCCIÓN.—OBJETIVOS.—MATERIAL Y MÉTODOS. Material. Montaje de la preparación. Valoración. Fármacos.—RESULTADOS Y DISCUSIÓN.—BIBLIOGRAFÍA.

INTRODUCCIÓN La acción directa de fármacos sobre el corazón se estudia mejor in vitro que in vivo, ya que se suprimen las influencias nerviosas. El corazón perfundido de conejo constituye una preparación muy adecuada para observar el efecto de fármacos sobre frecuencia, fuerza de contracción y flujo coronario, permitiendo observar los efectos de simpaticomiméticos, parasimpaticomiméticos, anticolinérgicos, glucósidos cardiacos, antiarrítmicos, vasodilatadores coronarios, iones, etc. OBJETIVOS 1. Observar el efecto de fármacos simpaticomiméticos, parasimpaticomiméticos, anticolinérgicos, analépticos, cardiotónicos y antiarrítmicos sobre las propiedades cronotrópica e inotrópica del corazón. 2. Observar el efecto de los iones potasio, calcio, magnesio y bario sobre la frecuencia y fuerza de contracción cardiacas. 3. Observar el efecto de antianginosos y vasoconstrictores sobre el flujo coronario.

298


MATERIAL Y MÉTODOS Material Conejo de 3-4 Kg de peso corporal. Instrumental quirúrgico. Pipetas de 0,1, 1 y 10 ml. Vaso de precipitados. Solución Ringer-Locke 3 litros. Soluciones de partida de los fármacos. Aparato de Langendorff. Sistema de Registro.

Montaje de la preparación Se inyecta heparina (1.000 U) al conejo en la vena marginal para prevenir la formación de coágulos que impedirían el buen funcionamiento de la preparación. Se sacrifica al animal mediante un golpe en la cabeza y posterior desangrado. Se abre la cavidad torácica, se eviscera el corazón y se sumerge inmediatamente en un vaso de precipitados con solución Ringer-Locke oxigenada a 37°C, presionando con suavidad para eliminar la sangre, se diseca cuidadosamente la aorta introduciendo la cánula en su interior y se sujeta fuertemente con un hilo. Una vez fijada la cánula, se atraviesa la punta del corazón con un alfiler curvado o con una pequeña pinza de garfio que se conecta al sistema de registro, la sujeción del músculo ventricular debe ser exclusivamente externa sin penetrar en la cavidad y se comienza la perfusión con solución Ringer-Locke oxigenada a 379C, evitando la presencia de burbujas de aire en la aorta como se muestra en la Figura 14.1. La presión del líquido de perfusión cierra la válvula aórtica y el líquido entra por las arterias coronarias y sale por el seno coronario, de forma que es posible medir el flujo coronario. La cánula aórtica tiene dos tubuladuras laterales, en una se coloca un termómetro y a través de la otra se istran los fármacos mediante inyección. La velocidad más recomendable de registro es de 1 centímetro/segundo. Dejar quince minutos de reposo. Se puede observar el efecto de los iones (calcio, magnesio, bario, potasio), simpaticomiméticos (adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, dopamina), parasimpaticomiméticos (acetilcolina), parasimpaticolíticos (atropina), tónicos cardiacos (ouabaína, estrofantósido K), cafeína, analépticos (cardiazol, coramina, doxapram), vasodilatadores (verapamilo), vasoconstrictores (vasopresina), etc.

EFECTO DE FÁRMACOS SOBRE CORAZÓN AISLADO DE CONEJO

299

Figura 14.1. Aparato para la perfusión del corazón aislado de mamífero. R = frasco de Mariotte que contiene la solución nutricia; B = baño termostático para controlar la temperatura; M = manómetro de mercurio; U = jeringa para istración de fármacos; T = termómetro; H = corazón; L = sistema de registro

Valoración Se registrará la función cardiaca y en flujo coronario en condiciones normales, obteniéndose una gráfica para su análisis. Posteriormente se estudia el efecto de las modificaciones producidas por los fármacos.

300


Fármacos Los fármacos se istrarán en la tubuladura lateral de la cánula aórtica. Se istra: Adrenalina bitartrato 10–6 g/ml Isoprenalina clorhidrato 10–6 g/ml Noradrenalina bitartrato 10–6 g/ml Propranolol clorhidrato 5 x 10–6 g/ml Acetilcolina cloruro 2 x 10–7 g/ml Atropina sulfato 10–4 g/ml Histamina diclorhidrato 2,5 x 10–5 g/ml Vasopresina 0,08 U.I./ml Cafeína 10–3 g/ml Coramina o niketamida 2 x 10–4 g/ml Ouabaína 10–6 g/ml RESULTADOS Y DISCUSIÓN 1. Registro normal. 2. Observación de la frecuencia, fuerza de contracción y flujo coronario, así como las modificaciones que los fármacos inducen sobre estos parámetros. En la Figura 14.2 tomada del trabajo de Lorenzo P, Mediavilla A, Moreno A, Castrillo M. Algunos aspectos farmacológicos del nitroprusiato sódico, Arch Ins

Corazón aislado de conejo. Preparación de Langendorff. Líquido nutricio: Krebs bicarbonatado con 0,01 M de glucosa. Oxigenación con carbógeno. En A y NA, adrenalina 10–6 y noradrenalina 10–6 respectivamente. En NS + NA y NS + A, nitroprusiato sódico noradrenalina y nitroprusiato sódico adrenalina mezcladas in vitro y añadidas a la preparación. En NO2Na + NA, nitrito sódico + noradrenalina mezcladas in vitro y añadidas a la preparación. Figura 14.2. Corazón aislado de mamífero. Preparación de Langendorf. Tomado de Lorenzo, P. et al., Arch Ins Farm Exp (Medicina), 23: 1-51, 1971.

EFECTO DE FÁRMACOS SOBRE CORAZÓN AISLADO DE CONEJO

301

Farm Exp (Medicina), 1971, 23: 1-51, se observa el efecto de adrenalina y noradrenalina sobre el corazón aislado de conejo y la interacción del nitroprusiato de sodio con estas dos catecolaminas. En la Figura 14.3 se reproducen unos dibujos que esquematizan el efecto de diversas sustancias sobre la preparación de corazón aislado de conejo técnica de Langendorff.

Figura 14.3. Efecto de diversos iones, ouabaína, neurotransmisores y teofilina sobre frecuencia y fuerza de contracción en músculo cardiaco perfundido de conejo mediante la técnica de Langendorff. E = epinefrina; Iso = isoprenalina; prop. = propranolol; Ach = acetilcolina

BIBLIOGRAFÍA Andrew BL. Experimental physiology. 8th edition. Edinburgh. E.E. and S. Livingstone, 1969, págs. 151-154. Burn JH. Prácticas de farmacología. Zaragoza, Editorial Acribia, 1957, págs. 51-56. Langendorff O. Archfür gesante Physiol, 1895, 61: 291.

Relación de los principales libros de farmacología general

Ariens EJ. Molecular pharmacology. New York, London, Academic Press, 1964. Bacq ZM. Fundamentals of biochemical pharmacology. Oxford, Pergamon Press, 1971. Clark AJ. General pharmacology, Hand Ex. Pharmacol. IV Berlín, Springer-Verlag, reprint, 1970. Cohen. Pharmacologie moleculaire. París, Masson, 1978. Contreras CM, Cortinas de Nava C, Barragán LA. Avances en el mecanismo de acción de fármacos. Barcelona-México, Masson, 1984. Csaky TZ. Introduction to general pharmacology, 2nd edition. New York, Appleton Century Crofts, 1979. Esplugues J. Farmacología general. En: Perspectivas actuales con su fundamento farmacológico. Valencia, Fundación García Muñoz, Sección Saber, 1982. Goldstein A, Aronow, L, Kalman SM. Principies of drug actions: The basis of pharmacology, 2nd edition. New York, John Wiley & Sons, 1974. Holland WC, Klein RL, Briggs AH. Introduction to molecular pharmacology. New York, MacMillan Co., 1964. Kenakin TP. Pharmacologie analysis of drug-receptor interaction. New York, Raven Press, 1987. Korolkovas A. Essentials of molecular pharmacology. New York, Wiley-lnterscience, 1970. Lembeck F, Sewing KF. Pharmacologie al faets and figures. Berlín, New York, SpringerVerlag, 1969. Levine RR. Pharmacology: Drug actions and reactions, 4th edition.. Boston, Little Brown Co., 1990. Litter M. Farmacología general. Buenos Aires, Editorial El Ateneo, 1974. Rogers H, Spector R. An introduction to mechanisms in pharmacology and therapeutic. London, William Heinemann Medical, Books Ltd., 1976. Ryall RW. Mechanisms of drug action on the nervous system, 2nd edition. Cambridge, Cambridge University Press, 1989. Tallarida RJ, Raffa RB, McGonigle P. Principies in general pharmacology. New York, Springer-Verlag, 1988.

304


Valdecasas FG. Bases farmacológicas de la terapéutica medicamentosa. Barcelona, Salvat Editores, S. A., 1969. Wepierre J. Manual de farmacología general y molecular. México, Barcelona, Masson, 1988.

Índice alfabético de materias

www.rinconmedico.me ABC, 71

Abel, 11 Absorción, 28 Acción, antiinfecciosa, 89 farmacológica, 87 permisiva, 90, 184 Aceites esenciales, 21 Acetilcolina, 176 Ácidos, 157 Aclaramiento, 72 Acridina, 167 Actividad, intrínseca, 176,186 termodinámica, 159,160 Adenilato ciclasa, 178 Aditivo, 198 Aditivos alimentarios, 120 istración de fármacos, 74 Afinidad, 90, 186 Agonista, parcial, 90,186 perfecto, 90, 186 Alcaloides, 20 Alcoholes, 156 Aldehidos, 156 Alergia medicamentosa, 123 Alopatía, 10 Aminas, 156 4-Aminopiridina, 216

3’-5’AMP cíclico, 178 Anestésicos locales, 213, 214 Antiepilépticos, 214 Antiarrítmicos, 214, 215 Antagonismo, 129, 190 competitivo, 129, 191 farmacológico, 191 fisiológico, 129,190 funcional, 190 no competitivo, 129, 192 químico, 129, 190 Antagonista competitivo, 90,186, 191 no competitivo, 90 Antídotos, 108 Aprikalim, 205 Área bajo la curva, 71 Ariens, 172 Asignación, 16 Asistencia médica, 239 Asociación molecular, 227 Aspartato, 176 AUC, 71 Automedicación, 235 Baño de órganos, 287 Barnices, 32 Barrera, hematoencefálica, 42 hematolicuoral, 43

306

ÍNDICE ALFABÉTICO DE MATERIAS

Barrera licuorencefálica, 43 placentaria, 46 Benzofurano, 167 Benzoimidazol, 167 Benzoisotiazol, 167 Benzoisoxazol, 167 Benzopirano, 167 Benzopirazol, 167 Benzotiadiazina, 168 Benzotiazol, 167 Benzotiopirano, 167 Benzoxazol, 167 Bernard, Claude, 10 Bimakalim, 205 Bioactivación, 53 Biodisponibilidad, 73 Bioinactivación, 53 Biotecnología, 258 Biotransformacíón, 53 Buchheim, 10 Caducidad de medicamentos, 18 Calmodulina, 181,206 Canales de calcio, 206 Canales iónicos, 176, 201 Canales de potasio, 204 Canales de sodio, 212 Carbazol, 167 Carcinogénesis, 228 Celikalim, 205 Ceras, 21 Cetonas, 156 CI50, 295 Cinaricina, 211 Cinética lineal, 68 Cinética no lineal, 70 Citocromo P450, 54, 56 Clark, 172 Clark regla de, 107 Clonación, 259 Códigos, 14 Coeficiente de partición, 164 Compartimiento, 37, 68 Concentración inhibitoria50, 295 Conducto deferente de rata, 291 Constantes de velocidad, 68 Contaminación atmosférica, 121, 122 Contaminación de las aguas, 122 Corazón de conejo, 297

Consumo de medicamentos, 241 Costes de los medicamentos, 249 Cumplimiento terapéutico, 272 Curva acumulativa, 92 Curva cuantal, 91,93, 186 Curva dosis-efecto, 91, 186 Curva gradual, 93, 186, 187 Curva integral, 92 Curva todo o nada, 91,186 Curva cualitativa, 91, 186 Cushny, 11 Dale, 11 DCI, 14 Demulcente, 88 Dependencia física, 114 Dependencia psíquica, 114 Depresión, 88 Depuración, 72 Desarrollo de un fármaco, 225 Desplazamiento de hidruros, 158 Detoxicación, 53 Diacilglicerol, 180 3,4-Diaminopiridina, 206 Diazóxido, 205 Difusión facilitada, 24, 28 Difusión pasiva, 24, 25 Dilling regla de, 95 Diltiacén, 211 Dimetilacetamida, 31 Dimetilformamida, 31 Dimetilsulfóxido, 31 DMSO, 31 Dioxano, 168 Disociación molecular, 227 Distribución, 37 DL50,112 Docilidad terapéutica, 272 Dosis letal, 112 Dosis letal media, 112 Down regulation, 91, 184 EDRF, 181 Efecto, colateral, 101, 248 farmacológico, 87 secundario, 102, 248 Eficacia, 90, 186 Ehrlich, 11,171


Eicosanoides, 181 Eliminación, 48, 50 Eliminación biliar, 49 Eliminación renal, 48 Emplastos, 32 Emulsiones, 34 Enlace covalente, 162, 163 Enlace electrovalente, 162 Enlace hidrofóbico, 163 Enlace de hidrógeno, 162, 163 Enlace iónico, 162, 163 Ensayo clínico, 229 Especialidad farmacéutica, 224 Estimulación, 88 Excipiente, 224 Expansión enzimática, 115 Farmacocinética, 8, 67 fetal, 142 Farmacodependencia, 113 Farmacodinamia, 8 Farmacodinamia general, 87 Farmacoeconomía, 233 Farmacología, aplicada, 8 bioquímica, 5, 6 clínica, 6, 7, 8 concepto, 1 fisiológica, 6 fuentes, 12 geriátrica, 146 historia, 9 molecular, 6, 7 método, 8 pediátrica, 143 Farmacognosia, 7 Fármacos me too, 227 Farmacotecnia, 8, 23 Farmacoterapia, 8 Farmacotesaurismosis, 41 Fase I, 230 Fase II, 230 Fase III, 230 Fase IV, 230 Fenazina, 168 Fenoles, 156 Fenoparoxazina, 168 Fenotiazina, 168 Ferguson principio de, 89,159

Fijación estereoespecífica, 193 Fleming, 11 Flunaricina, 211 Forma galénica, 224 Fórmula magistral, 224 Fosfoinosítidos, 180 Fosfolipasa A2, 181 Fosforilación de proteínas, 183 Fraude científico, 246 Friedman, regla de, 95 Ftalazina, 168 Furano, 167 GABA, 176 Genéricos, 255 Glicina, 176 Glicósidos, 20 Glucósidos, 20 Glutamato, 176 Gomas, 21 Grimm, ley de, 158 Grupos alquílicos, 156 Grupos apolares, 155 Grupos polares, 155 Guanilato ciclasa, 181 Halógenos, 155, 157 Hepatotoxicidad, 103, 150 Hernando, 12 Herxheimer reacción de, 106 Heterociclos, 156, 167 Hipersensibilidad, 248 Homeopatía, 10 Hughlings-Jackson ley de, 88 Idiosincrasia, 98, 99,101, 248 Ileon de cobaya, 288 Imidazol, 167 Imidazolidina, 168 Imidazolina, 168 Incompatibilidades físicas, 126 Incompatibilidades químicas, 126 Incompatibilidad de ritmo, 130 Índice terapéutico, 112 Indol, 167 Inducción enzimática, 63 Información biomédica, 14 Información al paciente, 269 Información de medicamentos, 267

307

308


Inhibidores de biotransformación, 62 Inscripción, 16 Instrucción, 16 Insuficiencia hepática, 98, 149 Insuficiencia renal, 98, 148 Interacciones farmacocinéticas, 127 Interacciones farmacodinámicas, 128 Interacciones medicamentosas, 125, 248 Interacciones nutrientes-medicamentos, 131 Internalización, 183, 184, 185 Intoxicaciones: tratamiento, 107 IP3, 180, 181 Iproveratril, 211 Irritación, 88 Isomería, 157 Isoquinolina, 167 Isosterismo, 158 Isotiazol, 167 Isoxazol, 167 Lactancia y fármacos, 145 LE, 23, 24 Langendorff aparato de, 298 Langley, 11,89, 171 Lemakalim, 205 Ley del medicamento, 223 Lineweaver-Burk expresión de, 187 Lociones, 33, 34 Loewi, 11 Magendie, 10 Manipulación molecular, 227 Materia médica, 7 Materia prima, 224 Medicamentos esenciales, 271 Medicamento prefabricado, 224 Meyer, 11 Meyer y Overton teoría de, 164 Mibefradil, 211 Michaelis-Menten ecuación de, 187 Minoxidil, 205 Modelo, 67 Modelos farmacocinéticos, 73 Monitorización de fármacos, 81, 84 Morfolina, 168 Mutagénesis, 228 Nicorandil, 205 Nifedipino, 211

Nihilismo terapéutico, 10 NMDA, 178 NO, 181 Nombre, comercial, 14 genérico, 14 químico, 14 registrado, 14 Núcleos aromáticos, 156 Órgano aislado, 287 Origen de los medicamentos, 19 Oxazol, 167 Oxido nítrico, 181 pA2, 172, 192, 292 PA1O, 192 Parámetros electrónicos, 165 Parámetros estéricos, 165 Paroxazina, 168 Pastas, 33 Patch-clamp, 208 Patología de receptores, 184 pD2, 172 pD’2, 172, 193 Perfusión endovenosa, 76 Picolina, 167 Pinacidil, 205 Pirano, 167 Pirazol, 167 Piperidina, 167 Piperazina, 168 Pirazina, 168 Piridazina, 168 Piridina, 167 Pirimidina, 168 Pinol, 167 Pirrolidina, 167 Pirrolina, 167 pKa,25 Plaguicidas, 119, 120 Polifarmacia, 240 Polvos, 32 Pomadas, 33 Potenciación, 129, 198 Prescripción, 16 Preparado oficinal, 224 Preposición, 16 Probit, 92, 93


Protección, 88 Proteínas G, 178 Proteínas plasmáticas, 38 Pruebas de seguridad, 228 Pseudoexcitación, 88 Pterina, 168 Purina, 168 Quinazolina, 168 Quinolina, 167 Quinoxalina, 168 Reacción adversa medicamentosa, 247 Receptor, 90, 171 nicotínico, 178 NMDA, 178 Receta, 15 Redistribución, 47 Reemplazo, 89 Regulación heteróloga, 90, 184 Regulación homologa, 90, 184 Regulación de receptores, 90,184 Relación estructura-actividad, 153 Relación estructura-actividad cualitativa, 155 Relación estructura-actividad cuantitativa, 164 Requisitos legales, 16 Resinas, 21 Scatchard representación de, 195 Schmiedeberg, 10 Screening, 226 Segundos mensajeros, 178 Selección de medicamentos, 271 Sensibilización, 130 Serendipia, 154, 226 Signatura, 16 Sinergismo, 128, 198 Síntesis racional, 227 Sobredosificación, 101, 248 Solimán, 11 Soluciones, 34 Starkenstein regla de, 95 Sumación, 129,198 Sustancias inorgánicas, 157 Superinfección, 106 Suscripción, 16 Sustancia medicinal, 224

309

Toxicidad, 101 aguda, 228 crónica, 228 subaguda, 228 Toxicología, 101 ambiental, 119 experimental, 112,228 Taninos, 21 Taquifilaxia, 97 Teoría del ajuste inducido, 197 Teoría de la ocupación, 196 Teoría de la perturbación macromolecular, 197 Teoría de la velocidad, 197 Terapéutica, 8 Terapia génica, 258 Teratógenos mayores, 143, 144 Teratógenos menores, 143 Teratogenia, 106, 142 Tetraetilamonio, 206 Tiazol, 167 Tiofeno, 167 Tionina, 168 Tiopirano, 167 Tioxanteno, 167 Tolerancia, 97, 114 Transcripción DNA, 183 Transporte activo, 24,27 Tratamiento tipos, 15 Triazina, 168 Up regulation, 91, 184 Uso racional del medicamento, 233 Útero de rata, 290 van del Waals-London fuerzas de, 163 Vd,71 Verapamil, 211 Vía, bucal, 30 conjuntival, 34 cutánea, 31 genitourinaria, 34 intraarticular, 36 intramuscular, 36 intraósea, 37 intraperitoneal, 36 intrapleural, 36 intrarraquídea, 37

310


Vía,

Vía, intratecal, 37 intravenosa, 36 oral, 28 rectal, 30 respiratoria, 31 subcutánea, 36

sublingual, 30 sublingual, 30 mediatas mediatas, 28 aparente de distribución (Vd(V ), d71 Volumen aparente de distribución ), 71 , ,_ Xanteno, 167 Yatrogenia, 245

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